Influence du HRH2 promoteur polymorphisme sur aberrante méthylation de l'ADN de DAPK et CDH1in le épithélium gastrique

Influence du promoteur du polymorphisme de HRH2 sur aberrante méthylation d'ADN de DAPK
et CDH1
dans l'épithélium gastrique
Résumé de l'arrière-plan
modèles de méthylation aberrants dans l'île CpG sont connus pour avoir une influence dans le gène silence. L'histamine joue un rôle physiologique important dans le tractus gastro-intestinal supérieur et agit par l'intermédiaire du récepteur H2. Nous rapportons une enquête sur l'effet du promoteur du polymorphisme de HRH2 (rs2607474 G > A) sur la méthylation de DAPK
et CDH1
Méthodes
échantillons de muqueuse gastrique non cancéreuses ont été obtenues à partir. 115 sujets atteints de cancer gastrique (GC) et 412 sujets non cancéreux (non-GC). l'état de méthylation des gènes a été déterminée par MSP. Les résultats du génotypage de rs2607474 a été réalisée par PCR-SSCP.
méthylation de DAPK
et CDH1
a été observée dans 296 et 246 sujets, respectivement. La fréquence des CDH1 de la méthylation chez les sujets GC était significativement plus faible dans la lésion cancéreuse que dans la muqueuse non cancéreuse, alors que celle de la méthylation de DAPK n'a pas été différent. La distribution allélique de rs2607474 était 401GG, 119GA et 7AA. Le homozygote GG a été associée à un risque significativement accru pour la méthylation des deux DAPK
et CDH1
(p < 0,0001 et p = 0,0009, respectivement). Chez les sujets non-GC ou plus de 60 ans, GG homozygote a été plus étroitement associée à la fois DAPK
et CDH1 de la méthylation. Cependant, ce génotype n'a pas montré une augmentation du risque pour le développement de la méthylation des deux gènes chez les patients atteints GC. Chez les sujets négatifs à H. pylori de GG homozygote a révélé un risque accru pour la méthylation des deux DAPK
et (p = 0,0074 et p = 0,0016, respectivement) de CDH1, alors que ce génotype a été associée à une augmentation de la risque pour le développement de DAPK de la méthylation chez H. pylori
sujets positifs (p = 0,0018). En outre, chez les sujets âgés de plus de 60 ans, l'atrophie et métaplasie scores étaient significativement plus élevés chez l'homozygote GG (p = 0,011 et p = 0,039, respectivement) et une corrélation significative a été observée entre l'âge et l'atrophie ou la métaplasie.
Conclusions
Nos résultats suggèrent que rs2607474 GG homozygote confère un risque accru de manière significative pour l'âge et lié à une inflammation DAPK
et CDH1 de la méthylation. le polymorphisme génétique de l'ADN Aberrant de méthylation de
Mots-clés
HRH2 Contexte
le cancer gastrique est l'un des cancers les plus fréquents dans le monde entier et est associée à un taux élevé de mortalité [1, 2]. Plusieurs cancers, notamment les tumeurs gastriques, montrent la méthylation de gènes multiples, y compris E-cadhérine (CDH1
),
protéine kinase de mort associée (DAPK de
) et inhibiteur de la kinase 2A cycline-dépendantes (CDKN2A de
) [3, 4]. La méthylation du promoteur îlots CpG conduit à des changements structurels d'ADN et, par voie de conséquence, l'inactivation du gène [5]. De nombreuses études ont identifié ce silence par méthylation de l'ADN en tant que mécanisme responsable de suppresseur de tumeur inactivation. Cependant, certains gènes sont également méthylé dans les tissus non-néoplasiques, en raison du vieillissement [6, 7], et il a également été suggéré que la méthylation des gènes se produit pendant une inflammation chronique dans divers tissus [8-10]. Dans la muqueuse gastrique, il a été postulé que la méthylation de l'ilôt CpG est induite par Helicobacter pylori
(H. pylori
) une infection de la muqueuse non cancéreuse [11, 12] et a considéré que les lésions précancéreuses dans la cancérogenèse gastrique [ ,,,0],13]. Parmi plusieurs gènes, DAPK
, CDH1
et CDKN2A
sont connus pour être souvent méthylé dans la muqueuse gastrique non néoplasique et cette méthylation est liée à l'âge, H. pylori
infection, le degré histologique de la gastrite et le cancer gastrique [11, 13, 14].
