Invloed van HRH2 promotor polymorfisme op afwijkende DNA-methylatie van DAPK en CDH1in de maag epithelium

invloed van HRH2
promotor polymorfisme op afwijkende DNA-methylatie van DAPK Kopen en CDH1
in de maag epitheel
De abstracte Achtergrond
Afwijkende methylatie patronen in CpG eiland bekend invloedrijk in gene silencing te zijn. Histamine speelt belangrijke fysiologische rol in het bovenste maagdarmkanaal en treedt via de H2 receptor. Wij rapporteren een onderzoek naar het effect van HRH2
promotor polymorfisme (rs2607474 G > A) op de methylering van DAPK Kopen en CDH1
Methods
niet kwaadaardig maagslijmvlies monsters werden verkregen uit. 115 patiënten met maagkanker (GC) en 412 niet- kankerpatiënten (niet-GC). Methylatie status van genen werd bepaald door MSP. De genotypering van rs2607474 werd uitgevoerd door PCR-SSCP.
Resultaten
Methylering van DAPK Kopen en CDH1
werd waargenomen bij 296 en 246 proefpersonen, respectievelijk. De frequentie van CDH1
methylering bij personen met een GC was kanker laesie significant lager dan bij niet kankerachtige mucosa, terwijl die van DAPK
methylering niet anders was. De allelische distributie van rs2607474 was 401GG, 119GA en 7AA. GG homozygoot was geassocieerd met een significant verhoogd risico op methylatie van zowel DAPK Kopen en CDH1
(p < 0,0001 en p = 0,0009, respectievelijk). In de niet-GC onderwerpen of meer dan 60 jaar, werd GG homozygote nauwer verbonden met zowel DAPK Kopen en CDH1
methylatie. Echter, dit genotype geen verhoogd risico op de ontwikkeling van methylatie van beide genen bij patiënten met GC tonen. H. pylori negatief
onderwerpen, GG homozygote toonde een verhoogd risico voor de methylering van zowel DAPK Kopen en CDH1
(p = 0,0074 en p = 0,0016, respectievelijk), terwijl dit genotype was geassocieerd met een verhoogde risico op het ontwikkelen van DAPK
methylatie in H. pylori
positieve patiënten (p = 0,0018). Bovendien, bij personen ouder dan 60 jaar, atrofie en metaplasie scores waren significant hoger in de GG homozygote (p = 0,011 en p = 0,039, respectievelijk) en een significante correlatie werd waargenomen tussen leeftijd en atrofie of metaplasie.
conclusies
Onze resultaten suggereren dat rs2607474 GG homozygote verleent een significant verhoogd risico voor de leeftijd en inflammatie gerelateerde DAPK Kopen en CDH1
methylatie.
Sleutelwoorden
HRH2
genetisch polymorfisme Aberrant DNA-methylatie achtergrond
Maagkanker is een van de meest voorkomende kankers wereldwijd en wordt geassocieerd met een hoog sterftecijfer [1, 2]. Verschillende vormen van kanker, met inbegrip van de maag tumoren, tonen methylatie van meerdere genen met inbegrip van E-cadherine (CDH1
),
-dood geassocieerd proteïne kinase (DAPK
) en cycline-afhankelijke kinaseremmer 2A (CDKN2A
) [3, 4]. Methylatie van CpG eilanden promoter leidt tot DNA structurele veranderingen en, als gevolg daarvan, geninactivatie [5]. Veel studies hebben deze silencing door DNA methylering geïdentificeerd als mechanisme belast tumor suppressor inactivatie. Echter, sommige genen ook gemethyleerd in niet-neoplastische weefsels als gevolg van veroudering [6, 7], en het is ook gesuggereerd dat gen methylering optreedt tijdens chronische ontsteking in verschillende weefsels [8-10]. Gastrische mucosa, is gepostuleerd dat methylatie van CpG eiland wordt veroorzaakt door Helicobacter pylori
(H. pylori
) infectie bij goedaardige mucosa [11, 12] en beschouwd als precancerous voorwaarden van maagkanker [ ,,,0],13]. Onder de verschillende genen, DAPK
, CDH1 Kopen en CDKN2A
bekend is dat ze vaak worden gemethyleerd in niet-neoplastische maagslijmvlies en deze methylatie gelinkt is aan de leeftijd, H. pylori
infectie, histologische mate van gastritis en maagkanker [11, 13, 14].
