Comissão Europeia aprova primeiro medicamento para hepatite D

O que começou como pesquisa básica há 25 anos agora leva a um medicamento aprovado com sucesso:o bloqueador de entrada bulevirtida (nome comercial Hepcludex, anteriormente conhecido como Myrcludex B), desenvolvido em conjunto por pesquisadores do Hospital Universitário de Heidelberg (UKHD) e da Faculdade de Medicina de Heidelberg, o DZIF e outros parceiros, já foi aprovado pela Comissão Europeia. Hepcludex é o primeiro inibidor de entrada da classe para o tratamento da hepatite D e evita que os vírus da hepatite D e B (HDV / HBV) entrem nas células do fígado. O desenvolvimento desta nova droga traz uma nova esperança para aproximadamente 25 milhões de pessoas no mundo que sofrem de infecção por hepatite D, como nenhum outro medicamento aprovado esteve disponível para tratar esta doença infecciosa até agora.

As infecções pelo vírus da hepatite D são uma forma particularmente grave de hepatite viral, pois ocorrem apenas como coinfecções com o VHB e levam a uma progressão acelerada de cirrose hepática e câncer de fígado. A data, os transplantes de fígado têm sido a única chance de sobrevivência para muitos pacientes.

Estamos muito satisfeitos com este sucesso, que se baseia em décadas de pesquisas virológicas em Heidelberg. Este medicamento foi desenvolvido em estreita colaboração entre parceiros na ciência, financiadores públicos e uma empresa de biotecnologia e é, portanto, um epítome da tradução bem-sucedida de resultados de laboratório em aplicação clínica. "

Prof. Hans-Georg Kräusslich, porta-voz do Centro de Pesquisa de Doenças Infecciosas do UKHD e Presidente do Centro Alemão de Pesquisa de Infecções (DZIF)

Como uma "chave quebrada" protege as células do fígado

O mecanismo de ação do Hepcludex é baseado em um princípio de bloqueio e chave:os vírus da hepatite B e D replicam-se exclusivamente no fígado, pois requerem o transportador de ácido biliar NTCP para fazê-lo, que só é encontrada nas células do fígado. Eles usam esse transportador como o 'bloqueio' (receptor de vírus) através do qual entram na célula. Hepcludex bloqueia esse bloqueio, agindo como uma chave quebrada que está presa na fechadura. Contudo, Hepcludex também funciona após a ocorrência de uma infecção e o vírus já ter entrado na célula, porque isto é assim? "O vírus precisa infectar continuamente células saudáveis ​​do fígado para persistir, já que os infectados morrem ou são eliminados pelo sistema imunológico, "diz o Prof. Stephan Urban.

Ao longo de 25 anos de pesquisa, Urban e sua equipe desenvolveram o Hepcludex e, desde sua nomeação como professor DZIF em 2014, concentraram-se no desenvolvimento do medicamento. "As células do fígado evidentemente se dividem muito rapidamente quando o fígado é infectado. A droga então protege o novo, células hepáticas regeneradas a partir da infecção, enquanto as células infectadas são eliminadas, ", explica Stephan Urban. Vários ensaios clínicos de fase I e II mostraram que os humanos toleram bem o agente e que ele previne com eficiência a replicação dos vírus da hepatite B e D. Um ensaio de fase III está sendo conduzido, investigando os efeitos de longo prazo do Hepcludex, entre outras coisas.

A pesquisa foi inicialmente financiada pelo Ministério Federal Alemão de Educação e Pesquisa (BMBF), que disponibilizou 2,4 milhões de euros para o desenvolvimento pré-clínico através do programa de financiamento "Terapias Inovadoras". Em 2014, o Centro Alemão de Pesquisa de Infecções (DZIF), que foi fundada em 2012, juntou-se e tem financiado a cátedra de Stephan Urban na Faculdade de Medicina de Heidelberg, entre outros projetos.

Eles procuraram por um receptor e encontraram uma droga!