Cependant, l'histamine, l'une des amines actives libérées en réponse à divers stimuli physiologiques, est largement distribué dans le tractus gastro-intestinal, y compris l'estomac et est impliqué dans la pathogenèse des ulcères gastro-duodénale et de l'inflammation gastrique [15]. Dans l'estomac, les récepteurs H2, bien que largement distribué dans les tissus du corps, semblent avoir un rôle central dans la régulation de la sécrétion acide, tel que confirmé par l'utilisation généralisée des antagonistes des récepteurs H2 dans le traitement des troubles liés à l'acide [16, 17] . L'histamine joue un rôle important dans l'inflammation gastrique agissant via le récepteur H2, bien que l'infection de H. pylori est l'un des principaux facteurs qui contribuent au développement de l'inflammation gastro-duodénale [18]. Récemment, l'association entre les polymorphismes génétiques des gènes des récepteurs de l'histamine et de la susceptibilité à la schizophrénie et la réponse clinique au traitement par la clozapine a été étudiée [19]. Cette enquête sur les polymorphismes de HRH2
, codant pour le récepteur H2, révèle une association entre le génotype au HRH2
-1018 G /A locus (rs2607474) et de la réponse clinique au traitement clozapine. En outre, ce rapport a montré que rs2607474 est situé dans un élément activateur du HRH2 du gène promoteur [19, 20] et il est donc probable que cette variante induit des changements dans l'expression des récepteurs. Selon HapMap-JPT, il n'y a qu'un déséquilibre de liaison (LD) de bloc, composé de rs686874, rs2067474, rs678591, rs645574, rs2890892 et rs11954815, en HRH2. Tous les autres SNP sont des polymorphismes mineures. Par conséquent, nous avons émis l'hypothèse que ce bloc LD influence sur l'expression et /ou la fonction du récepteur de l'histamine H2 et rs2607474 sélectionnés comme un SNP Tag. Il n'a pas encore eu de rapport sur les rs2607474 affectent le développement et la progression des troubles gastro-intestinaux. Nous émettons l'hypothèse que le rs2607474 peut influer sur le développement de modèles aberrants de méthylation d'ADN dans la muqueuse gastrique.
Dans la présente étude, nous avons étudié la relation entre le promoteur du polymorphisme de HRH2 (de rs2607474) et méthylation de l'ADN de DAPK
et CDH1
dans l'épithélium gastrique non-cancéreuse. La différence de statut de méthylation d'ADN chez les patients atteints de cancer gastrique et de sujets non cancéreux a également été étudiée.
Méthodes
échantillons de tissus, extraction de l'ADN, et helicobacter pylori statut d'infection
Notre population étudiée comprenaient 527 sujets (412 sans maligne tumeurs et 115 avec le cancer gastrique) recrutés à partir du Centre d'endoscopie de Fujita Hôpital universitaire de santé ou de l'hôpital universitaire de Kanazawa médicale. Les patients souffrant de maladies graves systémiques ont été exclus de cette étude. Ceux qui ont des ulcères gastriques ou duodénaux actifs ont également été exclus. Tous les sujets ont subi une endoscopie digestive haute avec biopsie de la muqueuse non-cancéreuse. Dans 115 sujets atteints de cancer gastrique, biopsie a également été obtenus à partir de lésion cancéreuse. Les parties de chaque échantillon ont été immédiatement congelées et conservées à -80 ° C, alors une partie de l'autre partie a été fixée à 10% de formol tamponné et inclus dans la paraffine. Plus tard, l'ADN génomique a été extrait directement à partir d'échantillons congelés en utilisant la méthode phénol /chloroforme standard après protéinase K digestion. Dans 296 des 412 sujets sans cancer de l'estomac, de la gravité de la gastrite chronique a été classé selon le système mis à jour Sydney [21] par un pathologiste qui n'a pas eu accès à toute information clinique. H. pylori de l'état de l'infection a été évalué par la sérologie, l'histologie, ou un test respiratoire à l'urée. Les sujets ont été diagnostiqués comme infectés quand au moins l'un des tests de diagnostic était positif.
