Les infections par le virus de l'hépatite D sont une forme particulièrement grave d'hépatite virale car elles ne surviennent que sous forme de co-infections avec le VHB et conduisent à une progression accélérée de la cirrhose du foie et du cancer du foie. À ce jour, les greffes de foie ont été la seule chance de survie pour de nombreux patients.
Nous sommes très heureux de ce succès qui s'appuie sur des décennies de recherche en virologie à Heidelberg. Ce médicament a été développé en étroite collaboration entre des partenaires scientifiques, des bailleurs de fonds publics et une société de biotechnologie et est donc la quintessence de la réussite de la traduction des résultats de laboratoire en applications cliniques. »
Prof. Hans-Georg Kräusslich, porte-parole du Centre de recherche sur les maladies infectieuses de l'UKHD et président du Centre allemand de recherche sur les infections (DZIF)
Le mécanisme d'action d'Hepcludex est basé sur un principe de verrouillage :les virus de l'hépatite B et D se répliquent exclusivement dans le foie car ils nécessitent le transporteur d'acides biliaires NTCP pour le faire, qui ne se trouve que sur les cellules du foie. Ils utilisent ce transporteur comme le « verrou » (récepteur du virus) par lequel ils pénètrent dans la cellule. Hepclusex bloque ce verrou, agissant comme une clé cassée qui est coincée dans la serrure. Cependant, Hepclusex fonctionne également après qu'une infection s'est produite et que le virus est déjà entré dans la cellule, Pourquoi cela est-il ainsi? "Le virus a continuellement besoin d'infecter des cellules hépatiques saines pour persister, car les personnes infectées meurent ou sont éliminées par le système immunitaire, " déclare le Pr Stephan Urban.
Au cours de 25 années de recherche, Urban et son équipe ont développé Hepclusex et, depuis sa nomination comme professeur DZIF en 2014, se sont concentrés sur le développement du médicament. "Les cellules du foie se divisent évidemment très rapidement lorsque le foie est infecté. Le médicament protège alors le nouveau, cellules hépatiques régénérées de l'infection tandis que les cellules infectées sont éliminées, " explique Stephan Urban. Plusieurs essais cliniques de phase I et II ont montré que l'homme tolère bien l'agent et qu'il prévient efficacement la réplication des virus des hépatites B et D. Un essai de phase III est actuellement en cours, étudier les effets à long terme d'Hepclusex, entre autres choses.
La recherche a été initialement financée par le ministère fédéral allemand de l'éducation et de la recherche (BMBF), qui a fourni 2,4 millions d'euros pour le développement préclinique à travers le programme de financement « Thérapies innovantes ». En 2014, le Centre allemand de recherche sur les infections (DZIF), qui a été fondée en 2012, a rejoint et a financé la chaire de Stephan Urban à la faculté de médecine de Heidelberg, entre autres projets.
Lorsque le biologiste moléculaire Stephan Urban a commencé ses recherches dans un petit laboratoire, il n'avait pas en tête le développement d'un médicament contre l'hépatite D - il s'intéressait initialement à un virus différent et recherchait le site utilisé par les virus de l'hépatite B pour pénétrer dans les cellules du foie. De nombreux chercheurs à travers le monde ont été impliqués dans cette mission, qu'Urban a appelé le « Saint Graal de la recherche sur l'hépatite » parce que l'hépatite B est si répandue. Cela a constitué le point de départ de leur travail minutieux :ils ont d'abord dû trouver un moyen de propager le virus dans des cultures cellulaires afin d'étudier son processus de réplication. La deuxième étape consistait à déterminer le bon récepteur à partir d'un grand nombre de candidats. "Nous avons utilisé des parties de la séquence de l'enveloppe virale pour générer des fragments de protéines qui imitent une partie de l'enveloppe virale naturelle, que nous avons ajouté à des cellules hépatiques non infectées pour voir si nous pouvions inhiber l'entrée virale, " dit Urban. Ils ont finalement fait une découverte :
Le virus utilisait un transporteur de sels biliaires, le récepteur NTCP (NTCP :sodium taurocholate co-transporting polypeptide), entrer dans la cellule comme un passager clandestin. Virion, c'est-à-dire des particules virales infectieuses à l'extérieur de la cellule hôte, sont incapables d'entrer dans la cellule lorsque ce transporteur est bloqué par ces fragments de protéines synthétiques. Il suffit de bloquer certains récepteurs pour empêcher les virions d'entrer. « Nos études cliniques montrent que Hepclusex est efficace à de très faibles concentrations, afin que les transporteurs de sels biliaires puissent continuer à fonctionner pour la cellule, " Des résumés urbains.
L'infection par l'hépatite D se produit uniquement en tant que co-infection par le VHB, car le virus D est incapable de produire sa propre enveloppe virale. Au lieu, comme un parasite d'un parasite, il utilise des parties du virus B pour pénétrer dans la cellule hépatique. Des traitements efficaces mais non curatifs de l'hépatite B existent et avec ce petit fragment de protéine, Urban et son équipe avaient maintenant créé le premier médicament efficace contre l'hépatite D au monde. Ensuite, Hepclusex a obtenu l'éligibilité au programme PRIME de l'Agence européenne des médicaments (EMA). PRIME est l'abréviation de « Priority Medicines » et a été lancé par l'EMA pour renforcer le soutien au développement de médicaments ciblant un besoin médical non satisfait. Le 28 mai 2020, L'EMA a recommandé Hepclusex pour approbation et la Commission européenne l'a maintenant approuvé pour prescription en Europe.
