Influencia de HRH2 polimorfismo del promotor de la metilación aberrante del ADN de DAPK y CDH1in la influencia epithelium

gástrica de HRH2
polimorfismo promotor de la metilación aberrante del ADN de DAPK Opiniones y CDH1
en el epitelio gástrico
Resumen Antecedentes

patrones de metilación aberrante en las islas CpG son conocidos por ser influyente en el silenciamiento de genes. La histamina desempeña importantes funciones fisiológicas en el tracto gastrointestinal superior y actúa a través del receptor H2. Se presenta una investigación sobre el efecto de HRH2
promotor polimorfismo (rs2607474 G > A) en la metilación de DAPK Opiniones y CDH1
Métodos
no cancerosas muestras de mucosa gástrica se obtuvieron a partir. 115 sujetos con cáncer gástrico (GC) y 412 sujetos no cancerosas (no-GC). estado de metilación de genes se determinó mediante MSP. El genotipado de rs2607474 se realizó por PCR-SSCP.
Resultados
La metilación de DAPK Opiniones y CDH1
se observó en 296 y 246 sujetos, respectivamente. La frecuencia de CDH1
metilación en los sujetos con GC fue significativamente menor en lesión cáncer que en mucosa no canceroso, mientras que la de DAPK
metilación no fue diferente. La distribución alélica de rs2607474 era 401GG, 119GA y 7AA. El homocigoto GG se asoció con un riesgo significativamente mayor de metilación de ambos DAPK Opiniones y CDH1 gratis (p < 0,0001 yp = 0,0009, respectivamente). En los sujetos no GC o más de 60 años de edad, GG homocigotos estaba más estrechamente asociada tanto con DAPK Opiniones y CDH1 metilación
. Sin embargo, este genotipo no mostraron un aumento del riesgo para el desarrollo de la metilación de ambos genes en pacientes con GC. En H. pylori
sujetos negativos, GG homocigotos mostró un aumento del riesgo para la metilación de tanto DAPK
y CDH1
(p = 0,0074 y p = 0,0016, respectivamente), mientras que este genotipo se asoció con un mayor riesgo para el desarrollo de DAPK
metilación en H. pylori
sujetos positivos (p = 0,0018). Además, en sujetos mayores de 60 años de edad, las puntuaciones de la atrofia y la metaplasia fueron significativamente mayores en el homocigoto GG (p = 0,011 y p = 0,039, respectivamente) y se observó una correlación significativa entre la edad y la atrofia o metaplasia.
conclusiones
Nuestros resultados sugieren que los homocigotos GG rs2607474 confiere un riesgo significativamente mayor de edad y relacionada con la inflamación DAPK Opiniones y CDH1 metilación
.
Palabras clave
HRH2
polimorfismo genético metilación del ADN aberrante antecedentes
el cáncer gástrico es uno de los cánceres más comunes en todo el mundo y se asocia con una alta tasa de mortalidad [1, 2]. Varios tipos de cáncer, incluyendo tumores gástricos, espectáculo de metilación de genes múltiples que incluyen E-cadherina (CDH1
), Francia proteína quinasa asociada a la muerte (DAPK
) y 2A inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina (CDKN2A)
[3, 4]. La metilación de las islas CpG del promotor conduce a cambios estructurales de ADN y, en consecuencia, la inactivación de genes [5]. Muchos estudios han identificado este silenciamiento por metilación del ADN como un mecanismo responsable de la inactivación supresor de tumor. Sin embargo, algunos genes también están metiladas en los tejidos no neoplásicos debido al envejecimiento [6, 7], y también se ha sugerido que la metilación de genes se produce durante la inflamación crónica en diversos tejidos [8-10]. En la mucosa gástrica, se ha postulado que la metilación de la isla CpG es inducida por Helicobacter pylori
(H. pylori
) infección en mucosa no canceroso [11, 12] y se considera como las condiciones precancerosas en la carcinogénesis gástrica [ ,,,0],13]. Entre varios genes, DAPK
, CDH1
y CDKN2A
son conocidos por ser metilado con frecuencia en la mucosa gástrica no neoplásica y esta metilación está ligada a la edad, la infección por H. pylori