Les comités d'éthique de l'Université de la Santé Fujita et l'Université médicale de Kanazawa approuvé le protocole, et avant, le consentement éclairé a été obtenu à partir de tous les sujets participants.
modification bisulfite et spécifique de la méthylation PCR (MSP) de
pour examiner méthylation de l'ADN, l'ADN génomique a été traitée avec du bisulfite de sodium en utilisant le kit ADN BislFast modification de l'ADN méthylé de détection (TOYOBO, Co., Ltd, Osaka, Japon). MSP pour DAPK
et CDH1
ont été effectuées en utilisant les méthodes rapportées par Katzenellenbogen et al. [22] et Herman et al. . [23], respectivement
En bref, les réactions MSP ont été réalisées avec les paires d'amorces suivantes en utilisant EX Taq HS (Takara Bio, Inc., Shiga, Japon)
paires d'amorces:.
DAPK: méthylé vers l'avant; 5 '- ggatagtcggatcgagttaacgtc-3 '
inverse; 5 '- ccctcccaaacgccga-3 ',
DAPK: forward méthylé; 5 '- ggaggatagttggattgagttaatgtt-3 ',
inverse; 5 '- caaatccctcccaaacaccaa-3 ',
CDH1: méthylé avant; 5 '- ttaggttagagggttatcgcgt-3 ',
inverse; 5 '- taactaaaaattcacctaccgac-3 ',
CDH1: forward méthylé; 5 '- taattttaggttagagggttattgt-3 ',
inverse; 5 '- cacaaccaatcaacaacaca-3 ',
température de recuit et les temps ont été déterminées en utilisant l'ADN du sang périphérique d'un jeune individu sans H. pylori
infection comme témoin négatif et cet ADN méthylé avec SssI méthylase (New England Biolabs Inc., Beverly, MA) comme témoin positif. Le MSP a été effectuée dans un volume de 20 ul contenant 0,1 ug d'ADN au bisulfite modificated. L'ADN a été dénaturé à 95 ° C pendant 5 minutes, suivie de 35 cycles à 95 ° C pendant 30 secondes, 64 ou 65 ° C (pour CDH1
ou
DAPK, respectivement) pendant 1 minute et 72 ° C pendant 1 minute avec une extension finale à 72 ° C pendant 5 minutes. Les bandes de MSP ont été détectés par électrophorèse sur 3,0% de gels d'agarose colorés au bromure d'ethdium. Hyperméthylation est définie comme la présence d'une bande de méthylation positif montrant des signaux à peu près égale ou supérieure à celle du marqueur de taille (10 ng /pl: 100 paires de bases d'ADN Ladder, Takara Bio Inc., Shiga, Japon), indépendamment de la présence de génotypage de non méthylés bandes [4]. de HRH2 polymorphisme The rs2607474 a été génotypés par PCR-SSCP comme indiqué précédemment [24, 25]. Pour détecter le génotype, en utilisant la paire d'amorces (avant: 5 '- acctgacccttttctgaaaaagtttgtc-3 ', et inverse: 5 '- ctactcctctgaagtgctgagaaccat-3 '), la PCR a été réalisée dans un volume de 20 ul contenant 0,1 ug d'ADN génomique. L'ADN a été dénaturé à 95 ° C pendant 3 minutes, suivie de 35 cycles à 96 ° C pendant 15 secondes, 60 ° C pendant 30 secondes et 72 ° C pendant 30 secondes, avec une extension finale à 72 ° C pendant 5 minutes. Ensuite, 2 pi de produit de PCR a été dénaturé avec 10 ul de formamide (Sigma-Aldrich, St. Louis, USA) à 95 ° C pendant 5 minutes. SSCP a été réalisée à 6 ° C en utilisant un système de séparation GenePhor ADN avec GeneGel Excel 12.5 /24 (GE Healthcare, États-Unis), après quoi les bandes d'ADN simple brin dénaturé ont été détectés en utilisant une coloration à l'argent Kit ADN (GE Healthcare). Nous avons confirmé que les ADN simple brin ont été clairement séparées par cette condition [25]. résultats SSCP ont été confirmés en utilisant des fragments d'ADN positifs préparés par PCR nichée comme indiqué précédemment [24, 26] Analyse statistique de.
