Hepatitis-D-Virusinfektionen stellen eine besonders schwere Form der Virushepatitis dar, da sie nur als Koinfektion mit HBV auftreten und zu einem beschleunigten Fortschreiten von Leberzirrhose und Leberkrebs führen. Miteinander ausgehen, Lebertransplantationen waren für viele Patienten die einzige Überlebenschance.
Wir freuen uns sehr über diesen Erfolg, der auf jahrzehntelanger Virologieforschung in Heidelberg basiert. Dieses Medikament wurde in enger Zusammenarbeit zwischen Partnern aus Wissenschaft, öffentlichen Geldgebern und einem Biotech-Unternehmen und steht damit für die erfolgreiche Umsetzung von Laborergebnissen in die klinische Anwendung."
Prof. Hans-Georg Kräusslich, Sprecher des Zentrums für Infektionsforschung am UKHD und Vorsitzender des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF)
Der Wirkmechanismus von Hepcludex basiert auf einem Schlüssel-Schloss-Prinzip:Hepatitis B- und D-Viren vermehren sich ausschließlich in der Leber, da sie dafür den Gallensäuretransporter NTCP benötigen. die nur auf Leberzellen gefunden wird. Sie nutzen diesen Transporter wie das „Schloss“ (Virusrezeptor), durch das sie in die Zelle gelangen. Hepcludex blockiert diese Sperre, verhält sich wie ein abgebrochener Schlüssel, der im Schloss steckt. Jedoch, Hepcludex wirkt auch, nachdem eine Infektion aufgetreten ist und das Virus bereits in die Zelle eingedrungen ist. Warum ist das so? „Das Virus muss ständig gesunde Leberzellen infizieren, um zu bestehen, da die Infizierten entweder sterben oder vom Immunsystem eliminiert werden, " sagt Prof. Stephan Urban.
In 25 Jahren Forschung hat Urban und sein Team entwickelten Hepcludex und seit seiner Berufung zum DZIF-Professor 2014, haben sich auf die Entwicklung des Medikaments konzentriert. „Leberzellen teilen sich offenbar sehr schnell, wenn die Leber infiziert ist. Das Medikament schützt dann die neue, regenerierte Leberzellen aus einer Infektion, während die infizierten Zellen eliminiert werden, " erklärt Stephan Urban. Mehrere klinische Studien der Phase I und II haben gezeigt, dass der Wirkstoff vom Menschen gut vertragen wird und die Vermehrung von Hepatitis B- und D-Viren effizient verhindert wird. Eine Phase-III-Studie wird derzeit durchgeführt, Untersuchung der Langzeitwirkungen von Hepcludex, unter anderem.
Die Forschung wurde zunächst vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert, die über das Förderprogramm "Innovative Therapien" 2,4 Millionen Euro für die präklinische Entwicklung bereitgestellt hat. Ab 2014, das Deutsche Zentrum für Infektionsforschung (DZIF), die 2012 gegründet wurde, beteiligt und finanziert die Professur von Stephan Urban an der Medizinischen Fakultät Heidelberg, unter anderen Projekten.