echter histamine, een van de actieve aminen vrijgegeven in reactie op verschillende fysiologische prikkels, is wijd verspreid in het maagdarmkanaal zoals de maag en is betrokken bij de pathogenese gastro-duodenale zweren en maagontsteking [15]. In de maag, H2 receptoren, hoewel wijd verspreid in lichaamsweefsels, lijken een centrale rol in de regulering van zuursecretie hebben, zoals bevestigd door het wijdverbreide gebruik van H2-receptorblokkers in de behandeling van zuur-gerelateerde aandoeningen [16, 17] . Histamine speelt een belangrijke rol bij maagontsteking die werken via de H2 receptor, hoewel H. pylori infectie
is een van de belangrijkste factoren die bijdragen aan de ontwikkeling van gastro-duodenale ontsteking [18]. Onlangs is de associatie tussen genetische polymorfismen van histamine receptor genen en gevoeligheid voor schizofrenie en de klinische respons op de behandeling clozapine bestudeerd [19]. Dit onderzoek van de polymorfismen van HRH2
, coderen voor de H2-receptor, onthult associatie tussen het genotype op de HRH2
-1018 G /A locus (rs2607474) en de klinische respons op clozapine behandeling. Daarnaast heeft dit rapport aangetoond dat rs2607474 ligt in een enhancer element van de HRH2
genpromotor [19, 20] en het is dus waarschijnlijk dat deze variant induceert veranderingen in de expressie van receptoren. Volgens HapMap-JPT, is er slechts één linkage onevenwichtigheid (LD) blok, bestaande uit rs686874, rs2067474, rs678591, rs645574, rs2890892 en rs11954815, in HRH2. Alle andere SNPs zijn kleine polymorfismen. Daarom veronderstelden wij dat LD blok beïnvloeden de expressie en /of functie van histamine H2 receptor en rs2607474 geselecteerd als tag SNP. Er is nog geen rapport geweest over de rs2607474 invloed op de ontwikkeling en progressie van maagdarmstoornissen. Onze hypothese was dat het rs2607474 de ontwikkeling van afwijkende DNA methylatie patronen in maagslijmvlies kan beïnvloeden.
In de huidige studie, onderzochten we de relatie tussen HRH2
promoter polymorfisme (rs2607474) en DNA-methylatie van DAPK Kopen en CDH1
in niet-kanker maag epitheel. Het verschil van DNA-methylatie status onder maagkanker patiënten en niet-kanker patiënten werd eveneens onderzocht.
Methods
weefselmonsters, DNA-extractie, en helicobacter pylori infectiestatus Home Onze bestudeerde populatie bestond uit 527 patiënten (412 zonder kwaadaardige tumoren en 115 met maagkanker) gerekruteerd uit de Endoscopie Center van Fujita Health University Hospital of Kanazawa Medical University Hospital. Patiënten met systemische ernstige aandoeningen werden uitgesloten van deze studie. Degenen met actieve maag- of duodenale ulcera werden eveneens uitgesloten. Alle proefpersonen ondergingen endoscopie met biopsie uit niet-kanker slijmvlies. In 115 patiënten met maagkanker, werd biopsiespecimen ook verkregen van kanker laesie. Delen van elk monster werden onmiddellijk ingevroren en opgeslagen bij -80 ° C, terwijl sommige anderzijds in 10% gebufferde formaline werd gefixeerd en ingebed in paraffine. Later werd Genomisch DNA rechtstreeks uit bevroren monsters met standaard fenol /chloroform werkwijze na proteinase K digestie. In 296 van 412 personen zonder maagkanker, de ernst van chronische gastritis werd geclassificeerd volgens de bijgewerkte Sydney stelsel [21] door een patholoog die niet voor alle klinische informatie had. H. pylori
infectie status werd beoordeeld door serologie, histologie, of ureum ademtest. De proefpersonen werden gediagnosticeerd als besmet wanneer ten minste één van de diagnostische tests waren positief. Ondernemingen De ethische commissies van de Fujita Health University en Kanazawa Medical University keurde het protocol, en voorafgaande, werd geschreven geïnformeerde toestemming verkregen van alle deelnemende proefpersonen.
