Influence of HRH2 promoottorin polymorfismin vaikutus poikkeava DNA metyloinnin DAPK ja CDH1in mahalaukun epithelium

vaikutuksen HRH2
promoottorin polymorfismin vaikutus poikkeava DNA metyloinnin DAPK
ja CDH1
mahalaukun epiteelin
Abstract
tausta
Poikkeava metylaatiovyöhykkeiden CpG-saarekkeen tiedetään olevan vaikutusvaltainen geenien. Histamiini pelaa tärkeitä fysiologisia rooleja ylemmässä ruoansulatuskanavassa ja toimii H2-reseptorin kautta. Raportoimme tutkimuksen vaikutus HRH2
promoottorin polymorfismi (rs2607474 G > A) metyloinnin DAPK
ja CDH1
. Tool Menetelmät
Non syöpä mahan limakalvon näytteitä saatiin 115 potilailla, joilla oli mahalaukun syöpä (GC) ja 412 ei-syöpäpotilailla (non-GC). Metylaatiostatuksen geenien määritettiin MSP. Genotyypin määritystä rs2607474 suoritettiin PCR: llä-SSCP.
Tulokset
metylointi DAPK
ja CDH1
havaittiin 296 ja 246 potilailla, vastaavasti. Taajuus CDH1
metylaatio koehenkilöillä GC oli merkitsevästi pienempi syövän vaurio kuin muilla syöpä limakalvon, kun taas on DAPK
metylaatio ei ollut erilainen. Alleelinen jakauma rs2607474 oli 401GG, 119GA ja 7AA. GG homozygoottisia liittyi merkitsevästi lisääntynyt riski metylaation sekä DAPK
ja CDH1
(p < 0,0001 ja p = 0,0009, vastaavasti). Ei-GC aiheita tai yli 60-vuotiaita, GG homotsygoottinen oli tiiviimmin sekä DAPK
ja CDH1
metylaatio. Kuitenkin, tämä genotyypin eivät osoittaneet lisääntynyttä kehittymisen riski metylaation sekä geenien potilailla, joilla on GC. H. pylori
negatiivinen aiheita, GG homotsygoottinen todettiin olevan suurentunut riski metylaation sekä DAPK
ja CDH1
(p = 0,0074 ja p = 0,0016, vastaavasti), kun taas tämä genotyyppi liittyy suurentunut kehittymisen riski on DAPK
metylaation helikobakteeri
positiivisilla (p = 0,0018). Lisäksi potilailla yli 60-vuotiaita, surkastumista ja metaplasiaa tulokset olivat merkitsevästi korkeammat GG homozygoottisia (p = 0,011 ja p = 0,039, vastaavasti) ja merkittävä korrelaatiota ei havaittu iän ja surkastumista tai metaplasiaa.
johtopäätökset
Tuloksemme viittaavat siihen, että rs2607474 GG homotsygoottinen koituu merkittävästi lisääntynyt riski iän ja tulehdukseen liittyviä DAPK
ja CDH1
metylointi.
avainsanat
HRH2
geneettistä vaihtelua Aberrant DNA: n metylaatio taustaa
Mahalaukun syöpä on yksi yleisimmistä syövistä maailmanlaajuisesti ja liittyy korkea kuolleisuus [1, 2]. Useat syöpiä, kuten mahalaukun kasvaimet, näyttää metylointi useiden geenien myös E-kadheriinin (CDH1
),
kuolemaan liittyvä proteiinikinaasi (DAPK
) ja sykliiniriippuvaisen kinaasiestäjän 2A (CDKN2A
) [3, 4]. Metylaation promoottori CpG-saarekkeiden johtaa DNA rakenteellisia muutoksia ja, tämän seurauksena, geenin toiminnan lopettamisesta [5]. Monet tutkimukset ovat tunnistaneet tämän hiljentäminen DNA Metylointia mekanismi vastaa kasvaimia estävä inaktivoitumisen. Kuitenkin jotkut geenit myös denaturoitu ei-neoplastiset kudokset vanhenemiseen [6, 7], ja se on myös ehdotettu, että geenin metylaatio tapahtuu krooninen tulehdus eri kudoksissa [8-10]. Mahalaukun limakalvon, on oletettu, että metylaatio CpG-saarekkeen indusoi Helicobacter pylori
(H. pylori
) infektion ei-syöpä limakalvon [11, 12], ja pidetään precancerous olosuhteet mahasyövän [ ,,,0],13]. Joukossa useita geenejä, DAPK
, CDH1
ja CDKN2A
tiedetään usein metyloituja ei-neoplastisia mahalaukun limakalvon ja tämä metylaatio liittyy ikään, H. pylori
infektio, histologinen aste gastriitti ja mahasyöpä [11, 13, 14].
