Le infezioni da virus dell'epatite D sono una forma particolarmente grave di epatite virale poiché si verificano solo come co-infezioni con HBV e portano a una progressione accelerata della cirrosi epatica e del cancro del fegato. Ad oggi, i trapianti di fegato sono stati l'unica possibilità di sopravvivenza per molti pazienti.
Siamo molto lieti di questo successo che si basa su decenni di ricerca virologica a Heidelberg. Questo farmaco è stato sviluppato in stretta collaborazione tra partner scientifici, finanziatori pubblici e un'azienda biotecnologica ed è quindi l'epitome della traduzione riuscita dei risultati di laboratorio in applicazioni cliniche".
Prof. Hans-Georg Kräusslich, portavoce del Centro di ricerca sulle malattie infettive presso l'UKHD e presidente del Centro tedesco per la ricerca sulle infezioni (DZIF)
Il meccanismo d'azione di Hepcludex si basa su un principio lock-and-key:i virus dell'epatite B e D si replicano esclusivamente nel fegato poiché richiedono il trasportatore degli acidi biliari NTCP per farlo, che si trova solo sulle cellule del fegato. Usano questo trasportatore come il 'lucchetto' (recettore del virus) attraverso il quale entrano nella cellula. Hepcludex blocca questo blocco, comportandosi come una chiave rotta incastrata nella serratura. Però, Hepcludex funziona anche dopo che si è verificata un'infezione e il virus è già entrato nella cellula, perché è così? "Il virus ha continuamente bisogno di infettare cellule epatiche sane per persistere, poiché gli infetti muoiono o vengono eliminati dal sistema immunitario, " dice il prof. Stephan Urban.
Nel corso di 25 anni di ricerca, Urban e il suo team hanno sviluppato Hepcludex e, dalla sua nomina a professore DZIF nel 2014, si sono concentrati sullo sviluppo del farmaco. "Le cellule epatiche si dividono evidentemente molto rapidamente quando il fegato è infetto. Il farmaco quindi protegge il nuovo, cellule epatiche rigenerate dall'infezione mentre le cellule infette vengono eliminate, " spiega Stephan Urban. Diversi studi clinici di fase I e II hanno dimostrato che gli esseri umani tollerano bene l'agente e che previene efficacemente la replicazione dei virus dell'epatite B e D. Attualmente è in corso uno studio di fase III, indagando sugli effetti a lungo termine di Hepcludex, tra le altre cose.
La ricerca è stata inizialmente finanziata dal Ministero federale tedesco dell'istruzione e della ricerca (BMBF), che ha fornito 2,4 milioni di euro per lo sviluppo preclinico attraverso il programma di finanziamento "Terapie innovative". A partire dal 2014, il Centro tedesco per la ricerca sulle infezioni (DZIF), che è stata fondata nel 2012, ha aderito e ha finanziato la cattedra di Stephan Urban presso la Facoltà di Medicina di Heidelberg, tra gli altri progetti.
Quando il biologo molecolare Stephan Urban iniziò la sua ricerca in un piccolo laboratorio, non aveva in mente lo sviluppo di un farmaco per l'epatite D:inizialmente era interessato a un virus diverso e stava cercando il sito utilizzato dai virus dell'epatite B per entrare nelle cellule del fegato. Molti ricercatori in tutto il mondo sono stati coinvolti in questa missione, che Urban ha chiamato il "Santo Graal della ricerca sull'epatite" perché l'epatite B è così diffusa. Questo ha costituito il punto di partenza del loro meticoloso lavoro:prima hanno dovuto trovare un modo per propagare il virus nelle colture cellulari in modo da poterne studiare il processo di replicazione. Il secondo passo prevedeva la determinazione del recettore corretto da un gran numero di candidati. "Abbiamo usato parti della sequenza dell'involucro virale per generare frammenti proteici che imitano una parte dell'involucro virale naturale, che abbiamo aggiunto alle cellule epatiche non infette per vedere se potevamo inibire l'ingresso del virus, " dice Urban. Alla fine hanno fatto una scoperta:
Il virus ha usato un trasportatore di sali biliari, il recettore NTCP (NTCP:polipeptide co-trasportatore di sodio taurocolato), entrare nella cella come un clandestino. virioni, cioè particelle virali infettive al di fuori della cellula ospite, non sono in grado di entrare nella cellula quando questo trasportatore è bloccato da questi frammenti proteici prodotti sinteticamente. Bloccare solo alcuni dei recettori è sufficiente per impedire l'ingresso di virioni. "I nostri studi clinici dimostrano che Hepcludex è efficace a concentrazioni molto basse, in modo che i trasportatori di sali biliari possano continuare a funzionare per la cellula, "Riassunti urbani.
L'infezione da epatite D si verifica solo come coinfezione da HBV perché il virus D non è in grado di produrre il proprio involucro virale. Anziché, come un parassita di un parassita, utilizza parti del virus B per entrare nella cellula epatica. Esistono trattamenti efficaci ma non curativi per l'epatite B e con questo piccolo frammento proteico, Urban e il suo team avevano ora creato il primo farmaco efficace per l'epatite D al mondo. Successivamente, Hepcludex ha ottenuto l'idoneità al programma PRIME dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA). PRIME è l'abbreviazione di "Priority Medicines" ed è stato lanciato dall'EMA per migliorare il supporto per lo sviluppo di farmaci che mirano a un'esigenza medica non soddisfatta. Il 28 maggio 2020, L'EMA ha raccomandato l'approvazione di Hepcludex e la Commissione europea ne ha ora approvato la prescrizione in Europa.