bisulfiet modificatie en methylatie-specifieke PCR (MSP) Belgique Om DNA methylatie onderzoeken genomisch DNA werd behandeld met natrium bisulfiet gebruik BislFast DNA modificatie Kit voor gemethyleerde DNA Detection (TOYOBO Co., Ltd., Osaka, Japan). MSP voor DAPK Kopen en CDH1
werden uitgevoerd met behulp van de methoden Katzenellenbogen et al. [22] en Herman et al. .. [23], respectievelijk
In het kort, MSP reacties werden uitgevoerd met de volgende primerparen gebruikt EX Taq HS (Takara Bio, Inc., Shiga, Japan)
Primer paren uitgevoerd:
DAPK: gemethyleerd toekomen; 5 '- ggatagtcggatcgagttaacgtc-3 '
te keren; 5 '- ccctcccaaacgccga-3 ',
DAPK: niet-gemethyleerd naar voren; 5 '- ggaggatagttggattgagttaatgtt-3 ',
te keren; 5 '- caaatccctcccaaacaccaa-3 ',
CDH1: vooruit gemethyleerd; 5 '- ttaggttagagggttatcgcgt-3 ',
te keren; 5 '- taactaaaaattcacctaccgac-3 ',
CDH1: niet-gemethyleerd naar voren; 5 '- taattttaggttagagggttattgt-3 ',
te keren; 5 - cacaaccaatcaacaacaca-3 ',
Uitgloeitemperatuur en werden bepaald met behulp van DNA uit perifeer bloed van een jong individu zonder H. pylori-infectie
als een negatieve controle en dit DNA gemethyleerd met SSSI methylase (New England Biolabs Inc., Beverly, MA) als een positieve controle. De MSP werd uitgevoerd in een volume van 20 ui met 0,1 ug van wijziging bisulfiet DNA uitgevoerd. Het DNA werd gedenatureerd bij 95 ° C gedurende 5 minuten, gevolgd door 35 cycli bij 95 ° C gedurende 30 seconden, 64 of 65 ° C (voor CDH1
of DAPK
respectievelijk) gedurende 1 minuut en 72 ° C gedurende 1 minuut met een laatste verlenging bij 72 ° C gedurende 5 minuten. De banden van MSP werden gedetecteerd door elektroforese in 3,0% agarosegels gekleurd met ethdium bromide. Hypermethylering werd gedefinieerd als de aanwezigheid van een positieve methylatie band signalen toont ongeveer gelijk aan of groter dan die van de grootte marker (10 ng /ul: 100 bp DNA Ladder, Takara Bio Inc., Shiga, Japan), ongeacht de aanwezigheid van ongemethyleerde banden [4].
Genotypering van HRH2 polymorfisme
rs2607474 werd gegenotypeerd door PCR-SSCP zoals eerder beschreven [24, 25]. Om het genotype detecteren, met behulp van het primerpaar (voorwaarts: 5 '- acctgacccttttctgaaaaagtttgtc-3 ', en omgekeerd: 5 '- ctactcctctgaagtgctgagaaccat-3 '), PCR werd uitgevoerd in een volume van 20 ui bevattende 0,1 ug genomisch DNA. Het DNA werd gedenatureerd bij 95 ° C gedurende 3 minuten gevolgd door 35 cycli bij 96 ° C gedurende 15 seconden, 60 ° C gedurende 30 seconden en 72 ° C gedurende 30 seconden, met een laatste verlenging bij 72 ° C gedurende 5 minuten. Daarna werd 2 pl PCR-product werd gedenatureerd door 10 pl formamide (Sigma-Aldrich Co., St. Louis, USA) bij 95 ° C gedurende 5 minuten. SSCP werd uitgevoerd bij 6 ° C met gebruikmaking van een DNA GenePhor scheidingssysteem met GeneGel Excel 12,5 /24 (GE Healthcare, USA), waarna het gedenatureerde enkelstrengs DNA-banden werden gedetecteerd met een DNA Silver Staining Kit (GE Healthcare). We bevestigd dat enkelstrengs DNA duidelijk werden gescheiden door deze staat [25]. SSCP resultaten werden bevestigd met behulp van positieve DNA-fragmenten bereid door nested-PCR zoals eerder gemeld [24, 26] Statistische analyse
Age en bijgewerkt Sydney systeem scores.