kuitenkin histamiinin, yksi aktiivisia amiineja vapautuu vasteena fysiologisten ärsykkeiden, on laajalti ruoansulatuskanavassa kuten mahalaukussa, ja on osallisena patogeneesissä maha-pohjukaissuolihaavan ja mahalaukun tulehdus [15]. Vatsassa, H2-reseptoreita, vaikkakin laajalti kehon kudoksiin, näyttää olevan keskeinen rooli sääntelyn hapon erityksen, mikä vahvistetaan laajaa käyttöä H2-reseptorin salpaajat terapiassa happoon liittyviä häiriöitä [16, 17] . Histamiini on tärkeä rooli maha- tulehdus toimii H2-reseptorin kautta, vaikka H. pylori
-infektio on yksi tärkeimmistä osasyy kehittämiseen maha-pohjukaissuolen tulehdukseen [18]. Äskettäin yhdistyksen välillä geneettisten polymorfismien histamiini-reseptorin geenien ja alttius skitsofreniaan, ja sen kliininen vaste klotsapiinihoidon on tutkittu [19]. Tämä tutkimus polymorfismit HRH2
, joka koodaa H2-reseptorin, paljastaa välinen assosiaatio genotyypin on HRH2
-1018 G /A-lokuksen (rs2607474) ja kliininen vaste klotsapiinihoidon. Lisäksi tämä raportti on osoittanut, että rs2607474 sijaitsee tehostaja osa HRH2
geenin promoottori [19, 20], ja se on näin ollen todennäköistä, että tämä muunnos saa aikaan muutoksia ilmentymisen reseptoreihin. Mukaan HapMap-JPT, on vain yksi kytkentäepätasapainossa (LD) lohko, joka koostuu rs686874, rs2067474, rs678591, rs645574, rs2890892 ja rs11954815, on HRH2. Kaikki muut SNP: t ovat pieniä polymorfismit. Siksi me arveltu, että tämä LD lohko vaikuttaa ilmaisun ja /tai toiminta Histamiini H2-reseptorin ja valittu rs2607474 kuin Tag SNP. Siellä ei ole vielä mitään kertomuksen rs2607474 vaikuttavat kehitykseen ja etenemiseen ruoansulatuskanavan häiriöt. Oletimme, että rs2607474 voi kehitykseen vaikuttavat poikkeavan DNA metylaatiovyöhykkeiden mahan limakalvoa.
Esillä olevassa tutkimuksessa tutkimme suhdetta HRH2
promoottorin polymorfismi (rs2607474) ja DNA: n metylaation DAPK
ja CDH1
ei-syöpä mahalaukun epiteelin. Ero DNA metylaatiostatuksen joukossa mahasyöpäpotilaista ja ei-syöpä aiheita tutkittiin myös. Tool Menetelmät
kudosnäytteitä, DNA: n eristämiseksi, ja helikobakteeri-infektion tila
Meidän tutkittu populaatio käsitti 527 henkilöä (412 ilman pahanlaatuinen kasvaimia ja 115 mahalaukun syöpä) rekrytoitiin Endoscopy Center of Fujita Health University Hospital tai Kanazawa Medical University Hospital. Potilaat, joilla on systeemisiä vakavia tauteja jätettiin pois tästä tutkimuksesta. Ne, joilla on mahahaava tai pohjukaissuolihaava myös ulkopuolelle. Kaikki koehenkilöt kävivät ylempi tähystykseen kanssa koepala ei-syöpä limakalvon. 115 potilaalla on mahasyöpä, Ohutsuolikoepala saatiin myös syöpään vaurio. Osat kunkin yksilön jäädytettiin välittömästi ja varastoitiin -80 ° C: ssa, kun taas jotkut muut osa kiinnitettiin 10% puskuroituun formaliiniin ja upotettiin parafiiniin. Myöhemmin, Genominen DNA uutettiin suoraan pakastettujen näytteiden tavallisilla fenoli /kloroformilla menetelmä proteinaasi K -hajotuksen jälkeen. Vuonna 296 412 aiheista ilman mahasyövän, vakavuutta krooninen gastriitti luokiteltiin mukaan päivitetty Sydney järjestelmä [21], jonka patologi, joka ei ollut pääsyä mihinkään kliinistä tietoa. Helikobakteeri
infektiotilanteesta arvioitiin serologisia, histologisia tai ureahengitystesti. Koehenkilöille diagnosoitu tartunnan, kun ainakin yksi diagnostisten testien oli positiivinen.