âge et mises à jour système scores Sydney ont été exprimées en moyenne ± SD. L'âge moyen entre deux groupes ont été comparés avec t
test de Student. Le rapport entre le sexe, l'infection et l'ADN de méthylation de H. pylori ont été comparées en utilisant le test exact de Fisher. Les chiffres de l'allèle ont également été comparés entre les méthylé et des groupes non méthylés par le test exact de Fisher. ORs ajustés ont été calculés à l'aide d'une analyse de régression logistique après ajustement pour l'âge, le sexe et H. pylori de l'état de l'infection. Chaque système scores mis à jour Sydney entre 2 groupes a été comparée par Mann Whitney U
-test. La corrélation entre l'âge et chaque score actualisé système Sydney a été évaluée par ANOVA. Pour toutes les analyses, le niveau de signification a été fixé à p
< Résultats de 0,05.
sujets: Un total de 412 non-cancer (non-GC) des sujets et 115 un cancer gastrique (GC) patients ont participé à cette étude. Ces caractéristiques sont résumées dans le tableau 1. L'âge moyen et le rapport homme /femme du groupe GC étaient significativement plus élevés que ceux du groupe non-GC. le rapport positif de la bactérie H. pylori du groupe GC était également significativement plus élevé que celui du groupe non-GC. En outre, les fréquences de méthylation CpG des deux DAPK
et CDH1
étaient significativement plus élevés dans le groupe GC que dans les non-GC group.Table 1 Caractéristiques des sujets et des fréquences de méthylation du gène

non-GC
GC
valeur globale de p *
le nombre de sujets: 527 412

115
signifie l'âge ± SD
61,0 ± 13,7 60,0 ± 13,8

66,2 ± 9,7
0,0019
hommes: femmes
319: 208
235: 177
84:31
0,0018
rapport positif H.pylori
338/527
249/412
89/115
0,00091
DAPK rapport méthylé
296/527 201/412

95/115
< 0,0001
CDH1 rapport méthylé
246/527
150/412
96/115
< 0,0001
*:. Les fréquences de groupe non-GC vs groupe GC de génotypes rs2607474 entre DAPK groupes méthylés et non méthylés
La distribution de ce génotype dans tous les 527 sujets était 401GG, 119GA et 7AA et était dans Hardy -Weinberg équilibre (p = 0,70). L'âge moyen, le ratio positif H. pylori et de GC /taux de non-GC étaient significativement plus élevés dans le DAPK
méthylé que dans les groupes non méthylés, alors que le ratio hommes /femmes parmi les deux groupes n'a pas été significativement différent ( Tableau 2). La fréquence de l'allèle minoritaire du rs2607474 dans le groupe méthylé était significativement inférieur à celui du groupe non méthyle (p < 0,0001, la mise en α = 0,05, 1-βpower = 0,978). En outre, la fréquence des homozygotes GG était significativement plus élevé dans le groupe méthylé que dans le groupe non méthylés (p < 0,0001) .Tableau 2 Les fréquences des génotypes entre DAPK groupes méthylés et non méthylés
DAPK non méthylés

DAPK méthylé
valeur de p *
le nombre de sujets: 231 296

âge moyen ± SD
59,6 ± 13,4 62,1
± 13,8
0,035
hommes:
femme 137: 94
182: 114
NS
H. pylori positivité
122/231
216/296
< 0,0001
non-GC: GC
211: 20
201: 95
< 0,0001
rs2607474 HRH2 génotype GG

155
246
< 0,0001 #
GA
72
47
AA
4 3
Une fréquence de l'allèle
17,3%
9,0%
< 0,0001
*:.. méthylé vs méthylé, #: fréquence de GG homozygote
NS: Les fréquences non significatif de génotypes rs2607474 entre CDH1 groupes méthylés et non méthylés
Le H. pylori
