Europska komisija odobrila prvi lijek za hepatitis D

Vrlo smo zadovoljni ovim uspjehom koji se temelji na desetljećima viroloških istraživanja u Heidelbergu. Ovaj lijek je razvijen u bliskoj suradnji između partnera u znanosti, javnih financijera i biotehnološke tvrtke te je stoga oličenje uspješnog prevođenja laboratorijskih rezultata u kliničku primjenu. "

Hans-Georg Kräusslich, glasnogovornik Centra za istraživanje zaraznih bolesti pri UKHD -u i predsjednik Njemačkog centra za istraživanje infekcija (DZIF)

Kako "slomljeni ključ" štiti stanice jetre

Mehanizam djelovanja Hepcludexa temelji se na principu zaključavanja i zaključavanja:virusi hepatitisa B i D isključivo se razmnožavaju u jetri jer im je za to potreban transporter žučne kiseline NTCP, koji se nalazi samo na stanicama jetre. Oni koriste ovaj prijenosnik poput 'brave' (receptora virusa) kroz koji ulaze u stanicu. Hepcludex blokira ovu bravu, ponašajući se kao polomljeni ključ koji je zaglavljen u bravi. Međutim, Hepcludex djeluje i nakon što je došlo do infekcije, a virus je već ušao u stanicu, zašto je tomu tako? "Virus stalno mora inficirati zdrave stanice jetre kako bi opstao, jer zaraženi ili umru ili ih imunološki sustav eliminira, “kaže prof. Stephan Urban.

Tijekom 25 godina istraživanja, Urban i njegov tim razvili su Hepcludex i, od imenovanja za profesora DZIF -a 2014. godine, su se usredotočili na razvoj lijeka. "Stanice jetre očito se vrlo brzo dijele kada je jetra zaražena. Lijek tada štiti nove, regenerirane stanice jetre od infekcije dok se zaražene stanice eliminiraju, "objašnjava Stephan Urban. Nekoliko kliničkih ispitivanja I i II faze pokazalo je da ljudi dobro podnose uzročnik i da učinkovito sprječava replikaciju virusa hepatitisa B i D. Trenutno se provodi ispitivanje faze III, istražujući dugoročne učinke Hepcludexa, između ostalog.

Istraživanje je u početku financiralo njemačko Savezno ministarstvo obrazovanja i istraživanja (BMBF), koji je osigurao 2,4 milijuna eura za pretklinički razvoj kroz program financiranja "Inovativne terapije". Od 2014. godine Njemački centar za istraživanje infekcija (DZIF), koja je osnovana 2012. pridružio se i financirao profesorstvo Stephana Urbana na Medicinskom fakultetu u Heidelbergu, između ostalih projekata.

Tražili su receptor i pronašli lijek!

Kad je molekularni biolog Stephan Urban započeo svoje istraživanje u malom laboratoriju, nije imao na umu razvoj lijeka za hepatitis D - isprva ga je zanimao drugi virus i tražio je mjesto koje virusi hepatitisa B koriste za ulazak u stanice jetre. Mnogi istraživači širom svijeta bili su uključeni u ovu misiju, koju je Urban nazvao "Svetim gralom istraživanja hepatitisa" jer je hepatitis B toliko raširen. To je postalo polazište njihova minucioznog rada:prvo su morali pronaći način razmnožavanja virusa u staničnim kulturama kako bi se mogao proučiti njegov proces replikacije. Drugi korak uključivao je određivanje ispravnog receptora od velikog broja kandidata. "Koristili smo dijelove sekvence ovojnice virusa za generiranje fragmenata proteina koji oponašaju dio prirodne ovojnice virusa, koje smo dodali neinficiranim stanicama jetre kako bismo vidjeli možemo li spriječiti ulazak virusa, "kaže Urban. Napokon su otkrili:

Virus je koristio transporter žučne soli, NTCP receptor (NTCP:polipeptid ko-prenosilac natrijevog tauroholata), da uđe u ćeliju poput slepca. Virioni, čestice zaraznih virusa izvan stanice domaćina, ne mogu ući u stanicu kada su ovi transporteri blokirani ovim sintetički proizvedenim fragmentima proteina. Blokiranje samo nekih receptora dovoljno je da se spriječi ulazak viriona. "Naše kliničke studije pokazuju da je Hepcludex učinkovit u vrlo niskim koncentracijama, tako da transporteri žučne soli mogu nastaviti raditi za stanicu, "Urbano sažima.

Infekcija hepatitisom D javlja se samo kao HBV koinfekcija jer D virus nije u stanju proizvesti vlastitu virusnu ovojnicu. Umjesto toga, poput parazita od parazita, koristi dijelove virusa B za ulazak u stanicu jetre. Postoje učinkoviti, ali ne-ljekoviti tretmani za hepatitis B i s ovim malim proteinskim fragmentom, Urban i njegov tim sada su stvorili prvi učinkovit lijek protiv hepatitisa D u svijetu. Nakon toga, Europska agencija za lijekove (EMA) Hepcludexu je odobrila PRIME shemu. PRIME je kratica za "Prioritetni lijekovi", a pokrenula ga je EMA kako bi povećala potporu razvoju lijekova koji ciljaju na neispunjene medicinske potrebe. Dana 28. svibnja 2020. EMA je preporučila Hepcludex na odobrenje, a Europska komisija ga je odobrila za recept u Europi.