Eettisten komiteoiden Fujita Health University ja Kanazawa Medical University hyväksytty protokolla, ja etukäteen, kirjallinen suostumus saatiin kaikkien osallistuvien aiheista.
bisulfiittimodifikaatio ja metylaatiospesifistä PCR (MSP) B Tarkastellaan DNA: n metylaatio, genomista DNA käsiteltiin natriumbisulfiitin avulla BislFast DNA muutos Kit Metyloidut DNA Detection (TOYOBO, Co., Ltd., Osaka, Japani). MSP DAPK
ja CDH1
tehtiin käyttämällä menetelmiä raportoineet Katzenellenbogen et al. [22] ja Herman et ai. [23], tässä järjestyksessä.
Lyhyesti, MSP reaktiot suoritettiin seuraavin alukepareilla käyttäen EX Taq HS (Takara Bio Inc., Shiga, Japani).
Alukeparit:
DAPK: metyloitu eteenpäin; 5 '- ggatagtcggatcgagttaacgtc-3 '
kääntää; 5 '- ccctcccaaacgccga-3 ',
DAPK: metyloimaton eteenpäin; 5 '- ggaggatagttggattgagttaatgtt-3 ',
käänteinen; 5 '- caaatccctcccaaacaccaa-3 ',
CDH1: metyloitua eteenpäin; 5 '- ttaggttagagggttatcgcgt-3 ',
käänteinen; 5 '- taactaaaaattcacctaccgac-3 ',
CDH1: metyloimaton eteenpäin; 5 '- taattttaggttagagggttattgt-3 ',
käänteinen; 5 '- cacaaccaatcaacaacaca-3 ",
Hehkutus lämpötila ja ajat määritettiin käyttämällä DNA: ta perifeerisen veren nuoren yksilön ilman H. pylori
infektion negatiivisena kontrollina, ja tämä DNA-metyloitu SSSI metylaasilla (New England Biolabs Inc., Beverly, MA), positiivisena kontrollina. MSP suoritettiin tilavuudessa 20 ui, joka sisälsi 0,1 ug bisulfiitti-modifioitu DNA. DNA denaturoitiin 95 ° C: ssa 5 minuutin ajan, mitä seurasi 35 sykliä 95 ° C 30 sekuntia, 64 tai 65 ° C: ssa (CDH1
tai DAPK
, vastaavasti) 1 minuutin ajan, ja 72 ° C 1 minuutin ajan lopullisen pidennys 72 ° C: ssa 5 minuutin ajan. Bändit MSP havaittiin elektroforeesilla 3,0% agaroosigeeleillä värjätään ethdium bromidi. Hypermetylaation määriteltiin, kun läsnä on positiivinen metylaation kaistan, jossa on signaalit suunnilleen yhtä suuri tai suurempi kuin koko markkerin (10 ng /ul: 100 bp: n DNA Ladder, Takara Bio Inc., Shiga, Japani), riippumatta läsnä metyloimaton bändejä [4].
genotyypin HRH2 polymorfismin
rs2607474 oli genotyyppi PCR-SSCP kuten raportoitu aiemmin [24, 25]. Havaita genotyyppi käyttäen alukeparia (eteenpäin: 5 '- acctgacccttttctgaaaaagtttgtc-3 ", ja käänteinen: 5 ' - ctactcctctgaagtgctgagaaccat-3 '), PCR suoritettiin tilavuuteen 20 ui, joka sisälsi 0,1 ug genomista DNA: ta. DNA denaturoitiin 95 ° C: ssa 3 minuuttia, minkä jälkeen 35 sykliä 96 ° C: ssa 15 sekunnin ajan, 60 ° C: ssa 30 sekunnin ajan ja 72 ° C: ssa 30 sekunnin ajan, ja lopullinen pidennys 72 ° C: ssa 5 minuutin ajan. Sen jälkeen, 2 ui PCR-tuotetta denaturoitiin 10 ui formamidia (Sigma-Aldrich Co., St. Louis, USA) 95 ° C: ssa 5 minuutin ajan. SSCP suoritettiin 6 ° C: ssa käyttäen GenePhor DNA erottaminen järjestelmä Gene- Excel 12,5 /24 (GE Healthcare, USA), minkä jälkeen denaturoitu yksijuosteinen DNA vyöhykkeet havaittiin käyttäen DNA-Silver Staining Kit (GE Healthcare). Olemme vahvistaneet, että yhden lohkon DNA: t erottuivat selvästi tämän ehdon [25]. SSCP tulokset vahvistettiin käyttämällä positiivista DNA-fragmentteja valmistettiin sisäkkäisiä-PCR raportoitu aiemmin [24, 26].