Quando o biólogo molecular Stephan Urban começou sua pesquisa em um pequeno laboratório, ele não tinha em mente o desenvolvimento de um medicamento para a hepatite D - ele estava inicialmente interessado em um vírus diferente e estava procurando o local usado pelos vírus da hepatite B para entrar nas células do fígado. Muitos pesquisadores em todo o mundo estiveram envolvidos nesta missão, que Urban chamou de "Santo Graal da pesquisa da hepatite" porque a hepatite B é muito difundida. Isso formou o ponto de partida de seu trabalho meticuloso:primeiro eles tiveram que encontrar uma maneira de propagar o vírus em culturas de células para que seu processo de replicação pudesse ser estudado. A segunda etapa envolveu a determinação do receptor correto de um grande número de candidatos. "Usamos partes da sequência do envelope viral para gerar fragmentos de proteínas que imitam uma parte do envelope viral natural, que adicionamos às células do fígado não infectadas para ver se poderíamos inibir a entrada viral, "diz Urban. Finalmente fizeram uma descoberta:

O vírus usou um transportador de sal biliar, o receptor NTCP (NTCP:polipeptídeo co-transportador de taurocolato de sódio), entrar na cela como um clandestino. Virions, isto é, partículas de vírus infecciosas fora da célula hospedeira, são incapazes de entrar na célula quando este transportador é bloqueado por esses fragmentos de proteína produzidos sinteticamente. Bloquear apenas alguns dos receptores é suficiente para impedir a entrada de vírions. "Nossos estudos clínicos mostram que Hepcludex é eficaz em concentrações muito baixas, para que os transportadores de sais biliares possam continuar a operar para a célula, "Urban resume.

A infecção por hepatite D ocorre apenas como uma coinfecção por HBV porque o vírus D é incapaz de produzir seu próprio envelope viral. Em vez de, como um parasita de um parasita, ele usa partes do vírus B para entrar na célula do fígado. Existem tratamentos eficazes, mas não curativos para a hepatite B e com este pequeno fragmento de proteína, Urban e sua equipe haviam criado o primeiro medicamento eficaz para hepatite D do mundo. Subseqüentemente, A Hepcludex obteve elegibilidade para o esquema PRIME pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA). PRIME é a abreviatura de "Medicamentos Prioritários" e foi lançado pela EMA para aumentar o apoio ao desenvolvimento de medicamentos que visam uma necessidade médica não atendida. Em 28 de maio de 2020, A EMA recomendou o Hepcludex para aprovação e a Comissão Europeia já o aprovou para prescrição na Europa.

Pesquisa de hepatite - um foco central em Heidelberg

A história de sucesso da Heidelberg continua além da aprovação da Hepcludex para o tratamento da hepatite D. Alguns anos atrás, no mesmo instituto, foi dada uma contribuição fundamental para o desenvolvimento de medicamentos contra a hepatite C. Usando as informações descobertas sobre as características moleculares da hepatite C e o ciclo de replicação, Prof. Ralf Bartenschlager, Diretor do Departamento de Doenças Infecciosas do UKHD, Virologia Molecular, elicitou sites que poderiam ser alvos para o desenvolvimento de antivirais. Ele tem acompanhado e apoiado a pesquisa de Stephan Urban por muitos anos:"A hepatite viral em suas diferentes formas representa um imenso problema de saúde pública global, "diz Bartenschlager. Ele parabeniza a equipe de Stephan Urban por seu sucesso e também acrescenta alguns pontos de reflexão sobre o financiamento de pesquisa na Alemanha." Eu gostaria de um financiamento governamental mais consistente e de longo prazo para projetos que estão fazendo a transição da pesquisa básica para a desenvolvimento de aplicações clínicas, para que no futuro, projetos promissores não falham mais na fase de encontrar financiadores. "Em sua opinião, um exemplo positivo é o Centro de Pesquisa Transregional (TRR) 179 "Determinantes e Dinâmicas de Eliminação versus Persistência da Infecção do Vírus da Hepatite" na Faculdade Médica de Heidelberg, que ele dirige. Está a ser financiado pela Fundação Alemã de Investigação (DFG) e encontra-se actualmente num segundo período de financiamento com cerca de 13 milhões de euros. Isso fortalece a Heidelberg como um centro de pesquisa de hepatite. O DZIF também foi fundado com o objetivo específico de traduzir agentes anti-infecciosos em aplicações clínicas.