L'histoire à succès d'Heidelberg se poursuit au-delà de l'approbation d'Hepcludex pour le traitement de l'hépatite D. Il y a quelques années, dans le même institut, une contribution essentielle a été apportée au développement de médicaments contre l'hépatite C. À l'aide des informations découvertes sur les caractéristiques moléculaires et le cycle de réplication de l'hépatite C, Prof. Ralf Bartenschlager, Directeur du Département des maladies infectieuses de l'UKHD, Virologie moléculaire, des sites qui pourraient être ciblés pour le développement d'antiviraux. Il accompagne et soutient les recherches de Stephan Urban depuis de nombreuses années :« L'hépatite virale sous ses différentes formes pose un immense problème de santé publique mondiale, " dit Bartenschlager. Il félicite l'équipe de Stephan Urban pour leur succès et ajoute également quelques éléments de réflexion concernant le financement de la recherche en Allemagne. " Je souhaiterais un financement gouvernemental plus cohérent et à long terme pour les projets qui passent de la recherche fondamentale à la développement d'applications cliniques, pour qu'à l'avenir, les projets prometteurs n'échouent plus au stade de la recherche de bailleurs de fonds. un exemple positif est le Centre de recherche transrégional (TRR) 179 "Determinants and Dynamics of Elimination versus Persistence of Hepatitis Virus Infection" au Medical Faulty de Heidelberg, qu'il dirige. Il est financé par la Fondation allemande pour la recherche (DFG) et est actuellement dans une deuxième période de financement avec environ 13 millions d'euros. Cela renforce Heidelberg en tant que site de recherche sur l'hépatite. Le DZIF a également été fondé dans le but spécifique de traduire les agents anti-infectieux en applications cliniques.
Il y a comparativement peu de personnes souffrant d'une infection par l'hépatite D en Allemagne. Cela s'explique en partie par le fait que de nombreuses personnes sont vaccinées contre l'hépatite B, ce qui les protège également contre l'hépatite D.
"L'Institut Robert Koch estime qu'environ 240, 000 personnes en Allemagne souffrent d'une infection chronique par le VHB. Nous nous attendons à ce qu'environ 2,5 % de ces personnes soient co-infectées par le VHD, ce qui correspond à environ 6, 000 personnes, " dit Stephan Urban. " Cependant, nous n'avons pas de chiffres précis car de nombreuses personnes infectées par le VHB n'ont pas été testées en plus pour l'hépatite D. » Prof. Uta Merle, Directeur Médical par intérim de la Clinique de Gastro-entérologie, Maladies infectieuses et intoxications à l'UKHD, a traité plusieurs patients atteints d'hépatite D dans le cadre d'essais cliniques et souligne les implications de l'utilisation d'un nouvel agent :"Les infections chroniques par l'hépatite D sont particulièrement agressives et difficiles à traiter. Les patients atteints d'hépatite D chronique développent souvent une restructuration hépatique jusqu'à une cirrhose du foie dans les cinq à dix ans Cette évolution sévère est observée dans 70 à 90 % des infections à HDV, y compris chez les jeunes. Au stade de la cirrhose du foie et de ses complications, une greffe du foie est la seule option de traitement, " résume-t-elle.
Cette forme d'hépatite la plus sévère est particulièrement répandue en Afrique, Amérique du Sud, Mongolie, La Russie et l'Europe de l'Est et beaucoup ne sont pas au courant de leur infection en raison d'un manque de méthodes de test. Pour cette raison, le médicament a été approuvé en Russie et dans l'ex-Union soviétique sous le nom de marque Myrludex fin 2019.
La faculté de médecine de Heidelberg et l'INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale) ont accordé la licence d'Hepclusex à la société de biotechnologie indépendante MYR Pharmaceuticals GmbH. L'implication française résulte de collaborations antérieures entre des chercheurs d'Urban et de l'INSERM, sur la base duquel le brevet de base pour le développement ultérieur de Hepcludex sur le campus de Heidelberg a été créé. Les gains potentiels de la licence vont aux institutions en charge (Université de Heidelberg, INSERM, DZIF), le développeur Stephan Urban, d'autres chercheurs de l'hôpital impliqués dans le développement, ainsi que le Département de virologie moléculaire.
Comme les virus de l'hépatite B utilisent également le transporteur de sels biliaires NTCP pour pénétrer dans les cellules, Hepclusex est également un traitement efficace contre l'hépatite B. Pendant ce temps, l'agent a également été testé en association avec le modulateur immunitaire interféron alpha (IFN?), qui est approuvé pour l'hépatite B, avec des résultats très réussis. "Après 48 semaines de traitement, les charges virales ont significativement diminué et tous les marqueurs viraux ont systématiquement disparu chez certains patients, " dit Stephan Urban. Cependant, étant donné qu'il existe déjà des traitements établis pour l'hépatite B, les conditions préalables à l'approbation accélérée pour la monoinfection par le VHB n'étaient pas remplies, c'est pourquoi Hepclusex ne peut initialement être utilisé que pour les patients particulièrement gravement touchés par une double infection. "Dans le futur, il sera très intéressant d'examiner si une combinaison d'Hepcludex et d'un immunomodulateur peut également guérir les patients VHB qui ne sont pas co-infectés par le VHD, ", explique Stéphane Urban.
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