La storia di successo di Heidelberg continua oltre l'approvazione di Hepcludex per il trattamento dell'epatite D. Alcuni anni fa, presso lo stesso istituto, un contributo fondamentale è stato dato allo sviluppo dei farmaci per l'epatite C. Utilizzando le informazioni scoperte sulle caratteristiche molecolari dell'epatite C e sul ciclo di replicazione, Prof. Ralf Bartenschlager, Direttore del Dipartimento di Malattie Infettive UKHD, virologia molecolare, siti elicitati che potrebbero essere presi di mira per lo sviluppo di antivirali. Da molti anni accompagna e sostiene la ricerca di Stephan Urban:"L'epatite virale nelle sue diverse forme pone un immenso problema di salute pubblica globale, " afferma Bartenschlager. Si congratula con il team di Stephan Urban per il loro successo e aggiunge anche alcuni spunti di riflessione per quanto riguarda il finanziamento della ricerca in Germania. "Vorrei un finanziamento governativo più coerente e a lungo termine per i progetti che stanno passando dalla ricerca di base al sviluppo di applicazioni cliniche, in modo che in futuro, progetti promettenti non falliscono più nella fase di ricerca dei finanziatori". un esempio positivo è il Centro di ricerca transregionale (TRR) 179 "Determinanti e dinamiche di eliminazione contro persistenza dell'infezione da virus dell'epatite" presso il Medical Faulty di Heidelberg, che dirige. È finanziato dalla German Research Foundation (DFG) ed è attualmente in un secondo periodo di finanziamento con circa 13 milioni di euro. Ciò rafforza Heidelberg come sito di ricerca sull'epatite. Il DZIF è stato inoltre fondato con l'obiettivo specifico di tradurre gli agenti antinfettivi in applicazioni cliniche.
Ci sono relativamente poche persone che soffrono di infezione da epatite D in Germania. Una parte del motivo è che molte persone sono vaccinate contro l'epatite B attraverso la quale sono anche protette contro l'epatite D.
"Il Robert Koch Institute stima che circa 240, 000 persone in Germania soffrono di infezione cronica da HBV. Prevediamo che circa il 2,5% di queste persone sia co-infettato da HDV, che corrisponde a circa 6, 000 persone, " dice Stephan Urban. "Tuttavia, non abbiamo dati precisi in quanto molte persone con infezione da HBV non sono state ulteriormente testate per l'epatite D." Prof. Uta Merle, Direttore medico ff della Clinica di Gastroenterologia, Malattie infettive e avvelenamento presso l'UKHD, ha trattato diversi pazienti affetti da epatite D nell'ambito di studi clinici e sottolinea le implicazioni di avere un nuovo agente:"Le infezioni croniche da epatite D sono particolarmente aggressive e difficili da trattare. I pazienti con epatite cronica D spesso sviluppano una ristrutturazione epatica fino alla cirrosi epatica entro cinque-dieci anni di infezione.Questo decorso grave si osserva nel 70-90% delle infezioni da HDV, comprese quelle nei giovani.Nello stadio della cirrosi epatica e delle sue complicanze, un trapianto di fegato è l'unica opzione di trattamento, "riassume.
Questa forma più grave di epatite è particolarmente diffusa in Africa, Sud America, Mongolia, La Russia e l'Europa orientale e molti non sono a conoscenza della loro infezione a causa della mancanza di metodi di test. Per questo motivo il farmaco è stato approvato in Russia e nell'ex Unione Sovietica con il marchio Myrcludex alla fine del 2019.
La Facoltà di Medicina di Heidelberg e l'istituto di ricerca statale francese INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale) hanno concesso la licenza per Hepcludex alla società biotecnologica indipendente MYR Pharmaceuticals GmbH. Il coinvolgimento francese è scaturito da precedenti collaborazioni tra i ricercatori Urban e INSERM, sulla base del quale è stato creato il brevetto di base per l'ulteriore sviluppo di Hepcludex presso l'Heidelberg Campus. I potenziali guadagni della licenza vanno alle istituzioni preposte (Università di Heidelberg, INSERIMENTO, DZIF), lo sviluppatore Stephan Urban, altri ricercatori dell'ospedale coinvolti nello sviluppo, così come il Dipartimento di Virologia Molecolare.
Poiché i virus dell'epatite B utilizzano anche il trasportatore dei sali biliari NTCP per entrare nelle cellule, Hepcludex è anche un trattamento efficace per l'epatite B. Nel frattempo, l'agente è stato anche testato in combinazione con l'immunomodulatore interferone alfa (IFN?), che è approvato per l'epatite B, con risultati di grande successo. "Dopo 48 settimane di trattamento, le cariche virali sono diminuite significativamente e tutti i marcatori virali sono scomparsi in modo consistente in alcuni pazienti, " dice Stephan Urban. Tuttavia, poiché esiste già un trattamento stabilito per l'epatite B, i prerequisiti per l'approvazione rapida per la monoinfezione da HBV non sono stati soddisfatti, motivo per cui Hepcludex può essere inizialmente utilizzato solo per pazienti particolarmente gravemente colpiti da doppia infezione. "In futuro, sarà molto interessante esaminare se una combinazione di Hepcludex e un immunomodulatore può anche curare i pazienti HBV che non sono co-infetti da HDV, "dice Stephan Urban.
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