, el grado histológico de gastritis , y cáncer gástrico [11, 13, 14].
Sin embargo, la histamina, una de las aminas activos liberados en respuesta a una variedad de estímulos fisiológicos, se encuentra ampliamente distribuida en el tracto gastrointestinal, incluyendo el estómago y está implicado en la patogénesis de ulceración gastro-duodenal y gástrica inflamación [15]. En el estómago, los receptores H2, aunque está ampliamente distribuida en los tejidos del cuerpo, parecen tener un papel central en la regulación de la secreción de ácido, como lo confirma el uso generalizado de los bloqueadores de los receptores H2 en el tratamiento de trastornos relacionados con el ácido [16, 17] . La histamina desempeña un papel importante en la inflamación gástrica que actúa a través del receptor H2, aunque H. pylori
infección es uno de los principales factores que contribuyen al desarrollo de la gastro-duodenal inflamación [18]. Recientemente, la asociación entre los polimorfismos genéticos de los genes de los receptores de histamina y la susceptibilidad a la esquizofrenia, y su respuesta clínica al tratamiento con clozapina se ha estudiado [19]. Esta investigación de los polimorfismos de HRH2
, que codifica para el receptor H2, revela asociación entre el genotipo en la HRH2
-1018 G /A locus (rs2607474) y la respuesta clínica al tratamiento con clozapina. Además, este informe ha demostrado que rs2607474 se encuentra en un elemento potenciador de la HRH2
promotor del gen [19, 20] y por lo tanto es probable que esta variante induce cambios en la expresión de receptores. De acuerdo con HapMap-JPT, sólo hay un desequilibrio de ligamiento (LD) de bloque, compuesto por rs686874, rs2067474, rs678591, rs645574, rs2890892 y rs11954815, en HRH2. Todos los otros SNPs son polimorfismos de menor importancia. Por lo tanto, se especuló que este bloque LD influyen en la expresión y /o función del receptor de histamina H2 y rs2607474 seleccionados como un SNP Tag. Todavía no ha habido ningún informe sobre los rs2607474 afectan en el desarrollo y la progresión de los trastornos gastrointestinales. La hipótesis de que el rs2607474 puede influir en el desarrollo de los patrones de metilación aberrante del ADN en la mucosa gástrica.
En el presente estudio, se investigó la relación entre HRH2
promotor polimorfismo (rs2607474) y la metilación del ADN de DAPK Opiniones y CDH1 Hoteles en el epitelio gástrico no canceroso. También se investigó la diferencia del estado de metilación del ADN en pacientes con cáncer gástrico y sujetos no cancerosas.
Métodos
muestras de tejidos, extracción de ADN, y el estado de la infección por Helicobacter pylori
Nuestra población estudiada 527 sujetos (412 sin maligna tumores y 115 con cáncer gástrico) reclutados en el Centro de Endoscopia del hospital de la Universidad de Salud Fujita, hospital de la Universidad médica de Kanazawa. Los pacientes con enfermedades sistémicas graves fueron excluidos de este estudio. Las personas con úlceras gástricas o duodenales activas también fueron excluidos. Todos los sujetos fueron sometidos a endoscopia digestiva alta con biopsia de la mucosa no canceroso. En 115 pacientes con cáncer gástrico, muestra de biopsia también se obtuvo de lesión cáncer. Las partes de cada muestra fueron inmediatamente congelados y almacenados a -80 ° C, mientras que algunas de las otras parte se fijó en formalina al 10% y embebidos en parafina. Posteriormente, el ADN genómico fue extraído directamente a partir de muestras congeladas mediante el método de fenol /cloroformo estándar después de digestión con proteinasa K. En 296 de los 412 pacientes sin cáncer gástrico, la gravedad de la gastritis crónica se clasifica de acuerdo con el sistema de actualización de Sydney [21] por un patólogo que no tenía acceso a toda la información clínica. H. pylori