Istraživanje hepatitisa - središnji fokus u Heidelbergu

Heidelbergova priča o uspjehu nastavlja se izvan odobrenja Hepcludexa za liječenje hepatitisa D. Prije nekoliko godina, na istom institutu, učinjen je ključni doprinos razvoju lijekova protiv hepatitisa C. Koristeći otkrivene informacije o molekularnim karakteristikama hepatitisa C i ciklusu replikacije, Prof. Ralf Bartenschlager, Ravnatelj UKHD -ovog Odjela za zarazne bolesti, Molekularna virusologija, izazvala web stranice koje bi mogle biti ciljane za razvoj antivirusnih lijekova. On već dugi niz godina prati i podržava istraživanje Stephana Urbana:"Virusni hepatitis u svojim različitim oblicima predstavlja ogroman globalni javnozdravstveni problem, "kaže Bartenschlager. Čestita timu Stephana Urbana na uspjehu, a dodaje i nešto hrane za razmišljanje o financiranju istraživanja u Njemačkoj." Želio bih dosljednije i dugoročnije vladino financiranje projekata koji prelaze s temeljnih istraživanja na razvoj kliničkih aplikacija, tako da u budućnosti, projekti koji obećavaju više ne propadaju u fazi pronalaženja financira. "Po njegovu mišljenju, pozitivan primjer je Transregionalni istraživački centar (TRR) 179 "Determinante i dinamika eliminacije nasuprot postojanosti infekcije virusom hepatitisa" na Medicinskom fakultetu u Heidelbergu, kojoj je na čelu. Financira ga Njemačka istraživačka zaklada (DFG), a trenutno je u drugom razdoblju financiranja s približno 13 milijuna eura. To jača Heidelberg kao mjesto istraživanja hepatitisa. DZIF je također osnovan sa posebnim ciljem prevođenja antiinfektivnih sredstava u kliničke primjene.

Od klupe do kreveta

U Njemačkoj je relativno malo ljudi koji pate od infekcije hepatitisom D. Dio razloga za to je što se mnogi ljudi cijepe protiv hepatitisa B, čime su zaštićeni i od hepatitisa D.

"Institut Robert Koch procjenjuje da je približno 240, 000 ljudi u Njemačkoj pati od kronične infekcije HBV -om. Očekujemo da je približno 2,5 posto ovih ljudi koinficirano HDV-om, što odgovara približno 6, 000 ljudi, "kaže Stephan Urban." Međutim, nemamo precizne brojke jer mnogi ljudi s HBV infekcijom nisu dodatno testirani na hepatitis D. "Prof. Uta Merle, Vršitelj dužnosti medicinskog direktora Klinike za gastroenterologiju, Zarazne bolesti i trovanja u UKHD -u, liječio nekoliko pacijenata s hepatitisom D u kliničkim ispitivanjima i naglašava implikacije novog lijeka:"Kronične infekcije s hepatitisom D posebno su agresivne i teško ih je liječiti. Pacijenti s kroničnim hepatitisom D često razviju restrukturiranje jetre do ciroze jetre u roku od pet do deset godina infekcije. Ovaj teški tijek opaža se u 70 do 90 posto HDV infekcija, uključujući one u mladih ljudi. U fazi ciroze jetre i njezinih komplikacija, transplantacija jetre je jedina mogućnost liječenja, "sažima ona.

Ovaj najteži oblik hepatitisa osobito je rasprostranjen u Africi, Južna Amerika, Mongolija, Rusija i istočna Europa, a mnogi nisu svjesni svoje infekcije zbog nedostatka metoda ispitivanja. Iz tog razloga, lijek je odobren u Rusiji i bivšem Sovjetskom Savezu pod markom Myrcludex krajem 2019.

Medicinski fakultet u Heidelbergu i francuska državna istraživačka ustanova INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale) dodijelili su licencu za Hepcludex neovisnoj biotehnološkoj tvrtki MYR Pharmaceuticals GmbH. Francuski angažman rezultat je prethodne suradnje između istraživača Urbana i INSERM -a, na temelju kojeg je nastao osnovni patent za daljnji razvoj Hepcludexa u kampusu u Heidelbergu. Potencijalni dobici od licence idu nadležnim institucijama (Sveučilište Heidelberg, INSERM, DZIF), programer Stephan Urban, drugi istraživači u bolnici uključeni u razvoj, kao i Zavod za molekularnu virusologiju.

Budući da virusi hepatitisa B također koriste transporter žučne soli NTCP za ulazak u stanice, Hepcludex je također učinkovit lijek za hepatitis B. U međuvremenu, agens je također testiran u kombinaciji s imunomodulatorom interferonom alfa (IFN?), koji je odobren za hepatitis B, s vrlo uspješnim rezultatima. "Nakon 48 tjedana liječenja, virusno opterećenje značajno se smanjilo i svi virusni biljezi dosljedno su nestali kod nekih pacijenata, "kaže Stephan Urban. Međutim, budući da već postoji utvrđeno liječenje hepatitisa B, nisu ispunjeni preduvjeti za brzo odobrenje za monoinfekciju HBV -om, zbog čega se Hepcludex u početku može koristiti samo za pacijente koji su osobito ozbiljno pogođeni dvojnom infekcijom. "U budućnosti, bit će vrlo zanimljivo ispitati može li kombinacija Hepcludexa i imunološkog modulatora izliječiti i HBV pacijente koji nisu koinficirani HDV-om, “, kaže Stephan Urban.

• Klimatske promjene i poremećaji ekosustava utječu na alergije,
• Novi računski model može pomoći u utvrđivanju održivosti lijekova