Do banco para a cabeceira

Existem comparativamente poucas pessoas que sofrem de infecção por hepatite D na Alemanha. Parte da razão para isso é que muitas pessoas são vacinadas contra a hepatite B, por meio da qual também estão protegidas contra a hepatite D.

"O Instituto Robert Koch estima que aproximadamente 240, 000 pessoas na Alemanha sofrem de infecção VHB crônica. Esperamos que aproximadamente 2,5 por cento dessas pessoas estejam co-infectadas com HDV, que corresponde a aproximadamente 6, 000 pessoas, "diz Stephan Urban." No entanto, não temos números precisos, pois muitas pessoas com infecção VHB não foram testadas adicionalmente para hepatite D. "Prof. Uta Merle, Diretor Médico Interino da Clínica de Gastroenterologia, Doenças infecciosas e envenenamento no UKHD, tratou vários pacientes com hepatite D em ensaios clínicos e destaca as implicações de ter um novo agente:"As infecções crônicas com hepatite D são particularmente agressivas e difíceis de tratar. Pacientes com hepatite D crônica freqüentemente desenvolvem reestruturação hepática até cirrose hepática dentro de cinco a dez anos de infecção. Este curso grave é observado em 70 a 90 por cento das infecções por HDV, incluindo aquelas em jovens. No estágio de cirrose hepática e suas complicações, um transplante de fígado é a única opção de tratamento, "ela resume.

Esta forma mais grave de hepatite é particularmente comum na África, América do Sul, Mongólia, A Rússia e a Europa de Leste e muitos não sabem da sua infecção devido à falta de métodos de teste. Por esse motivo, o medicamento foi aprovado na Rússia e na ex-União Soviética sob a marca Myrcludex no final de 2019.

A Faculdade de Medicina de Heidelberg e a instituição de pesquisa estatal francesa INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale) concederam a licença para Hepcludex à empresa independente de biotecnologia MYR Pharmaceuticals GmbH. O envolvimento francês resultou de colaborações anteriores entre pesquisadores Urban e INSERM, com base na qual foi criada a patente básica para o desenvolvimento do Hepcludex no Campus de Heidelberg. Os ganhos potenciais da licença vão para as instituições responsáveis ​​(Universidade de Heidelberg, INSERM, DZIF), o desenvolvedor Stephan Urban, outros pesquisadores do hospital envolvidos no desenvolvimento, bem como o Departamento de Virologia Molecular.

Como os vírus da hepatite B também usam o transportador de sal biliar NTCP para entrar nas células, Hepcludex também é um tratamento eficaz para a hepatite B. Enquanto isso, o agente também foi testado em combinação com o modulador imunológico interferon alfa (IFN?), que é aprovado para hepatite B, com resultados de muito sucesso. "Após 48 semanas de tratamento, as cargas virais diminuíram significativamente e todos os marcadores virais desapareceram de forma consistente em alguns dos pacientes, "diz Stephan Urban. No entanto, como o tratamento estabelecido para a hepatite B já existe, os pré-requisitos para a aprovação rápida para monoinfecção por HBV não foram atendidos, razão pela qual Hepcludex pode inicialmente ser usado apenas para pacientes que são particularmente gravemente afetados por infecções duplas. "No futuro, será muito interessante examinar se uma combinação de Hepcludex e um modulador imunológico também pode curar pacientes com HBV que não estão co-infectados com HDV, "diz Stephan Urban.

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