Влияние HRH2 промотора полиморфизм на аберрантных метилирование ДНК DAPK и CDH1in желудка epithelium

Влияние HRH2
промотора полиморфизм на аберрантных метилирование ДНК DAPK
и CDH1
в эпителии желудка
Аннотация
Справочная информация
аберрантных паттерны метилирования CpG острова, как известно, большое влияние на молчанием генов. Гистамин играет важную физиологическую роль в верхних отделах желудочно-кишечного тракта и действует через рецептор Н2. Мы сообщаем расследование влияния HRH2
полиморфизм промотора (rs2607474 G > A) на метилирование DAPK
и CDH1

Методы
Non раковыми желудка образцы слизистой оболочки были получены. 115 пациентов с раком желудка (GC) и 412 субъектов нераковых (не GC). статус метилирования генов определяли с помощью МПВ. Генотипирование rs2607474 проводили с помощью ПЦР-SSCP.
Результаты
метилирование DAPK
и CDH1
наблюдалась в 296 и 246 субъектов, соответственно. Частота CDH1
метилирования в субъектах с GC была значительно ниже в поражении от рака, чем в не раковой слизистой оболочки, в то время как у DAPK
метилирования не отличалась. Распределение аллелей rs2607474 был 401GG, 119GA и 7AA. GG гомозиготы было связано со значительным увеличением риска для метилирования обоих DAPK
и CDH1
(р &л; 0,0001 и р = 0,0009 соответственно). В субъектах, не ГЦ или более чем 60 лет, Г.Г. гомозиготы был более тесно связан как с DAPK
и CDH1
метилирования. Тем не менее, этот генотип не показали повышенный риск развития метилирования обоих генов у больных с GC. В H. Pylori
негативных субъектов, GG гомозиготы показали повышенный риск для метилирования обоих DAPK
и CDH1
(р = 0,0074 и р = 0,0016 соответственно), в то время как этот генотип был связан с увеличенным риск развития DAPK
метилирования в хеликобактерной
положительных больных (р = 0,0018). Кроме того, у пациентов старше 60 лет, атрофии и метаплазии баллы были достоверно выше в GG гомозиготы (р = 0,011 и р = 0,039, соответственно) наблюдалась и значительная корреляция между возрастом и атрофии или метаплазии.
Выводы
Наши результаты позволяют предположить, что rs2607474 GG гомозиготы дает значительно повышенный риск развития возрастной и связанных с воспалением DAPK
и CDH1
метилирования.