Als der Molekularbiologe Stephan Urban seine Forschungen in einem kleinen Labor begann, die Entwicklung eines Medikaments gegen Hepatitis D hatte er nicht im Sinn - er interessierte sich zunächst für ein anderes Virus und suchte nach der Stelle, an der Hepatitis-B-Viren in Leberzellen eindringen. Viele Forscher auf der ganzen Welt waren an dieser Mission beteiligt, die Urban den "Heiligen Gral der Hepatitis-Forschung" nannte, weil Hepatitis B so weit verbreitet ist. Dies bildete den Ausgangspunkt ihrer akribischen Arbeit:Sie mussten zunächst einen Weg finden, das Virus in Zellkulturen zu vermehren, um seinen Replikationsprozess untersuchen zu können. Im zweiten Schritt wurde aus einer Vielzahl von Kandidaten der richtige Rezeptor bestimmt. „Wir haben Teile der viralen Hüllensequenz verwendet, um Proteinfragmente zu erzeugen, die einen Teil der natürlichen Virushülle nachahmen. die wir nicht infizierten Leberzellen hinzugefügt haben, um zu sehen, ob wir den Viruseintritt hemmen könnten, “ sagt Urban. Endlich haben sie eine Entdeckung gemacht:
Das Virus verwendet einen Gallensalztransporter, der NTCP-Rezeptor (NTCP:Natrium-Taurocholat-Co-Transporting-Polypeptid), die Zelle wie ein blinder Passagier zu betreten. Virionen, d.h. infektiöse Viruspartikel außerhalb der Wirtszelle, können nicht in die Zelle eindringen, wenn dieser Transporter durch diese synthetisch hergestellten Proteinfragmente blockiert wird. Es reicht aus, nur einige der Rezeptoren zu blockieren, um das Eindringen von Virionen zu verhindern. "Unsere klinischen Studien zeigen, dass Hepcludex in sehr niedrigen Konzentrationen wirksam ist, damit Gallensalztransporter für die Zelle weiterarbeiten können, "Städtische Zusammenfassungen.
Eine Hepatitis-D-Infektion tritt nur als HBV-Koinfektion auf, da das D-Virus nicht in der Lage ist, seine eigene Virushülle zu bilden. Stattdessen, wie ein Parasit von einem Parasiten, es verwendet Teile des B-Virus, um in die Leberzelle einzudringen. Es gibt wirksame, aber nicht kurative Behandlungen für Hepatitis B und mit diesem kleinen Proteinfragment Urban und sein Team hatten nun das erste wirksame Hepatitis-D-Medikament der Welt entwickelt. Anschließend, Hepcludex wurde von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) für das PRIME-Programm zugelassen. PRIME steht für "Priority Medicines" und wurde von der EMA ins Leben gerufen, um die Entwicklung von Medikamenten zu unterstützen, die auf einen ungedeckten medizinischen Bedarf abzielen. Am 28. Mai 2020, Die EMA hat Hepcludex zur Zulassung empfohlen und die Europäische Kommission hat es nun zur Verschreibung in Europa zugelassen.
Die Erfolgsgeschichte von Heidelberg setzt sich über die Zulassung von Hepcludex zur Behandlung von Hepatitis D hinaus fort. am selben Institut, ein entscheidender Beitrag zur Entwicklung von Hepatitis-C-Medikamenten geleistet wurde. Unter Verwendung von Informationen, die über die molekularen Eigenschaften und den Replikationszyklus von Hepatitis C entdeckt wurden, Prof. Ralf Bartenschlager, Direktor der Abteilung für Infektionskrankheiten des UKHD, Molekulare Virologie, ermittelten Websites, die für die Entwicklung antiviraler Mittel anvisiert werden könnten. Er begleitet und unterstützt seit vielen Jahren die Forschung von Stephan Urban:"Die Virushepatitis in ihren verschiedenen Ausprägungen stellt ein immenses globales Problem der öffentlichen Gesundheit dar, ", sagt Bartenschlager. Er gratuliert dem Team um Stephan Urban zum Erfolg und gibt auch Denkanstöße zur Forschungsförderung in Deutschland Entwicklung klinischer Anwendungen, damit in Zukunft vielversprechende Projekte scheitern nicht mehr an der Geldgebersuche." Seiner Ansicht nach ein positives Beispiel ist das Transregionale Forschungszentrum (TRR) 179 „Determinanten und Dynamiken der Elimination versus Persistenz der Hepatitis-Virus-Infektion“ an der Medizinischen Fakultät Heidelberg, die er leitet. Es wird von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert und befindet sich derzeit in einer zweiten Förderphase mit rund 13 Millionen Euro. Dies stärkt Heidelberg als Hepatitis-Forschungsstandort. Auch das DZIF wurde mit dem konkreten Ziel gegründet, Antiinfektiva in die klinische Anwendung zu überführen.