Werden uitgedrukt als gemiddelde ± SD. Gemiddelde leeftijd tussen twee groepen werden vergeleken met de Student's t Electronics Test. De verhouding tussen mannen en vrouwen, werden H. pylori
infectie en DNA-methylatie vergeleken met behulp van Fisher's exact test. Het allel tellingen werden vergeleken tussen de gemethyleerde en niet-gemethyleerde groepen door Fisher's exact test. Gecorrigeerd OR's werden berekend met behulp van logistische regressie-analyse na correctie voor leeftijd, geslacht en H. pylori
infectiestatus. Elk bijgewerkt Sydney systeem scores tussen 2 groepen werd vergeleken door Mann Whitney U
-test. De correlatie tussen leeftijd en elke bijgewerkte Sydney systeem score werd beoordeeld door ANOVA. Voor alle analyses, werd het niveau van significantie vastgesteld op p
< 0,05.
Resultaten
Subjects
totaal 412 niet-kanker (non-GC) patiënten en 115 maagkanker (GC) patiënten deel aan de studie. Deze eigenschappen zijn samengevat in Tabel 1. De gemiddelde leeftijd en man /vrouw van de GC-groep waren significant hoger dan in de niet-GC groep. De H. pylori
positieve verhouding van het GC-groep was ook significant hoger dan die van de niet-GC groep. Bovendien is de frequentie van CpG methylering van zowel DAPK Kopen en CDH1
waren in de GC groep significant hoger dan in de niet-GC group.Table 1 Kenmerken van de onderwerpen en de frequentie van gen-methylatie
Overall
non-GC
GC
p-waarde *
het aantal onderwerpen
527
412
115
gemiddelde leeftijd ± SD
61,0 ± 13,7
60,0 ± 13,8
66,2 ± 9,7
0,0019
man: vrouw
319: 208
235: 177
84:31
0,0018
H. pylori-positieve verhouding
338/527
249/412
89/115
0,00091
DAPK gemethyleerde verhouding
296/527
201/412
95/115 Restaurant < 0,0001
CDH1 gemethyleerde verhouding
246/527
150/412
96/115 Restaurant < 0,0001
*:. non-GC-groep versus GC groep
Frequenties van rs2607474 genotypes onder DAPK gemethyleerde en niet-gemethyleerde groepen
De verspreiding van dit genotype in alle 527 patiënten was 401GG, 119GA en 7AA en was in Hardy -Weinberg evenwicht (p = 0,70). De gemiddelde leeftijd, H. pylori
positieve verhouding en GC /non-GC verhouding significant hoger in de DAPK
gemethyleerde dan in de niet-gemethyleerde groepen, terwijl de verhouding man /vrouw tussen de twee groepen was niet significant verschillend ( tabel 2). De kleinere allel frequentie van rs2607474 in de gemethyleerde groep was significant lager dan die in de ongemethyleerde groep (p < 0,0001, waarin α = 0,05, 1-βpower = 0,978). Bovendien is de frequentie van de GG homozygote was in de gemethyleerde groep significant hoger dan in de niet-gemethyleerde groep (p < 0,0001) .table 2 De frequentie van genotypes bij DAPK gemethyleerde en niet-gemethyleerde groepen
DAPK ongemethyleerde

DAPK gemethyleerde
p-waarde *
het aantal onderwerpen
231
296
gemiddelde leeftijd ± SD
59,6 ± 13,4
62.1 ± 13,8
0.035
man: vrouw
137: 94
182: 114
NS
H. pylori positiviteit