Ключевые слова этого HRH2
полиморфный Аберрантная метилирование ДНК Предпосылки
рака желудка является одним из наиболее распространенных видов рака во всем мире и связано с высокой смертностью [1, 2]. Некоторые виды рака, включая опухоли желудка, шоу-метилирования множества генов, включая E-кадгерина (CDH1
),
смерти-ассоциированный протеин киназы (DAPK
) и циклин-зависимой киназы ингибитором 2A (CDKN2A
) [3, 4]. Метилирование промоторных CpG островков приводит к структурным изменениям ДНК и, как следствие, инактивация гена [5]. Многие исследования выявили эту глушителей метилирование ДНК в качестве механизма, отвечающего за инактивация супрессора опухолей. Тем не менее, некоторые гены также метилируется в неопухолевых тканях из-за старения [6, 7], а также высказано предположение, что ген метилирование происходит во время хронического воспаления в различных тканях [8-10]. В слизистой оболочке желудка, было предположено, что метилирование CpG острова индуцируется хеликобактерной
(H. Pylori
) инфекции в не раковой слизистой оболочки [11, 12] и рассматриваются в качестве предраковых состояний в канцерогенезе желудка [ ,,,0],13]. Среди нескольких генов, DAPK
, CDH1
и CDKN2A
, как известно, часто метилируется в неопухолевых слизистой оболочки желудка, и это метилирование связана с возрастом, H. Pylori
инфекция, гистологическое степень гастрита , и рак желудка [11, 13, 14].
Тем не менее, гистамин, один из активных аминов выделяется в ответ на различные физиологические стимулы, широко распространены в желудочно-кишечном тракте, включая желудок, и участвует в патогенезе гастро-дуоденальной язвы и воспаления желудка [15]. В желудке, рецепторы H2, хотя широко распространены в тканях тела, как представляется, играют центральную роль в регуляции секреции кислоты, как это было подтверждено широким применением блокаторов Н2-рецепторов в терапии кислотозависимых расстройств [16, 17] , Гистамин играет важную роль в воспалении желудка, действующего через рецептор Н2, хотя H. Pylori
инфекция является одним из основных факторов, способствующих развитию гастродуоденальной воспаления [18]. В последнее время связь между генетическими полиморфизма генов рецепторов гистамина и восприимчивости к шизофрении, а также его клинического ответа на лечение клозапином было изучено [19]. Это исследование полиморфизмов HRH2
, кодирование для Н2-рецепторов, показывает связь между генотипом в HRH2
Результаты -1018 G /A локус (rs2607474) и клинический ответ на лечение клозапином. Кроме того, этот отчет показал, что rs2607474 расположена в энхансер элемент HRH2
промотора гена [19, 20], и, таким образом, вероятно, что этот вариант вызывает изменения в экспрессии рецепторов. Согласно HapMap-JPT, есть только один неравновесия по сцеплению (LD) блок, состоящий из rs686874, rs2067474, rs678591, rs645574, rs2890892 и rs11954815, в HRH2. Все остальные ОНП незначительные полиморфизмы. Поэтому мы предположили, что этот блок LD влиять на экспрессию и /или функцию рецептора гистамина H2 и выбранных rs2607474 в качестве тега SNP. Там до сих пор не было никакого доклада о работе rs2607474 влияет на развитие и прогрессирование желудочно-кишечных расстройств. Мы предположили, что rs2607474 может влиять на развитие аберрантных паттернов метилирования ДНК в слизистой оболочке желудка.
В настоящем исследовании мы исследовали взаимосвязь между HRH2
полиморфизм промотора (rs2607474) и метилирование ДНК DAPK
и CDH1
в нераковая желудочного эпителия. Отличие статуса метилирования ДНК у больных раком желудка и незлокачественных субъектов также была исследована.
Методы
Образцы тканей, экстракции ДНК, и статус хеликобактерной инфекции
Нашей исследуемой популяции, состоящие 527 испытуемых (412 без злокачественной опухоли и 115 с раком желудка), набранных из эндоскопии центра больницы Фуджита здравоохранения университета или больницы Канадзава медицинского университета. У пациентов с системными тяжелыми заболеваниями, были исключены из этого исследования. Те, с активными желудка или двенадцатиперстной кишки, также были исключены. Все пациенты прошли эндоскопическое исследование с биопсией из нераковая слизистой оболочки. В 115 пациентов с раком желудка, биоптата также была получена от поражения рака. Части каждого образца были немедленно замораживали и хранили при -80 ° С, в то время как некоторые из другой части фиксировали в 10% забуференном формалине и заливали в парафин. Позже, геномную ДНК экстрагировали непосредственно из замороженных образцов с использованием стандартного метода фенол /хлороформ, после протеиназы К пищеварения. В 296 из 412 субъектов без рака желудка, тяжесть хронического гастрита была классифицирована в соответствии с обновленной системой Сиднея [21] патологоанатомом, который не имел доступа к какой-либо клинической информации. H. Pylori
