Európska komisia schválila prvý liek na hepatitídu D

To, čo pred 25 rokmi začalo ako základný výskum, teraz viedlo k úspešne schválenému lieku:blokátor vstupu bulevirtide (značka Hepcludex, predtým známy ako Myrcludex B), spoločne vyvinuté výskumníkmi z Univerzitnej nemocnice Heidelberg (UKHD) a Lekárskej fakulty Heidelberg, DZIF a ďalší partneri, teraz schválila Európska komisia. Hepcludex je prvotriedny vstupný inhibítor na liečbu hepatitídy D a zabraňuje vstupu vírusov hepatitídy D a B (HDV/HBV) do pečeňových buniek. Vývoj tohto nového lieku prináša novú nádej približne 25 miliónom ľudí na svete, ktorí trpia infekciou hepatitídou D, pretože doteraz nebol k dispozícii žiadny iný schválený liek na liečbu tejto infekčnej choroby.

Infekcie vírusom hepatitídy D sú obzvlášť závažnou formou vírusovej hepatitídy, pretože sa vyskytujú iba ako sprievodné infekcie HBV a vedú k zrýchlenej progresii cirhózy pečene a rakoviny pečene. Randiť, transplantáty pečene boli pre mnohých pacientov jedinou šancou na prežitie.

Tento úspech, ktorý je založený na desaťročiach virologického výskumu v Heidelbergu, nás veľmi teší. Tento liek bol vyvinutý v úzkej spolupráci medzi partnermi vo vede, verejných poskytovateľov financovania a biotechnologickej spoločnosti, a je preto stelesnením úspešného prekladu laboratórnych výsledkov do klinickej aplikácie. “

Prof. Hans-Georg Kräusslich, hovorca Centra pre výskum infekčných chorôb pri UKHD a predseda Nemeckého centra pre výskum infekcií (DZIF)

Ako „zlomený kľúč“ chráni pečeňové bunky

Mechanizmus účinku Hepcludexu je založený na princípe „zámok a kľúč“:Vírusy hepatitídy B a D sa replikujú výlučne v pečeni, pretože na to vyžadujú transportér žlčových kyselín NTCP, ktorý sa nachádza iba v pečeňových bunkách. Tento transportér používajú ako „zámok“ (vírusový receptor), cez ktorý vstupujú do bunky. Hepcludex blokuje tento zámok, funguje ako zlomený kľúč, ktorý je zaseknutý v zámku. Avšak, Hepcludex funguje aj vtedy, keď dôjde k infekcii a vírus už vstúpil do bunky, prečo je to tak? „Aby vírus pretrvával, neustále potrebuje infikovať zdravé pečeňové bunky, pretože infikovaní buď zomierajú, alebo sú eliminovaní imunitným systémom, “hovorí profesor Stephan Urban.

V priebehu 25 rokov výskumu Urban a jeho tím vyvinuli Hepcludex a, od svojho vymenovania za profesora DZIF v roku 2014, sa zamerali na vývoj lieku. „Pečeňové bunky sa pri infekcii pečene evidentne veľmi rýchlo delia. Droga potom chráni nové, regenerované pečeňové bunky z infekcie, zatiaľ čo infikované bunky sú eliminované, "vysvetľuje Stephan Urban. Niekoľko klinických štúdií fázy I a II ukázalo, že ľudia agens dobre znášajú a že účinne zabraňuje replikácii vírusov hepatitídy B a D. V súčasnej dobe prebieha štúdia fázy III, skúmanie dlhodobých účinkov Hepcludexu, okrem iného.

Výskum bol pôvodne financovaný nemeckým spolkovým ministerstvom školstva a výskumu (BMBF), ktorá poskytla 2,4 milióna eur na predklinický vývoj prostredníctvom programu financovania „Inovatívne terapie“. V roku 2014 Nemecké centrum pre výskum infekcií (DZIF), ktorá bola založená v roku 2012, sa pridal a financuje profesúru Stephana Urbana na Lekárskej fakulte v Heidelbergu, okrem iných projektov.

Hľadali receptor a našli liek!