rapport positif et GC /taux de non-GC étaient significativement plus élevés dans le groupe méthylé du CDH1 de que dans le groupe non méthylé, alors que l'âge moyen et le ratio hommes /femmes parmi les deux groupes ne sont pas significativement différentes (tableau 3). La fréquence de l'allèle minoritaire du rs2607474 dans le groupe méthylé était significativement inférieur à celui du groupe non méthyle (p = 0,0004, la mise en α = 0,05, 1-βpower = 0,946) et la fréquence de l'homozygote GG était significativement plus élevé dans le groupe méthylé que dans le groupe non méthylé (p = 0,013) .Table 3 les fréquences des génotypes parmi CDH1 groupes méthylés et non méthylés
CDH1 méthylé
CDH1 méthylé
valeur p *

le nombre de sujets: 281
246
âge moyen ± SD
60,6 ± 14,0 61,4 ± 13,3

NS
hommes:
femmes 165: 116
154: 92
NS
H. pylori positivité
152/281
186/246
< 0,0001
non-GC: GC
262 : 19
150: 96
< 0,0001
rs2607474 HRH2 génotype
G /G
197
204
0,013 #
G /A
78
41
A /A
6 1
Une fréquence allélique
16,0%
8,7%
0,0004
*: méthylé vs méthylé, #: fréquence GG homozygote
NS:.. non significatif
risque associé à rs2607474 GG homozygote pour DAPK et CDH1 méthylation
Dans l'ensemble, rs2607474 GG homozygote a conféré un risque accru très significatif pour le développement de DAPK de la méthylation ( OR, 2,43; IC 95%, 1,60 à 3,69; p < 0,0001; Tableau 4). Chez les sujets non-GC, l'homozygote GG a également montré une augmentation significative du risque pour le développement de DAPK de la méthylation (OR, 2,61; IC 95%, 1,62 à 4,20; p < 0,0001). Cependant, il apparaît un risque important ni dans la muqueuse non cancéreuses, ni dans lésion cancéreuse chez les sujets GC (Tableau 4). La fréquence de la méthylation de DAPK n'a pas été significative différente entre la muqueuse et non cancéreuse lésion cancéreuse chez les sujets GC (c 95/115 104/115, p = 0,12) .Tableau 4 Risque de -1018 GG homozygote pour le développement de DAPK méthylation
Général (527)
GG
GA
AA
GG vs Un transporteur; OR (IC à 95%)
valeur p
méthylé (231)
155
72 4
référence
- méthylé (296 )
246
47 3
2,43 (1,60 à 3,69)
< 0,0001
non-GC (412)
méthylé (211)
138
69 4
référence
- méthylé (201)
167
31 3
2,61 (1,62 à 4,20)
< 0,0001
GC (115)
(muqueuse non cancéreuse)
méthylé (20)
17 3
0
référence
- méthylé (95)
79
16
0
0,825 (0,379 à 3,73)
0,78
(lésion cancéreuse)
méthylé (11)
10 1
0
référence
- méthylé (104)
86
18
0
0,598 (0,069 à 5,19)
0,64
par analyse de régression logistique après ajustement pour l'âge, le statut de genre et l'infection à H. pylori
():.. le nombre de sujets: d'autre part, rs2607474 GG homozygote a été associée à un risque significativement accru pour le développement de CDH1
, ainsi que DAPK
, la méthylation (OR, 2,07; IC 95%, 1,35 à 3,17; p = 0,0009; Tableau 5). Chez les sujets non-GC, l'homozygote GG a également été associée à un risque significativement accru pour le développement de CDH1 de la méthylation (OR, 2,25; IC 95%, 1,35 à 3,75; p = 0,0019). Cependant, il présentait un risque significatif ni dans la muqueuse non cancéreuses, ni dans lésion cancéreuse chez les sujets GC (Tableau 5). La fréquence des CDH1 de la méthylation dans les sujets avec GC était significativement plus faible dans la lésion de cancer que dans la muqueuse cancéreuse non (78/115 vs 96/115, p = 0,009) .Table 5 Risque de -1018 homozygote GG pour le développement de CDH1 méthylation