статус инфекции оценивали с помощью серологических, гистологии, или испытания дыхания мочевины. Пациенты были диагностированы как зараженный, когда по крайней мере один из диагностических тестов был положительным.
Комитеты по этике Университета Фуджита здравоохранения и медицинского университета Канадзава одобрил протокол, и предварительное, письменное информированное согласие было получено от всех участвующих субъектов. <Бр> бисульфит модификации и метилирования специфической ПЦР (MSP)
для изучения метилирования ДНК, геномная ДНК обрабатывали бисульфита натрия с использованием ДНК BislFast Modification Kit для метилированных обнаружения ДНК (Тоёбо, Co., Ltd., Осака, Япония).
для МСП DAPK
и CDH1 были проведены с использованием методов, сообщенные Каценеленбоген и соавт. [22] и Герман и др. . [23], соответственно
Короче говоря, реакции MSP проводились со следующими парами праймеров с использованием Ex Taq HS (Takara Bio Inc., Сига, Япония)
пары праймеров:.
DAPK: метилированный вперед; 5 '- ggatagtcggatcgagttaacgtc-3 '
обратный; 5 '- ccctcccaaacgccga-3 ',
DAPK: неметилированным вперед; 5 '- ggaggatagttggattgagttaatgtt-3 ',
обратный; 5 '- caaatccctcccaaacaccaa-3 ',
CDH1: метилируется вперед; 5 '- ttaggttagagggttatcgcgt-3 ',
обратный; 5 '- taactaaaaattcacctaccgac-3 ',
CDH1: неметилированным вперед; 5 '- taattttaggttagagggttattgt-3 ',
обратный; 5 '- cacaaccaatcaacaacaca-3 ',
температуры отжига и времени определяли с использованием ДНК из периферической крови молодого человека без хеликобактерной
инфекции в качестве отрицательного контроля, и эта ДНК метилированию SssI метилазы (New England Biolabs Inc., Beverly, MA) в качестве положительного контроля. МПВ проводили в объеме 20 мкл, содержащей от 0,1 мкг бисульфит-ДНК модифицированная. ДНК денатурировали при 95 ° С в течение 5 минут, а затем 35 циклов при 95 ° С в течение 30 секунд, 64 или 65 ° С (для CDH1
или DAPK
, соответственно) в течение 1 мин и 72 ° с в течение 1 минуты с конечным удлинением при 72 ° с в течение 5 минут. Полосы МПВ были обнаружены с помощью электрофореза в 3,0% агарозном геле, окрашивали бромистым ethdium. Гиперметилирование была определена как наличие положительного метилирования полосы, показывающий сигналы, приблизительно равное или большее, чем размер маркера (10 нг /мкл: 100 пар оснований ДНК Ladder, Takara Bio Inc., Шига, Япония), независимо от наличия неметилированные полосы [4].
генотипирование полиморфизма
HRH2 rs2607474 был генотипирование с помощью ПЦР-SSCP, как сообщалось ранее [24, 25]. Для обнаружения генотипа, с помощью пары праймеров (вперед: 5 '- acctgacccttttctgaaaaagtttgtc-3 ', и обратный: 5 '- ctactcctctgaagtgctgagaaccat-3 '), ПЦР проводили в объем 20 мкл, содержащих 0,1 мкг геномной ДНК. ДНК денатурировали при 95 ° С в течение 3 минут, а затем 35 циклов при 96 ° С в течение 15 секунд, при 60 ° С в течение 30 секунд и затем 72 ° С в течение 30 секунд, с конечным удлинением при 72 ° С в течение 5 минут. После этого, 2 мкл ПЦР-продукта денатурированный с 10 мкл формамида (Sigma-Aldrich Co., Сент-Луис, США) при 95 ° С в течение 5 минут. SSCP проводили при 6 ° С с использованием системы разделения GenePhor ДНК с GeneGel Excel 12.5 /24 (GE Healthcare, США), после чего денатурированные одноцепочечной ДНК полосы были обнаружены с использованием ДНК окрашиванием серебром Kit (GE Healthcare). Мы подтвердили, что единичные ДНК пряди были четко разделены этим условием [25]. Результаты SSCP были подтверждены с использованием позитивных фрагментов ДНК, полученных с помощью гнездовой ПЦР, как сообщалось ранее [24, 26].
Статистический анализ
возраст и обновленная система оценки Сиднее были выражены как среднее ± стандартное отклонение. Средний возраст между двумя группами были сравнены с т
Стьюдента. Соотношение пола, H. Pylori
инфекции и метилирование ДНК сравнивали с использованием точного критерия Фишера. Подсчеты аллель также сравнивали между метилированный и неметилированной групп с помощью точного критерия Фишера. Скорректированные ОШ были рассчитаны с использованием логистической регрессии после поправки на возраст, пол и H. Pylori
статус инфекции. Каждая обновленная система оценки Sydney среди 2 групп сравнивали Манна-Уитни U
-test. Корреляция между возрастом и каждой обновленной балльной системе Сиднея оценивали с помощью дисперсионного анализа. Для всех анализов уровень значимости был установлен на р
&ЛТ; 0.05.
Результаты
Субъектам
В общей сложности 412 не-рака (не GC) предметов и 115 рака желудка в этом исследовании (GC) пациентов участвовали. Эти характеристики приведены в таблице 1. Средний возраст и соотношение мужчин /женщин группы GC, были значительно выше, чем в не-GC группы. В антихеликобактерную
положительное отношение группы GC также был значительно выше, чем у не-GC группы. Кроме того, частоты CpG метилирования обоих DAPK
и CDH1
были в группе GC значительно выше, чем в не-GC group.Table 1 Характеристики испытуемых и частоты метилирования гена