122/231
216/296 Restaurant < 0,0001
non-GC: GC
211: 20
201: 95 Restaurant < 0,0001
HRH2 rs2607474 genotype
GG
155
246 Restaurant < 0,0001 #
GA
72
47
AA verhuur 4
3 Hotels A allel frequentie
17,3%
9,0%
< 0,0001 pagina Home:.. niet-gemethyleerd vs. gemethyleerde, #: frequentie van de GG homozygote
NS: niet significant
frequenties van rs2607474 genotypes onder CDH1 gemethyleerde en niet-gemethyleerde groepen Ondernemingen De H. pylori
positieve verhouding en GC /non-GC verhouding waren in de CDH1
gemethyleerde groep significant hoger dan in de niet-gemethyleerde groep, terwijl gemiddelde leeftijd en man /vrouw tussen de twee groepen was niet significant verschillend (Tabel 3). De kleinere allel frequentie van rs2607474 in de gemethyleerde groep was significant lager dan die in de ongemethyleerde groep (p = 0,0004, waarin α = 0,05, 1-βpower = 0,946) en de frequentie van de GG homozygote was significant hoger in de gemethyleerde groep dan in de niet-gemethyleerde groep (p = 0,013) .table 3 de frequenties van de genotypes bij CDH1 gemethyleerde en niet-gemethyleerde groepen
CDH1 gemethyleerd
CDH1 gemethyleerd
p-waarde *

het aantal onderwerpen
281
246
gemiddelde leeftijd ± SD
60,6 ± 14,0
61,4 ± 13,3
NS
man: vrouw
165: 116
154: 92
NS
H. pylori positiviteit
152/281
186/246 Restaurant < 0,0001
non-GC: GC
262 : 19
150: 96 Restaurant < 0,0001
HRH2 rs2607474 genotype
G /G
197
204
0.013 #
G /A
78
41 Hotels A /A
6 1
A allel frequentie
16,0%
8,7%
0,0004
*: niet-gemethyleerd vs. gemethyleerde, #: frequentie van GG homozygote
NS:.. niet significant
risico rs2607474 GG homozygoot voor DAPK en CDH1 methylatie
Kortom, rs2607474 GG homozygote verleende een zeer significant verhoogd risico voor de ontwikkeling van DAPK
methylatie ( OR, 2,43; 95% CI, 1,60-3,69; p < 0,0001; Tabel 4). In de niet-GC onderwerpen GG homozygote vertoonde ook een significant verhoogd risico op het ontwikkelen van DAPK
methylering (OR 2.61; 95% BI 1,62-4,20; p < 0,0001). Wel weergegeven noch een significant risico niet kankerachtige mucosa of kanker letsel bij personen met GC (tabel 4). De frequentie van DAPK
methylering was niet significant verschillend tussen niet- kankerachtige laesie mucosa en kanker bij personen met GC (vs. 95/115 104/115, p = 0,12) .table 4 Gevaar -1018 GG homozygoot voor de ontwikkeling van DAPK methylatie
Algemeen (527)
GG
GA
AA
GG vs Een vervoerder; OR (95% CI)
p-waarde
niet-gemethyleerd (231)
155
72 verhuur 4
verwijzing
- gemethyleerd (296 )
246
47
3
2,43 (1,60-3,69) Restaurant < 0,0001
non-GC (412)
niet-gemethyleerd (211)
138
69 verhuur 4
verwijzing
- gemethyleerd (201)
167
31
3
2,61 (1,62-4,20) Restaurant < 0,0001
GC (115)
(niet-kankerachtig slijmvlies)
niet-gemethyleerd (20)
17
3
0
verwijzing
- gemethyleerd (95)
79
16
0
0,825 (,379-3,73)
0,78
(kanker laesie)
niet-gemethyleerd (11)
10 1
0
verwijzing
- gemethyleerd (104)
86
18
0
0,598 (,069-5,19)