global (527)
GG
GA
AA
GG vs Un transporteur; OR (IC à 95%)
valeur p
méthylé (281)
197
78
6
référence
- méthylé (246 )
204
41 1
2,07 (1,35 à 3,17)
0,0009
non-GC (412)
méthylé (262)
180
76
6
référence
- méthylé (150)
125
24 1
2,25 (1,35 à 3,75)
0,0019
GC (115 )
(muqueuse non cancéreuse)
méthylé (19)
17 2
0
référence
- méthylé (96)
79
17
0
0,579 (0,120 à 2,80)
0,50
(lésion cancéreuse)
méthylé (37)
30
7
0
référence
-
méthylé (78)
66
12
0
1,50 (0,507 à 4,42)
0,47
par analyse de régression logistique après ajustement pour l'âge, le sexe et H. pylori statut d'infection
():. le nombre de sujet
risque lié à homozygotes rs2607474 GG pour le développement de méthylation de l'ADN chez les sujets ci-dessus et au-dessous de 60 ans
chez les sujets âgés de moins de 60 ans. , rs2607474 GG homozygote a conféré un peu, mais de façon significative, un risque accru de DAPK de la méthylation (OR, 2.12; IC 95%, 1,13 à 3,98; p = 0,020, tableau 6), alors pas CDH1 de la méthylation. Cependant, l'homozygote GG a montré une augmentation significative du risque pour le développement des deux DAPK
et CDH1 de la méthylation chez les sujets âgés de plus de 60 ans (OR, 2,72; IC 95%, 1,55 à 4,80; p = 0,0005 et OR, 2,81; IC 95%, 1,53 à 5,17; p = 0,0009, respectivement, tableau 6) .Table 6 risque de rs2697474 GG homozygote chez les sujets plus jeunes ou plus âgés
DAPK méthylation


= < 60 (233)
GG
GA
AA
GG vs GA + AA; OR (IC à 95%)
valeur p
méthylé (115)
80
32 3
référence
- méthylé (118)
96
21 1
2,12 (1,13 à 3,98)
0,020
60 < (294)
méthylé (116)
75
40 1
référence
- méthylé (178)
150
26
2
2,72 (1,55 à 4,80)
0,0005
CDH1 méthylation
= < 60 (233)
GG
AA
GG GA vs Un transporteur; OR (IC à 95%)
valeur p
méthylé (121)
88
29 4
référence
- méthylé (112)
88
24
0
1,55 (0,827 à 2,91)
0,17
60 < (294)
méthylé (160)
109
49 2
référence
- méthylé (134)
116
17
1
2,81 (1,53 à 5,17)
0,0009
par analyse de régression logistique après ajustement pour l'âge, le sexe et le statut H. pylori infection
():.. le nombre de sujets: risque lié à rs2607474 homozygotes GG pour le développement de méthylation de l'ADN chez H. pylori sujets négatifs ou positifs
chez les sujets H. pylori de négatifs, rs2607474 génotype GG était associé à un risque accru pour la méthylation des deux DAPK
et CDH1
(OR, 2,70; IC 95%, 1,31 à 5,57; p = 0,0074, et OR, 4,43; IC 95%, 1,76 à 11,1; p = 0,0016, respectivement, tableau 7). Cependant, l'homozygote GG affiche un risque accru pour le développement de DAPK de la méthylation chez les sujets positifs à H. pylori de (OR, 2,29; IC 95%, 1,36 à 3,86; p = 0,0018), mais pas pour CDH1
methylation.Table 7 risque de rs2607474 GG homozygote chez H. pylori sujets positifs ou négatifs
DAPK méthylation

H. pylori négatif ( 189)
GG
GA
AA
GG vs GA + AA; OR (IC à 95%)
valeur p
méthylé (109)
73
35 1
référence
- méthylé (80)
67
12 1
2,70 (1,31 à 5,57)
0,0074
H. pylori positive (338)
méthylé (122)
82
37
3
référence
- méthylé (216)
179
35 2
2,29 (1,36 à 3,86)
0,0018
CDH1 gène méthylation
négative H. pylori (189)
GG
GA
AA
GG vs Un transporteur; OR (IC à 95%)
valeur p
méthylé (129)
86
41 2
référence
- méthylé (60)
54
6
0
4,43 (1,76 à 11,1)
0,0016
H. pylori positive (338)
méthylé (152)
111
37 4
référence
- méthylé (186)
150
35
1
1,50 (0,900 à 2,51)
0,12