в целом

без GC

GC

значение р *


количество предметов
527
412
115
средний возраст ± SD
61,0 ± 13,7 60,0 ±
13,8
66,2 ± 9,7
0,0019
мужчины: женщины
319: 208
235: 177 <бр> 84:31
0,0018
положительное отношение H.pylori

338/527
249/412
89/115
0,00091
DAPK метилированный отношение
296/527
201/412
95/115
&л; 0,0001
CDH1 метилированный отношение
246/527
150/412
96/115
&ЛТ; 0,0001
. *: не-GC группы GC группы выбирается из указанных
Частоты rs2607474 генотипов среди DAPK метилированных и неметилированных групп
распределение этого генотипа во всех 527 испытуемых был 401GG, 119GA и 7AA и был в Харди -Weinberg равновесия (р = 0,70). Средний возраст, H. Pylori
положительное отношение и GC /не GC соотношение было значительно выше в DAPK
метилированный, чем в неметилированных группах, в то время как /женщины соотношение мужчин и среди двух групп существенно не отличались ( Таблица 2). Меньшая частота аллеля rs2607474 в метилированного группе была значительно ниже, чем в неметилированной группе (р &ЛТ; 0,0001, полагая а = 0,05, 1-βpower = 0,978). Кроме того, частота GG гомозиготы была в метилированного группе значительно выше, чем в неметилированной группе (р &л; 0,0001) .table 2 Частоты генотипов среди DAPK метилированных и неметилированных групп
Главная DAPK неметилированную

DAPK метилированный

значение р *

количество субъектов
231
296
средний возраст ± SD
59,6 ± 13,4 62,1
± 13,8
0,035
мужчины: женщины
137: 94
182: 114
NS
Результаты антихеликобактерную положительность

122/231
216/296
&л; 0,0001
без GC: GC
211: 20
201: 95
&л; 0,0001
HRH2 rs2607474 генотип GG

155
246
&л; 0,0001 #
GA
72
47
AA 4
3
частоте аллеля
17.3%
9,0%
&л; 0,0001
*:.. неметилированным vs. денатурированного, #: частота GG гомозиготы
NS:
не имеет существенного значения частоты rs2607474 генотипов среди CDH1 метилированных и неметилированных групп
The H. пилори <бр> положительное отношение и GC /не GC соотношение было в CDH1
денатурированного группе значительно выше, чем в группе неметилированной, в то время как средний возраст и соотношение мужчин /женщин среди двух групп существенно не отличались (таблица 3). Меньшая частота аллеля rs2607474 в метилированного группе была значительно ниже, чем в неметилированной группе (р = 0,0004, полагая а = 0,05, 1-βpower = 0,946) и частоту GG гомозиготы была значительно выше в метилированного группе, чем в неметилированной группе (р = 0,013) .table 3 частоты генотипов среди CDH1 метилированных и неметилированных групп

CDH1 неметилированной

CDH1 метилируется

значение р *

количество предметов
281
246
средний возраст ± SD
60,6 ± 14,0
61,4 ± 13,3
NS
мужчины: женщины
165: 116
154: 92
NS
H. Pylori положительность

152/281
186/246
&л; 0,0001
без GC: GC
262 : 19
150: 96
&л; 0,0001
HRH2 rs2607474 генотип
G /G
197
204
0,013 #
G /A
78
41
A /A
6
1
частота аллеля
16,0%
8,7%
0,0004
*: неметилированным vs. денатурированного, #: частота Г.Г. гомозиготы
NS:.. не имеет существенного значения
риск, связанный с rs2607474 Г.Г. гомозиготы для DAPK и CDH1 метилирования
в целом, rs2607474 Г.Г. гомозиготы присвоил весьма значительное увеличение риска для развития DAPK
метилирования ( OR, 2,43; 95% ДИ 1.60-3.69; р &л; 0,0001; Таблица 4). В субъектах, не GC, то GG гомозиготы также показали значительно повышенный риск развития DAPK
метилирования (OR, 2.61; 95% ДИ 1.62-4.20; р &Лт; 0.0001). Тем не менее, она отображается ни значительный риск в не раковой слизистой оболочки, ни в поражении рака у пациентов с GC (таблица 4). Частота DAPK
метилирования не было статистически значимым отличается между несоблюдением раковой слизистой оболочки и поражения рака у пациентов с GC (95/115 против 104/115, р = 0,12) .table 4 Риск -1018 Г.Г. гомозиготы для развития DAPK метилирование
целом (527)