0,64
door logistische regressie-analyse na correctie voor leeftijd, geslacht en H. pylori infectiestatus
():.. het aantal proefpersonen
anderzijds werd rs2607474 GG homozygoot geassocieerd met een significant verhoogd risico op het ontwikkelen van CDH1
, alsmede DAPK
, methylatie (OR, 2.07; 95% CI, 1,35-3,17; p = 0,0009; Tabel 5). In de niet-GC proefpersonen werd de GG homozygote ook geassocieerd met een significant verhoogd risico op het ontwikkelen van CDH1
methylering (OR 2.25; 95% BI 1,35-3,75; p = 0,0019). Maar vertoonde geen aanzienlijk risico niet kankerachtige mucosa of kanker letsel bij personen met GC (tabel 5). De frequentie van CDH1
methylatie in de proefpersonen met GC was bij kanker laesie significant lager dan bij niet kwaadaardig slijmvliezen (78/115 vs. 96/115, p = 0,009) .table 5 Risico van -1018 GG homozygote voor de ontwikkeling van CDH1 methylatie
Algemeen (527)
GG
GA
AA
GG vs Een vervoerder; OR (95% CI)
p-waarde
niet-gemethyleerd (281)
197
78
6
verwijzing
- gemethyleerd (246 )
204
41 1
2,07 (1,35-3,17)
0,0009
non-GC (412)
niet-gemethyleerd (262)
180
76
6
verwijzing
- gemethyleerd (150)
125
24 1
2,25 (1,35-3,75)
0,0019
GC (115 )
(niet kwaadaardig slijmvlies)
niet-gemethyleerd (19)
17 2
0
verwijzing
- gemethyleerd (96)
79
17
0
0,579 (,120-2,80)
0,50
(kanker laesie)
niet-gemethyleerd (37)
30
7
0
verwijzing
-
gemethyleerd (78)
66
12
0
1,50 (,507-4,42)
0.47
door logistische regressie-analyse na correctie voor leeftijd, geslacht en H. pylori-status
(). het aantal onderwerp
Risico rs2607474 GG homozygoten voor de ontwikkeling van DNA-methylatie bij personen boven en onder de 60 jaar
bij personen jonger dan 60 jaar. , rs2607474 GG homozygote verleende een licht, maar aanzienlijk, een verhoogd risico op DAPK
methylatie (OR, 2.12; 95% CI, 1,13-3,98; p = 0,020, tabel 6), terwijl niet te CDH1
methylatie. Echter, de GG homozygote toonde een significant verhoogd risico voor de ontwikkeling van zowel DAPK Kopen en CDH1
methylatie bij personen ouder dan 60 jaar (OR 2,72; 95% BI 1,55-4,80; p = 0,0005 en OR, 2,81; 95% BI 1,53-5,17; p = 0,0009, respectievelijk tabel 6) .table 6 Risico van rs2697474 GG homozygote bij jongere of oudere proefpersonen
DAPK methylatie


= < 60 (233)
GG
GA
AA
GG vs GA + AA; OR (95% CI)
p-waarde
niet-gemethyleerd (115)
80
32
3
verwijzing
- gemethyleerd (118)
96
21 1
2,12 (1,13-3,98)
0,020
60 < (294)
niet-gemethyleerd (116)
75
40 1
verwijzing
- gemethyleerd (178)
150
26 Pagina 2
2,72 (1,55-4,80)
0,0005
CDH1 methylatie
= < 60 (233)
GG
GA
AA
GG vs Een vervoerder; OR (95% CI)
p-waarde
niet-gemethyleerd (121)
88
29 verhuur 4
verwijzing
- gemethyleerd (112)
88
24
0
1,55 (,827-2,91)
0.17
60 < (294)
niet-gemethyleerd (160)
109
49 2
verwijzing
- gemethyleerd (134)
116
17
1
2,81 (1,53-5,17)
0,0009
door logistische regressie-analyse na correctie voor leeftijd, geslacht en H. pylori-infectie status van
():.