estado de infección se evaluó mediante los exámenes serológicos, o la prueba de aliento con urea. Los sujetos fueron diagnosticados como infectados cuando al menos una de las pruebas de diagnóstico fue positivo. México La Comités de Ética de la Universidad de Salud Fujita y la Universidad Médica de Kanazawa aprobado el protocolo, y antes, el consentimiento informado por escrito se obtuvo de todos los sujetos participantes.
modificación con bisulfito y PCR (MSP)
-metilación específica para examinar la metilación del ADN, ADN genómico fue tratado con bisulfito de sodio utilizando el kit BislFast ADN metilado modificación para la detección de ADN (TOYOBO, Co., Ltd., Osaka, Japón). MSP para DAPK Opiniones y CDH1
se llevaron a cabo utilizando los métodos reportados por Katzenellenbogen et al. [22] y Herman et al. . [23], respectivamente Hoteles en breves, reacciones MSP se llevaron a cabo con los siguientes pares de cebadores utilizando EX Taq SA (Takara Bio Inc., Shiga, Japón): perfil del Primer pares:.
DAPK: metilado adelante; 5 '- ggatagtcggatcgagttaacgtc-3 '
inversa; 5 '- ccctcccaaacgccga-3 ', España DAPK: delantero no metilado; 5 '- ggaggatagttggattgagttaatgtt-3 ' de búsqueda inversa; 5 '- caaatccctcccaaacaccaa-3 ', España CDH1: metilado hacia adelante; 5 '- ttaggttagagggttatcgcgt-3 ' de búsqueda inversa; 5 '- taactaaaaattcacctaccgac-3 ', España CDH1: delantero no metilado; 5 '- taattttaggttagagggttattgt-3 ' de búsqueda inversa; 5 '- cacaaccaatcaacaacaca-3 ', la temperatura y los tiempos de recocido
se determinaron utilizando ADN a partir de sangre periférica de un individuo joven y sin infección por H. pylori
como control negativo y este ADN metilado con SSS metilasa (New England Biolabs Inc., Beverly, MA) como control positivo. El MSP se llevó a cabo en un volumen de 20μL que contiene 0,1 g de ADN con bisulfito modificada positivamente. El ADN se desnaturalizó a 95 ° C durante 5 minutos, seguido de 35 ciclos a 95 ° C durante 30 segundos, 64 o 65 ° C (para CDH1
o DAPK
, respectivamente) durante 1 minuto, y 72 ° C durante 1 minuto con una extensión final a 72 ° C durante 5 minutos. Las bandas de MSP se detectaron por electroforesis en geles de agarosa al 3,0% teñidos con bromuro de ethdium. La hipermetilación se definió como la presencia de una banda de metilación positiva que muestra señales de aproximadamente igual o mayor que la del marcador de tamaño (10 ng /l: 100 pb DNA Ladder, Takara Bio, Inc., Shiga, Japón), independientemente de la presencia de bandas no metilados [4]
. Genotipado del polimorfismo HRH2 Francia El rs2607474 se genotipo por PCR-SSCP como se informó anteriormente [24, 25]. Para detectar el genotipo, usando el par de cebadores (adelante: 5 '- acctgacccttttctgaaaaagtttgtc-3 ', y marcha atrás: 5 '- ctactcctctgaagtgctgagaaccat-3 '), la PCR se llevó a cabo en una volumen de 20 l que contenía 0,1 g de ADN genómico. El ADN se desnaturalizó a 95 ° C durante 3 minutos, seguido de 35 ciclos a 96 ° C durante 15 segundos, 60 ° C durante 30 segundos, y 72 ° C durante 30 segundos, con extensión final a 72 ° C durante 5 minutos. A partir de entonces, 2 l de producto de PCR se desnaturalizó con 10 l de formamida (Sigma-Aldrich Co., St. Louis, EE.UU.) a 95 ° C durante 5 minutos. SSCP se realizó a 6 ° C utilizando un sistema de separación de ADN con GenePhor GeneGel Excel 12.5 /24 (GE Healthcare, EE.UU.), después de lo cual se detectaron las bandas de ADN de cadena sencilla desnaturalizado usando una tinción con plata Kit de ADN (GE Healthcare). Se confirmó que los ADN de hebra simple se separaron claramente por esta condición [25]. SSCP resultados fueron confirmados usando fragmentos de ADN positivos preparados por PCR anidada como se informó anteriormente [24, 26]. El análisis estadístico