Tilastollinen analyysi
Ikä ja päivitetään Sydney järjestelmän tulokset ilmaistiin keskiarvona ± SD. Mean iät kahden ryhmän välillä verrattiin Studentin t
testiä. Suhde sukupuoli, helikobakteeri
infektion ja DNA: n metylaatio verrattiin käyttämällä Fisherin testiä. Alleeli laskee verrattiin myös välillä metyloidut ja metyloitumattomalla ryhmien Fisherin testiä. Oikaistu syrjäisimmät alueet laskettiin käyttämällä logistista regressioanalyysiä säädön jälkeen iän, sukupuolen ja helikobakteeri
infektion tila. Jokainen päivitetty Sydney järjestelmän tulokset kesken 2 ryhmää verrattiin Mann Whitney U
-testissä. Korrelaatio iän ja kunkin päivitetyn Sydney järjestelmä pisteet määritettiin ANOVA. Kaikkien analyysien merkitsevyystasoksi asetettiin p
< 0.05.
Tulokset
aiheet
yhteensä 412 ei-syöpä (ei-GC) aiheita ja 115 mahasyövän (GC) potilasta osallistui tähän tutkimukseen. Nämä ominaisuudet on koottu taulukkoon 1. keskimääräinen ikä ja mies /nainen suhde GC ryhmä olivat merkittävästi korkeampia kuin ei-GC ryhmä. Helikobakteeri
positiivinen suhde GC ryhmässä oli myös merkitsevästi suurempi kuin ei-GC ryhmä. Lisäksi taajuudet CpG metylaation sekä DAPK
ja CDH1
olivat huomattavasti korkeampia GC-ryhmässä kuin ei-GC group.Table 1 ominaisuudet aiheista ja taajuudet geenin metylaatio
Kaiken
kuin GC
GC
p-arvo *
useita aiheita
527
412
115
keski-ikä ± SD
61,0 ± 13,7
60,0 ± 13,8
66,2 ± 9,7
0,0019
mies: nainen
319: 208
235: 177
84:31
0,0018
H.pylori positiivinen suhde
338/527
249/412
89/115
0,00091
DAPK metyloitu suhde
296/527
201/412
95/115
< 0,0001
CDH1 denaturoidulla suhde
246/527
150/412
96/115
< 0,0001
*: ei-GC ryhmä vs. GC ryhmä.
taajuudet rs2607474 genotyyppien joukossa DAPK metyloitu ja metyloitumaton ryhmien
jakautuminen tämän genotyypin kaikissa 527 koehenkilöillä oli 401GG, 119GA ja 7AA ja oli Hardy -Weinberg tasapaino (p = 0,70). Keskimääräinen ikä, helikobakteeri
myönteinen suhde ja GC /ei-GC-suhde oli merkitsevästi korkeammat DAPK
metyloitu kuin metyloitumattomalla ryhmissä, kun taas mies /nainen suhde joukossa kaksi ryhmää ei ollut merkitsevästi erilainen ( Taulukko 2). Vähäinen alleelin taajuus rs2607474 metyloituneessa ryhmässä oli merkittävästi pienempi kuin vuonna metyloitumattomalla ryhmässä (p < 0,0001, jossa α = 0,05, 1-βpower = 0,978). Lisäksi, taajuus GG homotsygoottinen oli merkitsevästi suurempi metyloitu ryhmässä kuin metyloimatonta (p < 0,0001) .table 2 taajuudet genotyyppien joukossa DAPK metyloitu ja metyloitumaton ryhmien
DAPK metyloimaton

DAPK denaturoidulla
p-arvo *
useita aiheita
231
296
keski-ikä ± SD
59,6 ± 13,4
62,1 ± 13,8
0,035
mies: nainen
137: 94
182: 114
NS
helikobakteeri positiivisuus
122/231
216/296
< 0,0001
ei-GC: GC
211: 20
201: 95
< 0,0001
HRH2 rs2607474 genotyypin
GG
155
246
< 0,0001 #
GA
72
47
AA
4
3
alleelin frekvenssi
17,3%
9,0%
< 0,0001
*: metyloimatonta vs. metyloidut, #: taajuus GG homotsygoottisia.