GG

GA

AA

GG против A носителя; OR (95% ДИ)

Значение р

неметилированным (231) 155

72 4
ссылка
-
метилируется (296 )
246
47 страница 3 2.43 (1.60-3.69)
&л; 0,0001
без GC (412)
неметилированным (211)
138 <бр> 69 4
ссылка
-
метилируется (201) 167

31 страница 3 2.61 (1.62-4.20)
&л; 0,0001 <бр> GC (115)
(не раковая слизистую оболочку)
неметилированным (20)
17 страница 3 0
справочнике
-
метилированный (95)
79
16
0
0,825 (0.379-3.73)
0,78
(поражение рак)
неметилированным (11)
10

1 0 <бр> ссылка
-
метилируется (104)
86
18
0
0,598 (0.069-5.19)
0,64
логистической регрессии после поправки на возраст, пол и хеликобактерной инфекции статус
():.. количество предметов
с другой стороны, rs2607474 GG гомозиготы было связано со значительным увеличением риска для развития CDH1
, а также DAPK
, метилирование (OR, 2,07; 95% ДИ 1.35-3.17; р = 0,0009; Таблица 5). В субъектах, не ГЦ, ГГ гомозиготы также был связан со значительным увеличением риска для развития CDH1
метилирования (OR, 2,25; 95% ДИ 1.35-3.75, р = 0,0019). Тем не менее, ни выставлялись значительный риск в не раковой слизистой оболочки, ни в поражении рака у пациентов с GC (таблица 5). Частота CDH1
метилирования в субъектах с GC была значительно ниже в поражении от рака, чем в не раковой слизистую оболочку (78/115 против 96/115, р = 0,009) .table 5 Риск -1018 Г.Г. гомозиготном для развития из CDH1 метилирования
целом (527)

GG

GA

AA

GG против A носителя; OR (95% ДИ)

Значение р

неметилированным (281) 197

78
6
справочнике
-
метилируется (246 )
204
41
1
2.07 (1.35-3.17)
0,0009
нон-GC (412)
неметилированным (262) 180

76
6
справочнике
-
метилируется (150) 125

24
1
2.25 (1.35-3.75)
0,0019
GC (115 )
(не раковая слизистую оболочку)
неметилированным (19)
17 страница 2 0
ссылочный
-
метилируется (96)
79
17
0
0,579 (0.120-2.80)
0,50
(поражение рак)
неметилированным (37)
30
7
0
ссылка <бр> -
метилируется (78)
66
12
0
1,50 (0.507-4.42)
0,47
логистической регрессии после корректировки по возрасту, полу и H. пилори статус инфекции
():. количество субъекта
Риск, связанный с rs2607474 Г.Г. гомозигот для развития метилирования ДНК у пациентов выше и ниже 60-летнего возраста
у пациентов в возрасте до 60 лет. , rs2607474 Г.Г. гомозиготы присвоил немного, но значительно, повышенный риск для DAPK
метилирования (OR, 2.12; 95% ДИ 1.13-3.98; р = 0,020, таблица 6), в то время как не для CDH1
метилирования. Тем не менее, GG гомозиготы показали значительно повышенный риск развития как DAPK
и CDH1
метилирования у пациентов старше 60 лет (OR, 2,72; 95% ДИ 1.55-4.80, р = 0,0005 и OR, 2,81; 95% ДИ 1.53-5.17, р = 0,0009, соответственно, таблица 6) .table 6 Риск rs2697474 GG гомозиготы в более молодых или старых предметов
DAPK метилирование:




= &л; 60 (233)
GG
GA
AA
GG против GA + AA; OR (95% ДИ)
Значение р
неметилированной (115)
80
32 страница 3 ссылка
-
метилируется (118)
96
21
1
2.12 (1.13-3.98)
0,020
60 &л; (294)
неметилированным (116)
75
40
1
ссылочный
-
метилированный (178) 150

26
2
2.72 (1.55-4.80)
0,0005
CDH1 метилирования
= &лт; 60 (233)
GG
GA
AA
GG против A носителя; OR (95% ДИ)
Значение р
неметилированной (121)
88
29 4
ссылка
-
метилируется (112)
88
24
0
1,55 (0.827-2.91)
0,17
60 &л; (294)
неметилированным (160)
109
49 страница 2 ссылка
-
метилируется (134) 116