Edad y actualizadas las puntuaciones del sistema de Sydney se expresaron como media ± desviación estándar. Las edades medias entre dos grupos se compararon con t de Student
. La relación de género, la infección por H. pylori y el ADN
metilación se compararon mediante la prueba exacta de Fisher. Los recuentos de alelos también se compararon entre los grupos no metilados por la prueba exacta de Fisher metilado y. OR ajustadas se calcularon con el uso de análisis de regresión logística después del ajuste por edad, sexo y H. pylori
estado de infección. Cada sistema actualizados puntuaciones de Sydney entre 2 grupos se compararon mediante la U de Mann Whitney
-test. La correlación entre la edad y la puntuación de cada sistema de Sydney actualizada se evaluó mediante ANOVA. Para todos los análisis, el nivel de significación se fijó en p Hotel < 0.05.
Resultados
Los sujetos
un total de 412 no-cáncer (no-GC) y 115 sujetos cáncer gástrico (CG) pacientes participaron en este estudio. Estas características se resumen en la Tabla 1. La edad media y la proporción hombre /mujer del grupo GC fueron significativamente mayores que los del grupo de no-GC. relación positiva El H. pylori
del grupo GC también fue significativamente mayor que la del grupo de no-GC. Por otra parte, las frecuencias de metilación de CpG tanto DAPK Opiniones y CDH1
fueron significativamente mayores en el grupo GC que en los no-GC group.Table 1 Características de los sujetos ya la frecuencia de metilación del gen
En general
no GC GC