par analyse de régression logistique après ajustement pour l'âge et le sexe
():. Association du nombre de sujets entre système Sydney scores et rs2607474 <. br> dans l'ensemble, il n'y avait pas de différences significatives dans l'atrophie ou métaplasie scores entre l'homozygote GG et le génotype GA + AA (figure 1). Cependant, chez les sujets âgés de plus de 60 ans, les résultats étaient significativement plus élevés chez l'homozygote GG que dans le génotype GA + AA. Figure 1 La comparaison des scores système Sydney entre GG homozygote et GA + génotype AA. Dans l'ensemble, ni atrophie, ni métaplasie scores étaient significativement différentes chez les GG homozygote et GA + génotype AA. Cependant, chez les sujets âgés de plus de 60 ans, les deux scores étaient significativement plus élevés chez GG homozygote que dans GA + génotype AA
deux scores atrophie et métaplasie étaient fortement corrélées avec l'âge dans l'homozygote GG (les deux p <. 0,0001 par ANOVA , Figure 2a, b), alors qu'il n'y avait pas une telle corrélation entre l'âge et le score soit le génotype GA + AA (p = 0,76 et p = 0.69, respectivement, la figure 2c, d). Figure 2 Association entre rs2607474 et une atrophie de la muqueuse gastrique. a: Corrélation entre l'âge et le score d'atrophie GG Score homozygote Atrophie était significativement corrélée à l'âge (p = 0,0001 par ANOVA, n = 233). b: Corrélation entre l'âge et le score de métaplasie en GG Le score homozygote métaplasie était significativement corrélée à l'âge (p < 0,0001 par ANOVA). c: Corrélation entre l'âge et le score d'atrophie GA + génotype AA. Il n'y avait pas de corrélation significative (p = 0,47 par analyse de variance, n = 63). d: Corrélation entre l'âge et le score de métaplasie GA + génotype AA. Il n'y avait pas de corrélation significative (p = 0,48 par ANOVA) de. Rapport
Nous avons précédemment rapporté que CpG île méthylation des deux DAPK
et CDH1
, dans la muqueuse gastrique non néoplasique, correspondait à une augmentation du risque de cancer gastrique [4]. Dans la présente étude, la fréquence de la méthylation dans les deux gènes était significativement plus élevée chez les sujets avec GC que sans GC. Cependant, la fréquence de CDH1 de la méthylation dans la lésion cancéreuse a été significativement plus faible que dans la muqueuse non cancéreuse chez les sujets atteints de GC, bien que la fréquence de DAPK de la méthylation était pas. A partir de ces conclusions, CDH1 de la méthylation semble prendre peu de part dans le développement du cancer gastrique. Dans nos sujets étudiés, la méthylation du gène peut ne pas refléter l'expression de la protéine ou de l'ARNm, bien que certaines études antérieures démontrent que ces méthylations de gènes contribuent à la baisse des niveaux de protéines et de l'ARNm [27-30]. Une autre possibilité est que la tumeur peut se développer à travers E-cadhérine voies indépendantes pour la cancérogenèse. Le mécanisme de la cancérogenèse par méthylation des gènes est encore incertaine. Cependant, nous portons une attention sur le fait que l'accumulation de la méthylation des gènes montre en fait un risque accru de carcinogenèse que de nombreuses études ont indiqué [3, 4, 6, 7, 11-14, 31, 32], même si la méthylation de CDH1
peut ne pas affecter directement le développement de la tumeur.