Risico verbonden aan rs2607474 het aantal onderwerpen. GG homozygoten voor de ontwikkeling van DNA-methylatie in H. pylori-negatieve of positieve onderwerpen
in H. pylori
negatieve proefpersonen werd rs2607474 GG genotype geassocieerd met een verhoogd risico voor de methylatie van zowel DAPK Kopen en CDH1
(OR, 2.70; 95% BI 1,31-5,57; p = 0,0074 en OR, 4,43; 95% CI, 1,76-11,1; p = 0,0016, respectievelijk tabel 7). De GG homozygote weergegeven een verhoogd risico op het ontwikkelen van DAPK
methylatie in H. pylori
positieve personen (OR 2.29; 95% BI 1,36-3,86; p = 0,0018), maar niet te CDH1
methylation.Table 7 Risico van rs2607474 GG homozygote in H. pylori-positieve of negatieve onderwerpen
DAPK methylatie

H. pylori negatief ( 189)
GG
GA
AA
GG vs GA + AA; OR (95% CI)
p-waarde
niet-gemethyleerd (109)
73
35 1
verwijzing
- gemethyleerd (80)
67
12 1
2,70 (1,31-5,57)
0,0074
H. pylori-positieve (338)
niet-gemethyleerd (122)
82
37
3
verwijzing
- gemethyleerd (216)
179
35 2
2,29 (1,36-3,86)
0,0018
CDH1 genmethylatie
H. pylori negatief (189)
GG
GA
AA
GG vs Een vervoerder; OR (95% CI)
p-waarde
niet-gemethyleerd (129)
86
41 2
verwijzing
- gemethyleerd (60)
54
6
0
4,43 (1,76-11,1)
0,0016
H. pylori positieve (338)
niet-gemethyleerd (152)
111
37 verhuur 4
verwijzing
- gemethyleerd (186)
150
35
1
1,50 (,900-2,51)
0,12
door logistische regressie-analyse na correctie voor leeftijd en geslacht
():.. het aantal onderwerpen
Vereniging tussen Sydney systeem scores en rs2607474
Over het algemeen waren er geen significante verschillen in atrofie of metaplasie scores tussen de GG homozygote en de GA + AA genotype (figuur 1). Echter, bij personen ouder dan 60 jaar, beide scores waren significant hoger in de GG homozygote dan in de GA + AA genotype. Figuur 1 Vergelijkingen van Sydney systeem scores tussen GG homozygote en GA + AA genotype. Over het algemeen, noch atrofie noch metaplasie scores waren significant verschillend tussen GG homozygote en GA + AA genotype. In de personen ouder dan 60 jaar, beide scores waren GG homozygote significant hoger dan in GA + AA genotype
Zowel atrofie en metaplasie scores waren sterk gecorreleerd met de leeftijd in de GG homozygote (zowel p <. 0,0001 met ANOVA figuur 2a, b), terwijl er geen dergelijke correlatie tussen leeftijd en hetzij score in de GA + AA genotype (p = 0,76 en p = 0,69 respectievelijk figuur 2c, d). Figuur 2 Associatie tussen rs2607474 en maagslijmvlies atrofie. a: Correlatie tussen leeftijd en atrofie score in GG homozygote Atrofie score was significant gecorreleerd met de leeftijd (p = 0,0001 door ANOVA, n = 233). b: Correlatie tussen leeftijd en metaplasie score in GG homozygote Metaplasie score was significant gecorreleerd met de leeftijd (p < 0.0001 door ANOVA). c: Correlatie tussen leeftijd en atrofie score in GA + AA genotype. Er was geen significante correlatie (p = 0,47 met ANOVA, n = 63). d: Correlatie tussen leeftijd en metaplasie score in GA + AA genotype. Er was geen significante correlatie (p = 0,48 met ANOVA).
Discussion
We hebben eerder gemeld dat CpG eiland methylering van zowel DAPK Kopen en CDH1
in niet-neoplastische maagslijmvlies, overeen met een verhoogd risico op maagkanker [4]. In deze studie, de frequentie van methylatie in beide genen was significant hoger bij de patiënten met GC dan zonder GC. De frequentie van CDH1
methylering in kanker laesie was significant lager dan die in niet-kankerachtige mucosa in patiënten met GC, hoewel de frequentie van DAPK
methylering niet was. Uit deze bevindingen, lijkt CDH1
methylatie weinig deel te nemen aan de ontwikkeling van maagkanker. In onze studie onderwerpen, kan genmethylatie geen afspiegeling van de expressie van eiwit of mRNA, hoewel een aantal eerdere studies tonen aan dat deze genen methylaties bijdragen aan het verminderen van niveaus van eiwit en mRNA [27-30]. Een andere mogelijkheid is dat de tumor kan ontwikkelen door E-cadherine onafhankelijke routes voor carcinogenese. Het mechanisme van carcinogenese via methylatie gen is nog onduidelijk. Echter, we aandacht besteden aan het feit dat de ophoping van genmethylatie feite toont een verhoogd risico op kanker zoveel studies hebben aangetoond [3, 4, 6, 7, 11-14, 31, 32], ook al methylering van CDH1
misschien niet direct van invloed op de ontwikkeling van tumoren.