p * valor
el número de sujetos
527 412

115
edad media ± DE 61,0 ± 13,7

60,0 ± 13,8 66,2 ± 9,7

0,0019
hombres: mujeres
319: 208
235: 177
84:31
0,0018
relación de H. pylori positivo
338/527 249/412

89/115
0,00091
DAPK relación metilado
296/527 201/412

95/115 Hotel < 0,0001
CDH1 relación metilado
246/527 150/412

96/115 Hotel < 0,0001
*:. grupales no GC vs grupo GC
las frecuencias de los genotipos rs2607474 entre los grupos metilados y no metilados DAPK comentario El reparto de este genotipo en los 527 sujetos fue 401GG, 119GA y 7AA y estaba en Hardy equilibrio -Weinberg (p = 0,70). La media de edad, H. pylori
relación positiva y /relación de GC GC no fueron significativamente mayores en el DAPK
metilado que en los grupos no metilados, mientras que la relación hombre /mujer entre los dos grupos no fue significativamente diferente ( Tabla 2). La frecuencia del alelo menor de rs2607474 en el grupo metilado fue significativamente menor que en el grupo no metilado (p < 0,0001, el establecimiento de α = 0,05, 1-βpower = 0,978). Además, la frecuencia de los homocigotos GG fue significativamente mayor en el grupo metilado que en el grupo no metilado (p < 0,0001) .Tabla 2 Las frecuencias de los genotipos entre los grupos metilados y no metilados DAPK
DAPK no metilado

DAPK metilado
p * valor
el número de sujetos
231 296

edad media ± dE
59,6 ± 13,4 62,1
13,8 ± 0,035

hombres: mujeres
137: 94
182: 114
NS
H. pylori positividad
122/231 216/296
Hotel < 0,0001
no GC GC
211: 20
201: 95 Hotel < 0,0001
rs2607474 HRH2 genotipo GG