In Deutschland erkranken vergleichsweise wenige Menschen an einer Hepatitis-D-Infektion. Das liegt unter anderem daran, dass viele Menschen gegen Hepatitis B geimpft sind, wodurch sie auch gegen Hepatitis D geschützt sind.
„Das Robert Koch-Institut schätzt, dass etwa 240, 000 Menschen in Deutschland leiden an einer chronischen HBV-Infektion. Wir gehen davon aus, dass etwa 2,5 Prozent dieser Menschen mit HDV koinfiziert sind. das entspricht etwa 6, 000 Menschen, " sagt Stephan Urban. "Aber genaue Zahlen liegen uns nicht vor, da viele Menschen mit HBV-Infektion nicht zusätzlich auf Hepatitis D getestet wurden.“ Prof. Uta Merle, Kommissarischer Ärztlicher Direktor der Klinik für Gastroenterologie, Infektionskrankheiten und Vergiftungen am UKHD, behandelte mehrere Hepatitis-D-Patienten in klinischen Studien und unterstreicht die Implikationen eines neuen Wirkstoffs:„Chronische Infektionen mit Hepatitis D sind besonders aggressiv und schwer zu behandeln. Patienten mit chronischer Hepatitis D entwickeln oft innerhalb von fünf bis zehn Jahren eine Leberrestrukturierung bis hin zur Leberzirrhose.“ Dieser schwere Verlauf wird bei 70 bis 90 Prozent der HDV-Infektionen, auch bei jungen Menschen, beobachtet.Im Stadium der Leberzirrhose und ihrer Komplikationen, eine Lebertransplantation ist die einzige Behandlungsmöglichkeit, “, fasst sie zusammen.
Diese schwerste Form der Hepatitis ist besonders in Afrika verbreitet, Südamerika, Mongolei, Russland und Osteuropa und viele sind sich ihrer Infektion aufgrund fehlender Testmethoden nicht bewusst. Aus diesem Grund wurde das Medikament Ende 2019 in Russland und der ehemaligen Sowjetunion unter dem Markennamen Myrcludex zugelassen.
Die Medizinische Fakultät Heidelberg und die französische staatliche Forschungseinrichtung INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale) haben dem unabhängigen Biotech-Unternehmen MYR Pharmaceuticals GmbH die Lizenz für Hepcludex erteilt. Das französische Engagement resultierte aus früheren Kooperationen zwischen Urban- und INSERM-Forschern, auf deren Grundlage das Basispatent für die Weiterentwicklung von Hepcludex am Campus Heidelberg geschaffen wurde. Potenzielle Lizenzgewinne gehen an die zuständigen Institutionen (Universität Heidelberg, INSERM, DZIF), der Entwickler Stephan Urban, andere an der Entwicklung beteiligte Forscher des Krankenhauses, sowie die Abteilung für Molekulare Virologie.
Da auch Hepatitis-B-Viren den Gallensalztransporter NTCP nutzen, um in Zellen einzudringen, Hepcludex ist auch eine wirksame Behandlung von Hepatitis B. Inzwischen der Wirkstoff wurde auch in Kombination mit dem Immunmodulator Interferon alpha (IFN?) getestet. die für Hepatitis B zugelassen ist, mit sehr erfolgreichen Ergebnissen. "Nach 48 Wochen Behandlung, die Viruslast nahm signifikant ab und alle Virusmarker verschwanden bei einigen Patienten durchweg, " sagt Stephan Urban. Doch da bereits eine etablierte Therapie für Hepatitis B existiert, die Voraussetzungen für eine beschleunigte Zulassung der HBV-Monoinfektion waren nicht gegeben, weshalb Hepcludex zunächst nur bei besonders stark von Doppelinfektionen betroffenen Patienten eingesetzt werden kann. "In der Zukunft, Es wird sehr interessant sein zu untersuchen, ob eine Kombination von Hepcludex und einem Immunmodulator auch HBV-Patienten heilen kann, die nicht mit HDV koinfiziert sind, “, sagt Stephan Urban.
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