17
1
2.81 (1.53-5.17)
0,0009
логистической регрессии после корректировки по возрасту, полу и хеликобактерной инфекции статус
():.. количество субъектов
Риск, связанный с rs2607474 GG гомозиготы для развития метилирования ДНК в H.pylori, отрицательных или положительных больных
в антихеликобактерную
негативных субъектов, rs2607474 генотип GG был связан с повышенным риском для метилирования обоих DAPK
и CDH1
(OR, 2.70; 95% ДИ 1.31-5.57, р = 0,0074, и OR, 4,43; 95% ДИ, 1.76-11.1; р = 0,0016, соответственно, таблица 7). Тем не менее, GG гомозиготы проявил повышенный риск развития DAPK
метилирования в H. Pylori
положительных больных (OR, 2,29; 95% ДИ 1.36-3.86, р = 0,0018), но не для CDH1
methylation.Table 7 Риск rs2607474 GG гомозиготы в H.pylori, положительные или отрицательные предметы
DAPK метилирование:




H. пилори отрицательный ( 189)

GG
GA
AA
GG против GA + AA; OR (95% ДИ)
Значение р
неметилированной (109)
73
35
1
ссылочный
-
метилированных (80) 67

12
1
2.70 (1.31-5.57)
0,0074
антихеликобактерную положительный (338)