NS: ei merkittävää.
taajuudet rs2607474 genotyyppien joukossa CDH1 metyloitu ja metyloitumaton ryhmien
helikobakteeri
positiivinen suhde ja GC /ei-GC-suhde oli merkitsevästi korkeammat CDH1
metyloitu ryhmässä kuin metyloitumattomalla ryhmässä, kun taas keski-ikä ja mies /nainen suhde joukossa kaksi ryhmää eivät eronneet merkittävästi (taulukko 3). Vähäinen alleelin taajuus rs2607474 metyloituneessa ryhmässä oli merkitsevästi alempi kuin, että metyloimatonta ryhmässä (p = 0,0004, jossa α = 0,05, 1-βpower = 0,946), ja taajuus GG homotsygoottinen oli merkittävästi korkeampi metyloitu ryhmässä kuin in metyloitumattomalla ryhmässä (p = 0,013) .table 3 taajuudet genotyyppien joukossa CDH1 metyloitu ja metyloitumaton ryhmien
CDH1 metyloimaton
CDH1 metyloitu
p-arvo *

useita aiheita
281
246
keski-ikä ± SD
60,6 ± 14,0
61,4 ± 13,3
NS
mies: nainen
165: 116
154: 92
NS
helikobakteeri positiivisuus
152/281
186/246
< 0,0001
ei-GC: GC
262 : 19
150: 96
< 0,0001
HRH2 rs2607474 genotyypin
G /G
197
204
0,013 #
G /A
78
41
A /A
6
1
alleelin frekvenssi
16,0%
8,7%
0,0004
*: metyloimatonta vs. metyloidut, #: taajuus GG homotsygoottisia.
NS: ei merkittävää.
liittyvät riskit rs2607474 GG homotsygoottinen DAPK ja CDH1 metylaation
Kaiken rs2607474 GG homotsygoottinen sille erittäin merkittävä suurentunut kehittämiseen DAPK
metylaatio ( OR, 2,43; 95% CI, 1,60-3,69; p < 0,0001; Taulukko 4). Ei-GC henkilöillä GG homotsygoottinen osoitti myös merkitsevästi lisääntynyt riski kehittämistä varten DAPK
metylaation (OR, 2,61; 95% CI, 1,62-4,20; p < 0,0001). Kuitenkin se näkyy ei merkittävän riskin kuin syöpä limakalvon eikä syövän vaurio koehenkilöillä, joilla GC (taulukko 4). Taajuus DAPK
metylaatio ei ollut merkittävää eroa ei syöpä limakalvon ja syöpä vaurion henkilöillä, joilla on GC (95/115 vs. 104/115, p = 0,12) .table 4 riski -1018 GG homotsygoottinen kehittämiseen DAPK metylaatio
Overall (527)
GG
GA
AA
GG vs kantoaallon; OR (95% CI)
p arvo
metyloimatonta (231) B 155
72
4
viite
- metyloitu (296 )
246
47
3
2,43 (1,60-3,69) B < 0,0001
ei-GC (412) B metyloimaton (211) B 138
69
4
viite
- metyloitu (201) B 167
31
3
2,61 (1,62-4,20) B < 0,0001
GC (115) B (ei syöpä limakalvon) B metyloimaton (20) B-17
3
0
viite
- metyloitu (95) B- 79
16
0
0,825 (0,379-3,73) B 0,78
(syöpä leesio) B metyloimaton (11) B-10
1
0
viite
- metyloitu (104)
86
18
0
0,598 (0,069-5,19) B 0,64
by regressioanalyysimme säädön jälkeen ikä, sukupuoli ja helikobakteeri-infektion tila.
(): useita aiheita.