155 246
Hotel < 0,0001 #
GA
72
47
AA
4 de 3
Una frecuencia de los alelos
17,3%
9,0%
< 0,0001
*:.. no metilado frente metilado, #: frecuencia de homocigotos GG
NS: no significativo
Las frecuencias de los genotipos entre rs2607474 CDH1 grupos metilados y no metilados comentario El H. pylori
relación positiva y /relación de GC GC no fueron significativamente mayores en el grupo de CDH1
metilado que en el grupo no metilado, mientras que con una edad media y la proporción hombre /mujer entre los dos grupos no fueron significativamente diferentes (Tabla 3). La frecuencia del alelo menor de rs2607474 en el grupo metilado fue significativamente menor que en el grupo no metilado (p = 0,0004, el establecimiento de α = 0,05, 1-βpower = 0,946) y la frecuencia de los homocigotos GG fue significativamente mayor en el grupo metilado de en el grupo no metilado (p = 0,013) .Tabla 3 las frecuencias de los genotipos entre CDH1 grupos metilados y no metilados
CDH1 no metilado
CDH1 metilado
valor de p *


el número de sujetos
281 246

edad media ± dE 60,6 ± 14,0

61,4 ± 13,3 NS

hombres: mujeres
165: 116
154: 92
NS
H. pylori positividad
152/281 186/246
Hotel < 0,0001
no GC: GC 262
: 19
150: 96 Hotel < 0,0001
rs2607474 genotipo HRH2
G /G
197 204

0.013 #
G /A
78
41
A /A página 6
1 | Una frecuencia de los alelos
16,0% 8,7%

0,0004
*: no metilado versus metilado, #: frecuencia de homocigotos GG
NS:.. no significativa
riesgo asociado a los homocigotos GG para rs2607474 DAPK y CDH1 metilación
en general, homocigoto GG rs2607474 confiere un aumento del riesgo muy significativo para el desarrollo de DAPK
metilación ( O, 2,43; IC del 95%, 1,60-3,69; p < 0,0001; Tabla 4). En los sujetos no GC, los homocigotos GG también mostró un aumento significativo del riesgo para el desarrollo de DAPK
metilación (OR, 2,61; IC 95%, 1,62-4,20; p < 0,0001). Sin embargo, se muestra ni un riesgo significativo en la mucosa no canceroso ni en lesión del cáncer en sujetos con GC (Tabla 4). La frecuencia de DAPK
metilación no fue diferente significativa entre mucosa no canceroso y lesión del cáncer en sujetos con GC (95/115 vs. 104/115, p = 0,12) .Tabla 4 Riesgo de -1,018 homocigoto GG para el desarrollo de metilación DAPK
general (527) guía empresas GG
GA
AA vs GG
Un portador; OR (IC del 95%)
valor de p
no metilado (231) 155

72
4 de referencia -
metilado (296 ): perfil 246
47 página 3
2,43 (1,60-3,69) Hotel < 0,0001
no GC (412)
no metilado (211)
138
69
4 de referencia -
metilado (201) 167

31 página 3
2,61 (1,62-4,20) Hotel < 0,0001
GC (115) gratis (mucosa no canceroso)
no metilado (20): perfil 17 página 3
0
referencia
- metilado (95)
79
16
0
0,825 (0,379 a 3,73) 0,78
gratis (lesión de cáncer)
no metilado (11)
10
1 | 0
referencia
- metilado (104)
86
18
0
0,598 (0,069 a 5,19) 0,64
fotos: por análisis de regresión logística después del ajuste por edad, el género y la infección por H. pylori estado
():.. el número de sujetos
por otro lado, homocigoto GG rs2607474 se asoció con un aumento significativo del riesgo para el desarrollo de CDH1
, así como DAPK
, la metilación (OR, 2,07; IC del 95%, 1,35-3,17; p = 0,0009; Tabla 5). En los sujetos no GC, los homocigotos GG también se asoció con un riesgo significativamente mayor para el desarrollo de CDH1 metilación
(OR, 2,25; IC del 95%, 1,35 a 3,75; p = 0,0019). Sin embargo, se mostró ni un riesgo significativo en la mucosa no canceroso ni en lesión del cáncer en sujetos con GC (Tabla 5). La frecuencia de CDH1
metilación en los sujetos con GC fue significativamente menor en lesión cáncer que en mucosa no canceroso (78/115 vs 96/115, p = 0,009) .Tabla 5 Riesgo de -1,018 homocigoto GG para el desarrollo de CDH1 metilación
general (527) guía empresas GG
GA
AA vs GG
Un portador; OR (IC del 95%)
valor de p
no metilado (281) 197