Er zijn weinig rapporten die een invloed van polymorfismen van HRH2
op het risico voor de menselijke aandoeningen aan te tonen, maar die er zijn rapport geen verband tussen rs2607474 en neurologische of psychische aandoeningen, zoals schizofrenie of Parkinson [19, 20, 33]. Wij zijn niet op de hoogte van eventuele eerdere verslagen over het verband tussen dit polymorfisme en maag disorders.In de huidige studie, onderzochten we de associatie tussen rs2607474 en de ontwikkelingen van CpG eiland methylatie van zowel DAPK Kopen en CDH1
in niet-kanker maagslijmvlies. De huidige studie toont aan dat rs2607474 GG genotype was positief geassocieerd met de ontwikkeling van CpG eiland methylering van beide genen. Daarnaast hebben we laten ook zien dat maagslijmvlies atrofie ernstiger bij relatief ouder GG homozygote dan GA + AA genotype en dat maagslijmvlies atrofie vordert met de leeftijd alleen in homozygote GG.
Een van de belangrijkste factoren die genmethylatie in de maag H. pylori-infectie
[4]. Infectie met H. pylori
eerste induceert chronische oppervlakkige gastritis, die kan evolueren tot chronische atrofische gastritis, intestinale metaplasie en dysplasie dat maagcarcinoom [34] kan leiden. De aanjagers van H. pylori
gemedieerde maagatrofie zijn iets controversieel. H. pylori
infectie resulteert in een verhoging van serum gastrine niveau in een vroeg stadium van de infectie, en verder naar de ontwikkeling van atrofische gastritis. De meeste klinische studies hebben echter aanvaard dat protonpompremmers (PPI), die achloorhydrie en hypergastrinemia induceren versnellen het begin van atrofische gastritis bij H. pylori-positieve patiënten
[35-37]. Daarom hypergastrinemia lijkt de maagslijmvlies atrofie die wordt beïnvloed door H. pylori infectie
promoten. Interessant is het feit langdurige behandeling van ratten en muizen met loxtidine, een potente H2 receptor antagonisten induceren ECL cel hyperplasie, (evenals omeprazol), niet leiden tot verlies van pariëtale cellen, maar leek te leiden tot verhoogde pariëtale cellen [38, 39]. Bovendien, HDC knockout muizen gehouden op een low-histamine dieet toonde een uitgebreide pariëtale cel pool ondanks vertonen gemarkeerd hypergastrinemia [40]. Deze resultaten suggereren dat het de up-regulatie van histamine, niet achlorhydria noch hypergastrinemia, die bijdraagt ​​aan de geleidelijke neerwaartse regulatie van pariëtale celaantal en maagatrofie. In onze huidige studie, maagslijmvlies atrofie gevorderd met de leeftijd in rs2607474 GG homozygote cohort, terwijl in de GA + AA genotype het niet. Bovendien is de mate van atrofie maagslijmvlies was hoger bij oudere patiënten die de GG homozygote dan die welke de GA + AA-genotype waren. In onze eerdere studie werd een correlatie tussen intestinale metaplasie en gen methylatie van verschillende genen bevestigd [4]. We stellen daarom voor dat genmethylatie vordert sneller parallel met maagslijmvlies atrofie in de GG homozygote dan in de GA + AA genotype. Bovendien is het mogelijk dat de werking van histamine is opgereguleerd in homozygote GG. Toch zijn er geen studies naar de effecten van rs2607474 op de functie of expressie van H2 receptoren en onze genetische statistische studie heb ze niet onthullen geweest. Dit is een van de beperkingen in onze studie.

• Vetzuursamenstelling van onderhuids vetweefsel en maagslijmvlies: is er een relatie met maagzweren
• Lokaal recidief van maagkanker na een totale gastrectomie: een ongewone presentatie