Il y a quelques rapports qui démontrent une influence des polymorphismes de HRH2
sur le risque de troubles de l'homme, mais ceux qui y sont rapport aucune association entre rs2607474 et des troubles neurologiques ou psychologiques, tels la schizophrénie ou la maladie de Parkinson [19, 20, 33]. Nous ne sommes pas conscients de tous les rapports précédents sur l'association entre ce polymorphisme et disorders.In gastrique la présente étude, nous avons étudié l'association entre rs2607474 et les développements de CpG île méthylation des deux DAPK
et CDH1
en non-cancéreuse muqueuse gastrique. Notre étude révèle que rs2607474 génotype GG était positivement associée au développement des îlots CpG méthylation des deux gènes. En outre, nous révélons également que la muqueuse gastrique atrophie est plus grave chez comparativement plus âgée homozygote GG que GA + génotype AA, et que l'atrophie de la muqueuse gastrique progresse avec l'âge que dans GG homozygote.
Un des facteurs les plus importants provoquant la méthylation des gènes dans l'estomac est l'infection de H. pylori [4]. L'infection par H. pylori
provoque d'abord une gastrite chronique superficielle, qui peut évoluer vers une gastrite atrophique chronique, la métaplasie intestinale et la dysplasie qui peut entraîner un carcinome gastrique [34]. Les facteurs favorisant l'atrophie gastrique médiée de H. pylori sont un peu plus controversé. H. pylori
résultats d'infection dans une élévation du niveau de gastrine sérique, au stade précoce de l'infection, et procède à la mise au point de la gastrite atrophique. La majorité des études cliniques, cependant, ont accepté que les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), qui induisent achlorhydria et hypergastrinémie, accélèrent l'apparition de la gastrite atrophique chez les patients positifs à H. pylori de [35-37]. Par conséquent, l'hypergastrinémie semble favoriser l'atrophie de la muqueuse gastrique qui est influencée par l'infection de H. pylori. Interstingly, le traitement à long terme des rats et des souris avec loxtidine, un récepteur H2 puissant antagonistes induisant une hyperplasie des cellules ECL, (comme le fait oméprazole), n'a pas abouti à la perte de cellules pariétales, mais est apparu au lieu d'entraîner des cellules pariétales a augmenté [38, 39]. En outre, les souris knock-out HDC maintenus sur un régime alimentaire à faible histamine a montré une piscine de cellules pariétales expansée en dépit présentant une hypergastrinémie marquée [40]. Ces résultats suggèrent qu'il est la régulation à la hausse de l'histamine, ni n'achlorhydrie hypergastrinémie, qui contribue à la régulation à la baisse progressive du nombre de cellules pariétales et une atrophie gastrique. Dans notre étude, la muqueuse gastrique atrophie progresse avec l'âge dans rs2607474 GG homozygote cohorte, tandis que dans le génotype AA GA + qu'il n'a pas. En outre, le degré d'atrophie de la muqueuse gastrique a été plus élevée chez les sujets âgés qui étaient homozygotes GG le rapport à ceux qui étaient le génotype GA + AA. Dans notre précédente étude, une corrélation entre la métaplasie intestinale et la méthylation du gène de divers gènes a été confirmée [4]. Nous suggérons donc que le gène méthylation progresse plus rapidement en parallèle avec gastrique atrophie de la muqueuse dans le homozygote GG que dans le génotype GA + AA. En outre, il est possible que l'action de l'histamine est régulée à la hausse dans les GG homozygote. Cependant, il n'y a pas eu d'études pour les effets de rs2607474 sur la fonction ou l'expression des récepteurs H2 et notre étude statistique génétique n'a pas les révéler. Ceci est l'une des limitations de notre étude.

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