Keď molekulárny biológ Stephan Urban začal svoj výskum v malom laboratóriu, nemal na mysli vývoj lieku na hepatitídu D - spočiatku ho zaujímal iný vírus a hľadal miesto, kde sa vírusy hepatitídy B dostávajú do pečeňových buniek. Do tejto misie sa zapojilo mnoho výskumníkov z celého sveta. ktorú Urban nazval „svätým grálom výskumu hepatitídy“, pretože hepatitída B je tak rozšírená. Toto bol východiskový bod ich precíznej práce:Najprv museli nájsť spôsob propagácie vírusu v bunkových kultúrach, aby bolo možné študovať jeho proces replikácie. Druhý krok zahŕňal určenie správneho receptora z veľkého počtu kandidátov. "Použili sme časti sekvencie vírusovej obálky na generovanie proteínových fragmentov, ktoré napodobňujú časť prirodzenej vírusovej obálky, ktoré sme pridali do neinfikovaných pečeňových buniek, aby sme zistili, či dokážeme inhibovať vstup vírusov, "hovorí Urban. Nakoniec urobili objav:

Vírus používal transportér žlčovej soli, receptor NTCP (NTCP:ko-transportný polypeptid s taurocholátom sodným), vojsť do cely ako pasažier. Virióny, tj. infekčné častice vírusu mimo hostiteľskej bunky, nie sú schopné vstúpiť do bunky, keď je tento transportér blokovaný týmito synteticky vyrobenými proteínovými fragmentmi. Blokovanie iba niektorých receptorov stačí na to, aby sa zabránilo vstupu viriónov. „Naše klinické štúdie ukazujú, že Hepcludex je účinný vo veľmi nízkych koncentráciách, aby transportéry žlčovej soli mohli pre bunku naďalej fungovať, „Zhŕňa Urban.

Infekcia hepatitídou D sa vyskytuje iba ako koinfekcia HBV, pretože vírus D nie je schopný vytvoriť si vlastný vírusový obal. Namiesto toho ako parazit parazita, používa časti vírusu B na vstup do pečeňovej bunky. Existuje účinná, ale neliečivá liečba hepatitídy B as týmto malým proteínovým fragmentom, Urban a jeho tím teraz vytvorili prvý účinný liek na hepatitídu D na svete. Následne, Európska agentúra pre lieky (EMA) udelila Hepcludexu nárok na zaradenie do schémy PRIME. PRIME je skratka pre „prioritné lieky“ a bola spustená EMA s cieľom posilniť podporu vývoja liekov, ktoré sa zameriavajú na neuspokojené lekárske potreby. 28. mája 2020, EMA odporučila Hepcludex na schválenie a Európska komisia ho teraz schválila na predpis v Európe.

Výskum hepatitídy - hlavné zameranie v Heidelbergu

Heidelbergov úspešný príbeh pokračuje aj po schválení Hepcludexu na liečbu hepatitídy D. Pred niekoľkými rokmi, v tom istom inštitúte, zásadný príspevok bol k vývoju liekov na hepatitídu C. Použitím informácií objavených o molekulárnych charakteristikách hepatitídy C a replikačnom cykle, Prof. Ralf Bartenschlager, Riaditeľ odboru infekčných chorôb UKHD, Molekulárna virológia, vyvolali stránky, na ktoré by bolo možné zamerať vývoj antivirotík. Mnoho rokov sprevádza a podporuje výskum Stephana Urbana:„Vírusová hepatitída v rôznych formách predstavuje obrovský globálny problém verejného zdravia, "hovorí Bartenschlager. Blahoželá tímu Stephana Urbana k úspechu a tiež dodáva podnety na zamyslenie, pokiaľ ide o financovanie výskumu v Nemecku." Prial by som si konzistentnejšie a dlhodobejšie vládne financovanie projektov, ktoré prechádzajú zo základného výskumu na vývoj klinických aplikácií, takže v budúcnosti, Sľubné projekty už nezlyhávajú vo fáze hľadania donorov. “Podľa neho pozitívnym príkladom je Trans regionálne výskumné centrum (TRR) 179 „Determinanty a dynamika eliminácie verzus perzistencia infekcie vírusom hepatitídy“ na klinike v Heidelbergu, ktorému šéfuje. Financuje ho Nemecká výskumná nadácia (DFG) a v súčasnosti je v druhom období financovania približne 13 miliónmi EUR. To posilňuje Heidelberg ako miesto výskumu hepatitídy. DZIF bol tiež založený so špecifickým cieľom prevodu protiinfekčných činidiel do klinických aplikácií.