78 página 6
referencia
- metilado (246 )
204
41
1 | 2,07 (1,35 a 3,17)
0,0009
no GC (412)
no metilado (262) 180

76 página 6
referencia
- metilado (150) 125

24
1 | 2,25 (1,35 a 3,75)
0,0019
GC (115 ) gratis (mucosa no canceroso)
no metilado (19)
17
2 0
referencia
- metilado (96)
79
17
0
0,579 (0,120 a 2,80) 0,50
gratis (lesión de cáncer)
no metilado (37)
30 página 7
0
referencia
-
metilado (78)
66 página 12
0
1,50 (0,507 a 4,42) 0,47
fotos: por análisis de regresión logística después del ajuste por edad, sexo y H. estado pylori infección gratis (.): el número de sujetos
Riesgo asociado a los homocigotos GG rs2607474 para el desarrollo de la metilación del ADN en los sujetos encima y por debajo de 60 años de edad
en sujetos menores de 60 años de edad. , homocigoto GG rs2607474 confiere un riesgo ligeramente, pero significativamente por DAPK
metilación (OR, 2,12; IC del 95%, 1,13-3,98; p = 0,020, Tabla 6), mientras que no para CDH1
metilación. Sin embargo, los homocigotos GG mostró un aumento significativo del riesgo para el desarrollo de ambos DAPK Opiniones y CDH1 metilación
en sujetos mayores de 60 años (OR, 2,72; IC del 95%, 1,55 a 4,80; p = 0,0005 y OR, 2,81; IC del 95%, 1,53 a 5,17; p = 0,0009, respectivamente, Tabla 6) .Tabla 6 Riesgo de homocigotos GG rs2697474 en sujetos jóvenes o mayores
metilación

= < 60 (233)
GG
GA
AA vs GG
GA + AA; OR (95% IC)
valor de p
no metilado (115)
80
32 página 3
referencia
- metilado (118): perfil 96
21
1 | 2,12 (1,13 a 3,98)
0.020
60 < (294)
no metilado (116)
75
40
1 | referencia
- metilado (178) 150

26 página 2
2,72 (1,55-4,80)
0,0005
CDH1 metilación
= < 60 (233)
GG
GA
AA vs GG
Un portador; OR (95% IC)
valor de p
no metilado (121)
88
29
4 de referencia -
metilado (112): perfil 88
24
0
1,55 (0,827 a 2,91) 0,17

60 < (294)
no metilado (160) 109

49
2 referencia
- metilado (134) 116

17
1
2,81 (1,53-5,17)
0,0009 fotos: por análisis de regresión logística después del ajuste por edad, sexo y estado de infección por H. pylori gratis ():.. el número de sujetos
Riesgo asociado a rs2607474 homocigotos GG para el desarrollo de la metilación del ADN en H. pylori sujetos negativos o positivos
en H. pylori
sujetos negativos, el genotipo rs2607474 GG se asoció con un mayor riesgo para la metilación de tanto DAPK
y CDH1
(OR, 2,70; IC del 95%, 1,31 a 5,57; p = 0,0074, y OR, 4,43; IC del 95%, 1,76 a 11,1; p = 0,0016, respectivamente, Tabla 7). Sin embargo, los homocigotos GG muestra un mayor riesgo para el desarrollo de DAPK
metilación en H. pylori
sujetos positivos (OR, 2,29; IC del 95%, 1,36 a 3,86; p = 0,0018), pero no para CDH1
methylation.Table 7 Riesgo de homocigotos GG rs2607474 en H. pylori sujetos positivos o negativos
metilación