Toisaalta, rs2607474 GG homotsygoottinen liittyi merkitsevästi lisääntynyt riski kehittämistä varten CDH1
sekä DAPK
, metylaatio (OR, 2,07; 95% CI, 1,35-3,17; p = 0,0009; Taulukko 5). Ei-GC henkilöillä GG homotsygoottinen myös liittyi merkitsevästi lisääntynyt riski kehittämistä varten CDH1
metylaation (OR, 2,25; 95% CI, 1,35-3,75; p = 0,0019). Kuitenkin näytteillä ei merkittävän riskin kuin syöpä limakalvon eikä syövän vaurio koehenkilöillä, joilla GC (taulukko 5). Taajuus CDH1
metylaatio koehenkilöillä GC oli merkitsevästi pienempi syövän vaurio kuin muilla syöpä limakalvon (78/115 vs. 96/115, p = 0,009) .table 5 riski -1018 GG homozygoottisia kehittämiseen of CDH1 metylaatio
Overall (527)
GG
GA
AA
GG vs kantoaallon; OR (95% CI)
p arvo
metyloimatonta (281) B 197
78
6
viite
- metyloitu (246 ) B 204
41
1
2,07 (1,35-3,17)
0,0009
ei-GC (412) B metyloimaton (262) B 180
76
6
viite
- metyloitu (150) B 125
24
1
2,25 (1,35-3,75) B 0,0019
GC (115 ) B (ei syöpä limakalvon) B metyloimaton (19) B-17
2
0
viite
- metyloitu (96)
79
17
0
0,579 (0,120-2,80) B 0,50
(syöpä leesio) B metyloimaton (37) B-30
7
0
viite
-
metyloitu (78) B-66
12
0
1,50 (0,507-4,42) B 0,47
by regressioanalyysimme säädön jälkeen iän, sukupuolen ja H. pylori infektio tila.
(): määrä kohteena.
liittyvät riskit rs2607474 GG homotsygoottisia kehittämiseksi DNA: n metylaation henkilöillä yläpuolella ja alle 60-vuotiaille
henkilöillä alle 60-vuotiaat , rs2607474 GG homotsygoottinen koitui hieman, mutta huomattavasti, lisääntynyt riski DAPK
metylaation (OR, 2,12; 95% CI, 1,13-3,98; p = 0,020, taulukko 6), kun taas ei CDH1
metylaation. Kuitenkin GG homotsygoottinen osoitti merkitsevästi lisääntynyt riski kehittää sekä DAPK
ja CDH1
metylaation koehenkilöillä yli 60-vuotiaiden (OR, 2,72; 95% CI, 1,55-4,80; p = 0,0005 ja OR, 2,81; 95% CI, 1,53-5,17; p = 0,0009, taulukko 6) .table 6 riski rs2697474 GG homozygoottisia sisään nuorempia tai vanhempia aiheita
DAPK metylaatio


= < 60 (233) B GG
GA
AA
GG vs GA + AA; OR (95% CI) B p-arvo
metyloimatonta (115)
80
32
3
viite
- metyloitu (118)
96
21
1
2,12 (1,13-3,98) B 0,020
60 < (294) B metyloimaton (116)
75
40
1
viite
- metyloitu (178) B 150
26
2
2,72 (1,55-4,80)
0,0005
CDH1 metylaatio
= < 60 (233) B GG
GA
AA
GG vs Kantoaallon; OR (95% CI) B p-arvo
metyloimatonta (121)
88
29
4
viite
- metyloitu (112)
88
24
0
1,55 (0,827-2,91) B 0,17
60 < (294) B metyloimaton (160) B 109
49
2
viite
- metyloitu (134) B 116
17
1
2,81 (1,53-5,17) B 0,0009
by regressioanalyysimme säädön jälkeen iän, sukupuolen ja helikobakteeri-infektion tila.
(): useita aiheita.
liittyvät riskit rs2607474 GG homotsygoottisia kehittämiseksi DNA metylaation helikobakteeri negatiivinen tai positiivisilla
helikobakteeri
negatiivinen aiheita, rs2607474 GG-genotyyppi liittyy suurentunut riski metylaation sekä DAPK
ja CDH1
(OR, 2,70; 95% CI, 1,31-5,57; p = 0,0074, ja OR, 4,43; 95% CI, 1,76-11,1; p = 0,0016, taulukko 7). Kuitenkin GG homotsygoottinen näkyy lisääntynyt riski kehittämistä varten DAPK
metylaation helikobakteeri
positiivisilla (OR 2,29; 95% CI, 1,36-3,86; p = 0,0018), mutta ei CDH1
methylation.Table 7 vaara rs2607474 GG homozygoottisia in helikobakteeri positiivinen tai negatiivinen aiheita
DAPK metylaatio

helikobakteeri negatiivinen ( 189)
GG
GA
AA
GG vs GA + AA; OR (95% CI) B p-arvo
metyloimatonta (109)
73
35
1
viite
- metyloitu (80)
67
12
1
2,70 (1,31-5,57)
0,0074
H. pylori (338)
metyloimaton (122)
82
37
3
viite
- metyloitu (216) B 179
35
2
2,29 (1,36-3,86) B 0,0018
CDH1 geenin metylaatio
H. pylori negatiivinen (189) B GG
GA
AA
GG vs kantoaallon; OR (95% CI) B p-arvo
metyloimatonta (129)
86
41
2
viite
- metyloitu (60)
54
6
0
4,43 (1,76-11,1)
0,0016
H. pylori positiivinen (338) B metyloimaton (152) B 111
37
4
viite
- metyloitu (186) B 150
35
1
1,50 (0,900-2,51) B 0,12
by regressioanalyysimme oikaistu iän ja sukupuolen.