неметилированным (122)
82
37 <бр> 3
ссылка
-
метилируется (216) 179

35 страница 2 2.29 (1.36-3.86)
0,0018
CDH1 гена метилирование <бр> H. пилори отрицательный (189)
GG
GA
AA
GG против A носителя; OR (95% ДИ)
Значение р
неметилированной (129)
86
41 страница 2 ссылочный
-
метилированных (60)
54
6
0
4.43 (1.76-11.1)
0,0016
H. пилори положительный (338)
неметилированным (152)
111
37 4
ссылка
-
метилируется (186)
150
35
1
1,50 (0.900-2.51)
0,12
логистической регрессии после корректировки по возрасту и полу
():.. количество субъектов
ассоциации между системными оценками и rs2607474 Сидней
в целом, не было никаких существенных различий в атрофии или метаплазии баллов между GG гомозиготы и генотипа GA + AA (Рисунок 1). Тем не менее, у пациентов старше 60 лет, оба показателя были значительно выше в GG гомозиготы, чем в генотипе ГА + AA. Рисунок 1 Сравнение системы баллов Сидней среди GG гомозиготы и GA + генотипом АА. В целом, ни атрофии, ни метаплазии баллы существенно отличались среди GG гомозиготы и GA + генотипом АА. Тем не менее, у испытуемых в возрасте старше 60 лет, оба показателя были в Г. гомозиготы значительно выше, чем в GA + генотипом АА
Оба атрофии и метаплазии оценки были сильно коррелирует с возрастом в GG гомозиготы (оба р &ЛТ;. 0,0001 по ANOVA , на рисунке 2а, б), в то время как не было такой корреляции между возрастом и любой счет в генотипе GA + AA (р = 0,76 и р = 0,69 соответственно, рис 2с, d). Рисунок 2 Взаимосвязь между rs2607474 и желудочной атрофии слизистой оболочки. а: корреляция между возрастом и атрофии балла в GG балла гомозиготы атрофия достоверно коррелирует с возрастом (р = 0,0001 по ANOVA, п = 233). б: корреляция между возрастом и метаплазии балла в GG балла гомозиготы метаплазии значимо коррелировали с возрастом (р < 0,0001 по ANOVA). C: корреляция между возрастом и атрофии балла в GA + генотипом АА. Там не было никакой существенной корреляции (р = 0,47 по ANOVA, п = 63). d: корреляция между возрастом и метаплазии балла в GA + генотипом АА. Там не было никакой существенной корреляции (р = 0,48 по ANOVA).
Обсуждение
Ранее мы уже сообщали, что CpG островок метилирование как DAPK
и CDH1
, в неопухолевых слизистой оболочки желудка, соответствовало повышенный риск развития рака желудка [4]. В настоящем исследовании частота метилирования в обоих генов была значительно выше у пациентов с GC, чем без GC. Тем не менее, частота CDH1
метилирования в поражении рака была значительно ниже, чем в не раковой слизистой оболочки в субъектах с GC, хотя частота DAPK
метилирования не было. Исходя из этих данных, CDH1
метилирование, кажется, принимает незначительную роль в развитии рака желудка. В наших изученных предметов, метилирования гена может не отражать экспрессию белка или мРНК, хотя некоторые предыдущие исследования показывают, что эти гена метилирование способствовать снижению уровней белка и мРНК [27-30]. Другая возможность состоит в том, что опухоль может развиться через E-кадгерина независимых путей для канцерогенеза. Механизм канцерогенеза с помощью метилирования гена до сих пор неясно. Тем не менее, мы обращаем внимание на тот факт, что накопление метилирования гена фактически показывает повышенный риск канцерогенеза, как многие исследования показали [3, 4, 6, 7, 11-14, 31, 32], даже если метилирование CDH1 <бр> не может непосредственно влиять на развитие опухоли.
есть несколько сообщений, которые демонстрируют влияние полиморфизмов HRH2
на риск развития заболеваний у человека, но те, есть отчет ассоциации между rs2607474 и неврологических или психических расстройств, таких, как шизофрения или болезнь Паркинсона [19, 20, 33]. Мы не знаем о каких-либо предыдущих докладов о связи между этим полиморфизмом и желудочных disorders.In настоящем исследовании, мы исследовали связь между rs2607474 и разработки CpG острова метилирования как DAPK
и CDH1
в незлокачественный слизистая оболочка желудка. Наше нынешнее исследование показывает, что rs2607474 генотип GG положительно связана с развитием CpG острова метилирования обоих генов. Кроме того, мы также показывают, что слизистой желудка атрофия более серьезными в сравнительно более старой, чем GG гомозиготы GA + генотипом АА, и что атрофия слизистой желудка прогрессирует с возрастом только в GG гомозиготы.
Одним из наиболее важных факторов, вызывающих метилирование генов желудок H. Pylori
инфекции [4]. Инфицирование H. Pylori
первым вызывает хронический поверхностный гастрит, который может прогрессировать до хронического атрофического гастрита, кишечной метаплазии и дисплазии, которые могут привести карциномы желудка [34]. Факторы, способствующие H. Pylori
-опосредованного атрофию желудка несколько более спорным. Антихеликобактерную
результаты инфекции в высоте уровня сывороточного гастрина, на ранней стадии инфекции, и переходит к развитию атрофического гастрита. Большинство клинических исследований, однако, признали, что ингибиторы протонной помпы (ИПП), которые индуцируют ахлоргидрией и гипергастринемию, ускорить начало атрофический гастрит в H. Pylori
положительных пациентов [35-37]. Поэтому, как представляется гипергастринемии способствовать желудочный атрофии слизистой оболочки, что находится под влиянием H. Pylori
инфекции. Interstingly, длительное лечение крыс и мышей с loxtidine, антагонисты сильнодействующим Н2-рецепторов, индуцирующих клеточную гиперплазию ECL, (как омепразол), не приводит к потере париетальных клеток, но вместо того, чтобы появилась привести к росту клеток теменной [38, 39]. Кроме того, HDC нокаутные мыши держат на низкой гистамина диеты показали расширенный пул париетальных клеток, несмотря на отмеченные выставляется гипергастринемию [40]. Эти результаты свидетельствуют о том, что он является повышающая регуляция гистамина, не ахлоргидрией ни гипергастринемию, что способствует постепенному понижающей регуляции числа обкладочных клеток и атрофии желудка. В нашем настоящем исследовании слизистой оболочки желудка атрофии прогрессировали с возрастом в rs2607474 GG гомозиготном когорты, в то время как в генотипом АА GA + не сделал. Кроме того, степень атрофии слизистой желудка была выше у пожилых пациентов, которые были гомозигота GG, чем в тех, которые были генотипа GA + AA. В нашем предыдущем исследовании, корреляция между кишечной метаплазией и метилирования гена различных генов было подтверждено [4]. Поэтому мы предполагаем, что ген метилирование прогрессирует быстрее параллельно с желудочной атрофии слизистой оболочки в Г.Г. гомозиготы, чем в генотипе GA + AA. Кроме того, вполне возможно, что действие гистамина является повышающей регуляции в GG гомозиготы. Тем не менее, не было никаких исследований для определения влияния rs2607474 на функции или экспрессии рецепторов H2 и нашего генетического статистического исследования не выявили их. Это одно из ограничений, в нашем исследовании.

• Состав жирных кислот в подкожной жировой ткани и слизистой оболочки желудка: есть связь с язвой желудка
• Местные рецидивы рака желудка после тотальной гастрэктомии: необычная презентация