H. pylori negativo DAPK ( 189) guía empresas GG
GA
AA vs GG
GA + AA; OR (95% IC)
valor de p
no metilado (109)
73
35
1 | referencia
- metilado (80)
67
12
1 | 2,70 (1,31 a 5,57)
0,0074
H. pylori positivo (338) guía empresas no metilado (122)
82
37
3
referencia
- metilado (216) 179

35
2 2,29 (1,36-3,86)
0,0018
CDH1 metilación del gen
negativo H. pylori (189)
GG
GA
AA vs GG
Un portador; OR (95% IC)
valor de p
no metilado (129)
86
41
2 referencia
- metilado (60)
54
6
0
4,43 (1,76 a 11,1)
0,0016
H. pylori positivo (338)
no metilado (152) 111

37
4 de referencia -
metilado (186) 150

35
1 | 1,50 (0,900 a 2,51) 0,12
fotos: por análisis de regresión logística después de ajustar por edad y sexo gratis (.): Asociación el número de sujetos
entre el sistema de puntajes y rs2607474 Sydney <. br> en general, no hubo diferencias significativas en la atrofia o metaplasia puntuaciones entre los homocigotos GG y el genotipo GA + AA (Figura 1). Sin embargo, en sujetos mayores de 60 años de edad, ambos resultados fueron significativamente mayores en el homocigoto GG que en el genotipo GA + AA. Figura 1 Las comparaciones de las puntuaciones del sistema Sydney entre homocigotos GG y AA genotipo GA +. En general, ni las puntuaciones de atrofia ni metaplasia fueron significativamente diferentes entre los homocigotos GG y AA genotipo GA +. Sin embargo, en los sujetos mayores de 60 años, ambos resultados fueron significativamente mayores en GG homocigotos que en el genotipo AA + GA
Ambos resultados atrofia y metaplasia fueron fuertemente correlacionada con la edad en los homocigotos GG (ambos p. ≪ 0,0001 por ANOVA , figura 2a, b), mientras que no hubo tal correlación entre la edad y la puntuación, ya sea en el genotipo GA + AA (p = 0,76 yp = 0,69, respectivamente, la figura 2c, d). Figura 2 Asociación entre rs2607474 y atrofia de la mucosa gástrica. R: Correlación entre la edad y la puntuación de atrofia en la puntuación GG homocigotos Atrofia se correlacionó significativamente con la edad (p = 0,0001 por ANOVA, n = 233). b: correlación entre la edad y la puntuación metaplasia en GG puntuación homocigoto Metaplasia se correlacionó significativamente con la edad (p < 0,0001 por ANOVA). c: correlación entre la edad y la puntuación de atrofia en el genotipo AA + GA. No hubo correlación significativa (p = 0,47 por ANOVA, n = 63). d: correlación entre la edad y la puntuación de la metaplasia en el genotipo AA + GA. No hubo correlación significativa (p = 0,48 por ANOVA).
Discusión
Hemos informado anteriormente de que la isla CpG metilación de ambos DAPK Opiniones y CDH1
, en la mucosa gástrica no neoplásica, correspondía a una aumento del riesgo de cáncer gástrico [4]. En el presente estudio, la frecuencia de metilación en ambos genes fue significativamente mayor en los sujetos con GC que sin GC. Sin embargo, la frecuencia de CDH1
metilación en cáncer lesión fue significativamente menor que en mucosa no canceroso en los sujetos con GC, aunque la frecuencia de metilación DAPK
no lo era. A partir de estos hallazgos, CDH1 metilación
parece tener poca participación en el desarrollo de cáncer gástrico. En nuestros sujetos estudiados, la metilación de genes puede no reflejar la expresión de proteína o ARNm, aunque algunos estudios anteriores demuestran que estas metilaciones de genes contribuyen a la disminución de los niveles de proteína y ARNm [27-30]. Otra posibilidad es que el tumor puede desarrollarse a través de E-cadherina vías independientes para la carcinogénesis. El mecanismo de la carcinogénesis a través de la metilación de genes todavía no está claro. Sin embargo, se presta atención al hecho de que la acumulación de la metilación de genes en realidad muestra un mayor riesgo de carcinogénesis ya que muchos estudios han indicado [3, 4, 6, 7, 11-14, 31, 32], incluso si la metilación de CDH1
no puede afectar directamente el desarrollo del tumor.
hay pocos informes que demuestran una influencia de polimorfismos de HRH2
sobre el riesgo para los trastornos humanos, pero los que hay informe de ninguna asociación entre rs2607474 y trastornos neurológicos o psicológicos, tales como la esquizofrenia o la enfermedad de Parkinson [19, 20, 33]. Somos conscientes de los informes anteriores sobre la asociación entre este polimorfismo y disorders.In gástrica el presente estudio, se investigó la asociación entre rs2607474 y los desarrollos de la isla CpG metilación de ambos DAPK Opiniones y CDH1 en
no canceroso mucosa gastrica. Nuestro estudio revela que el genotipo GG rs2607474 se asoció positivamente con el desarrollo de la isla CpG metilación de los genes. Además, también revelan que gástrico atrofia de la mucosa es más grave en comparativamente mayores homocigoto GG de genotipo AA GA +, y que la atrofia de la mucosa gástrica que progresa con la edad sólo en homocigotos GG.
Uno de los factores más importantes que causan metilación de genes en el estómago es H. pylori
infección [4]. La infección con H. pylori
primera induce gastritis crónica superficial, que puede progresar a la gastritis crónica atrófica, metaplasia intestinal y displasia que puede conducir carcinoma gástrico [34]. Los factores que favorecen la H. pylori
mediada por la atrofia gástrica son algo más controvertida. H. pylori La infección
en una elevación de nivel de gastrina de suero, en la etapa temprana de la infección, y procede al desarrollo de gastritis atrófica. La mayoría de los estudios clínicos, sin embargo, han aceptado que los inhibidores de bomba de protones (IBP), que inducen aclorhidria y hipergastrinemia, aceleran la aparición de gastritis atrófica en H. pylori
pacientes positivos [35-37]. Por lo tanto, la hipergastrinemia parece promover la atrofia de la mucosa gástrica que está influenciado por H. pylori
infección. Interstingly, el tratamiento a largo plazo de las ratas y los ratones con loxtidina, antagonistas del receptor H2 potente inducción de hiperplasia de las células ECL, (como lo hace el omeprazol), no tuvo como resultado la pérdida de las células parietales, pero en su lugar apareció a provocar un aumento de las células parietales [38, 39]. Además, los ratones knockout HDC siguieron una dieta baja en histamina mostraron una piscina célula parietal expandida a pesar de que exhiben marcada hipergastrinemia [40]. Estos resultados sugieren que es la sobre regulación de la histamina, no aclorhidria ni hipergastrinemia, que contribuye a la progresiva regulación a la baja del número de células parietales y atrofia gástrica. En nuestro estudio, gástrico atrofia de la mucosa que avanzaba con la edad en rs2607474 GG homocigotos cohorte, mientras que en el genotipo AA + GA no lo hizo. Además, el grado de atrofia de la mucosa gástrica fue mayor en sujetos de mayor edad que eran el homocigoto GG que en los que eran del genotipo GA + AA. En nuestro estudio anterior, una correlación entre la metaplasia intestinal y la metilación de genes de varios genes ha sido confirmada [4]. Por tanto, sugerimos que la metilación del gen progresa más rápidamente en paralelo con atrofia de la mucosa gástrica en los homocigotos GG que en el genotipo GA + AA. Además, es posible que la acción de la histamina es de hasta regulado en GG homocigotos. Sin embargo, no se han realizado estudios de los efectos de rs2607474 en la función o la expresión de los receptores H2 y nuestro estudio estadístico genética no revelarlas. Esta es una de las limitaciones de nuestro estudio.

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