(): useita aiheita.
Association between Sydney järjestelmän tulokset ja rs2607474
Kaiken ei ollut merkittäviä eroja surkastuminen tai metaplasiaa tulokset välillä GG homotsygootti ja GA + AA genotyyppi (kuvio 1). Kuitenkin potilailla yli 60-vuotiaita, molemmat tulokset olivat merkittävästi suuremmat GG homotsygootti kuin GA + AA genotyyppi. Kuvio 1 vertailut Sydney järjestelmän tulokset keskuudessa GG homozygoottisia ja GA + AA genotyyppi. Kaiken kaikkiaan ei surkastuminen eikä metaplasiaa tulokset olivat merkitsevästi erilainen eri GG homozygoottisia ja GA + AA genotyyppi. Kuitenkin aiheista yli 60-vuotiaiden, molemmat tulokset olivat huomattavasti korkeammat GG homozygoottisia kuin GA + AA genotyyppi.
Sekä surkastumista ja metaplasiaa pistemäärät korreloi voimakkaasti iän GG homozygoottisia (molemmat p < 0,0001 ANOVA , kuva 2a, b), vaikkei ollut mitään tällaista korrelaatiota iän ja joko pistemäärän GA + AA genotyyppi (p = 0,76 ja p = 0,69, vastaavasti, kuvio 2c, d). Kuvio 2 välistä assosiaatiota rs2607474 ja mahalaukun limakalvon surkastumista. a: välinen korrelaatio iän ja surkastumista pisteet GG homozygoottisia Atrophy pisteet korreloi merkittävästi iän (p = 0,0001 ANOVA, n = 233). b välinen korrelaatio iän ja metaplasiaa pisteet GG homozygoottisia Metaplasia pisteet korreloi merkittävästi iän (p < 0,0001 ANOVA). c välinen korrelaatio iän ja surkastumista pisteet GA + AA genotyyppi. Ei ollut mitään merkittävää korrelaatiota (p = 0,47 ANOVA, n = 63). d välinen korrelaatio iän ja metaplasiaa pisteet GA + AA genotyyppi. Ei ollut mitään merkittävää korrelaatiota (p = 0,48 ANOVA).
Keskustelu
Olemme aiemmin raportoitu, että CpG-saarekkeen metylaation sekä DAPK
ja CDH1
, ei-neoplastisia mahalaukun limakalvon, vastasi kohteena on lisääntynyt mahalaukun syövän riski [4]. Esillä olevassa tutkimuksessa, taajuus metylaation sekä geenit oli merkitsevästi suurempi potilailla, joilla GC kuin ilman GC. Kuitenkin taajuus CDH1
metylaation syövän leesion oli merkittävästi pienempi kuin muilla kuin syöpä limakalvon potilailla, joilla GC, vaikka taajuus DAPK
metylaatio ei ollut. Näitä löydöksiä CDH1
metylaatio näyttää vievän pieni osa kehittämiseen mahasyövän. Meidän tutkittu henkilöillä, geeni metylaatio eivät välttämättä heijasta ilmentymistä proteiinin tai mRNA, vaikka aikaisemmat tutkimukset osoittavat, että nämä geeni metylaatioita osaltaan vähenevän proteiinia ja mRNA [27-30]. Toinen mahdollisuus on, että kasvain voi kehittyä E-kadheriinin riippumaton väyliä syövän synnyn. Mekanismi syövän kautta geenin metylaatio on vielä epäselvä. Olemme kuitenkin kiinnitettävä huomiota siihen, että kertyminen geenin metylaation todella esittää kohonnut syövän kuten monet tutkimukset ovat osoittaneet [3, 4, 6, 7, 11-14, 31, 32], vaikka metylaatio CDH1
voi suoraan vaikuttaa kasvainten kehittymiseen.