Od lavičky k posteli

V Nemecku je pomerne málo ľudí trpiacich infekciou hepatitídou D. Dôvodom je, že mnoho ľudí je očkovaných proti hepatitíde B, vďaka ktorým sú chránení aj proti hepatitíde D.

„Inštitút Roberta Kocha odhaduje, že približne 240, 000 ľudí v Nemecku trpí chronickou infekciou HBV. Očakávame, že približne 2,5 percenta týchto ľudí je súčasne infikovaných HDV, čo zodpovedá približne 6, 000 ľudí, "hovorí Stephan Urban." Avšak nemáme presné údaje, pretože veľa ľudí s infekciou HBV nebolo dodatočne testovaných na hepatitídu D. "Prof. Uta Merle, Úradujúci lekársky riaditeľ kliniky pre gastroenterológiu, Infekčné choroby a otravy v UKHD, v rámci klinických štúdií liečil niekoľko pacientov s hepatitídou D a podčiarkol dôsledky používania nového lieku:„Chronické infekcie hepatitídou D sú obzvlášť agresívne a ťažko sa liečia. U pacientov s chronickou hepatitídou D sa často vyvinie reštrukturalizácia pečene až do cirhózy pečene do piatich až desiatich rokov. Tento závažný priebeh je pozorovaný u 70 až 90 percent infekcií HDV vrátane tých u mladých ľudí. V štádiu cirhózy pečene a jej komplikácií, transplantácia pečene je jedinou možnosťou liečby, “zhrnie.

Táto najzávažnejšia forma hepatitídy je obzvlášť rozšírená v Afrike, Južná Amerika, Mongolsko, Rusko a východná Európa a mnohí nevedia o svojej infekcii kvôli nedostatku testovacích metód. Z tohto dôvodu bol liek schválený v Rusku a bývalom Sovietskom zväze pod značkou Myrcludex na konci roku 2019.

Lekárska fakulta v Heidelbergu a francúzska štátna výskumná inštitúcia INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale) udelili licenciu na Hepcludex nezávislej biotechnologickej spoločnosti MYR Pharmaceuticals GmbH. Zapojenie Francúzska je výsledkom predchádzajúcej spolupráce medzi výskumníkmi Urban a INSERM, na základe ktorého bol vytvorený základný patent na ďalší vývoj Hepcludexu v areáli Heidelberg. Potenciálne zisky z licencie smerujú zodpovedným inštitúciám (Univerzita Heidelberg, INSERM, DZIF), vývojár Stephan Urban, ďalší výskumníci z nemocnice, ktorí sa podieľajú na vývoji, ako aj Katedra molekulárnej virológie.

Pretože vírusy hepatitídy B používajú na vstup do buniek aj transportér žlčových solí NTCP, Hepcludex je tiež účinnou liečbou hepatitídy B. Medzitým činidlo bolo tiež testované v kombinácii s imunitným modulátorom interferónom alfa (IFN?), ktorý je schválený pre hepatitídu B, s veľmi úspešnými výsledkami. „Po 48 týždňoch liečby vírusová záťaž sa výrazne znížila a u niektorých pacientov dôsledne zmizli všetky vírusové markery, “hovorí Stephan Urban. Avšak keďže už existuje zavedená liečba hepatitídy B, neboli splnené predpoklady na rýchle schválenie monoinfekcie HBV, a preto sa Hepcludex môže spočiatku používať iba u pacientov, ktorí sú obzvlášť vážne postihnutí duálnymi infekciami. "Nabudúce, bude veľmi zaujímavé skúmať, či kombinácia Hepcludexu a modulátora imunity môže vyliečiť aj pacientov s HBV, ktorí nie sú súčasne infikovaní HDV, “hovorí Stephan Urban.

• Klimatické zmeny a narušenie ekosystému ovplyvňujú alergie,
• Nový výpočtový model môže pomôcť určiť životaschopnosť liekov