olemassa muutamia raportteja, jotka osoittavat vaikutusta polymorfismien of HRH2
vaaraa ihmisten sairauksia, mutta ne ovat nro yhdistyksen välillä rs2607474 ja neurologisia tai psykologisia häiriöitä, kuten kuten skitsofrenian tai Parkinsonin taudin [19, 20, 33]. Olemme tietoisia kaikki aiemmat raportit yhdistyksen välinen polymorfismin ja mahan disorders.In Tässä tutkimuksessa selvitimme yhdistyksen välillä rs2607474 ja kehitystä CpG-saarekkeen metylaation sekä DAPK
ja CDH1
ei-syöpä mahalaukun limakalvon. Nykyinen tutkimus osoittaa, että rs2607474 GG-genotyyppi positiivisesti liittyvät kehittämiseen CpG-saarekkeen metylaation Molempien geenien. Lisäksi olemme myös paljastavat, että mahalaukun limakalvon atrofia on vakavampi verrattain vanhempia GG homozygoottisia kuin GA + AA genotyyppi, ja että mahalaukun limakalvon surkastuminen etenee iän myötä vain GG homotsygoottisia.
Yksi tärkeimmistä tekijöistä aiheuttavat geenin metylaatio vatsa on helikobakteeri
infektion [4]. Infektio H. pylori
ensimmäinen indusoi krooninen pinnallinen gastriitti, joka voi edetä krooninen atrofinen gastriitti, suoliston metaplasiaa, ja dysplasia, jotka voivat johtaa mahakarsinoo- [34]. Edistävät tekijät H. pylori
-välitteisen mahalaukun surkastuminen ovat hieman kiistanalainen. Helikobakteeri
infektio johtaa seerumin gastriinin tason, alkuvaiheessa infektion, ja etenee kehittämiseen atrofinen gastriitti. Suurin osa kliinisissä tutkimuksissa, ovat kuitenkin hyväksyneet, että protonipumpun estäjät (PPI), joka aiheuttaa aklorhydrian ja hypergast-, nopeuttaa puhkeamista atrofisen gastriitin helikobakteeri
positiivisten potilaiden [35-37]. Siksi hypergastri- näyttää edistää mahalaukun limakalvon surkastuminen, joka vaikuttaa H. pylori
infektio. Interstingly, pitkäaikainen hoito rotilla ja hiirillä, joilla loxtidine, voimakas H2-reseptoriantagonistit indusoivan ECL-solujen hyperplasiaa, (samoin kuin omepratsoli), ei aiheuttaa sen parietaalisoluissa, vaan näytti lisäävän parietaalisoluissa [38, 39]. Lisäksi HDC hiirten säilytetään matalan histamiinia ruokavalio osoittivat laajennettu perietaalisolun allas huolimatta näytteille merkitty hypergastri- [40]. Nämä tulokset viittaavat siihen, että se on ylössäätöä histamiinia, ei aklorhydrian eikä hypergast-, joka edistää asteittain alas-säätely parietaalisolun numero ja mahalaukun surkastuminen. Meidän olevassa tutkimuksessa, mahalaukun limakalvon surkastuminen eteni iän myötä rs2607474 GG homotsygootti kohortti, kun taas GA + AA genotyyppi se ei ole. Lisäksi aste mahalaukun limakalvon surkastumisen oli suurempi vanhemmilla henkilöillä, jotka olivat GG homozygoottisia kuin ne, jotka olivat GA + AA genotyyppi. Edellisessä tutkimuksessa, korrelaatiota suoliston metaplasiaa ja geenin metylaatio erilaisten geenien on vahvistettu [4]. Siksi ehdotamme, että geeni metylointi etenee nopeammin rinnalla mahalaukun limakalvon atrofiaa GG homotsygootti kuin GA + AA genotyyppi. Lisäksi on mahdollista, että histamiinin on säädellään ylöspäin GG homotsygootti. Kuitenkin on ollut tutkimuksia vaikutuksista rs2607474 toiminnosta tai ilmaus H2-reseptorien ja geneettistä tilastollinen tutkimus ei paljasta niitä. Tämä on yksi niistä rajoituksista, tutkimuksessamme.

• Rasvahappokoostumus ihonalaisen rasvakudoksen ja mahalaukun limakalvo: on olemassa suhde mahahaava?
• Paikalliset toistumisen mahasyövän jälkeen yhteensä gastrektomia: epätavallinen esitys