Hepatitis D-virusinfecties zijn een bijzonder ernstige vorm van virale hepatitis, omdat ze alleen optreden als co-infectie met HBV en leiden tot een versnelde progressie van levercirrose en leverkanker. Daten, levertransplantaties zijn voor veel patiënten de enige overlevingskans geweest.
We zijn erg blij met dit succes dat gebaseerd is op tientallen jaren virologisch onderzoek in Heidelberg. Dit medicijn is ontwikkeld in nauwe samenwerking tussen partners in de wetenschap, publieke financiers en een biotechbedrijf en is daarom een toonbeeld van succesvolle vertaling van laboratoriumresultaten naar klinische toepassing."
Prof. Hans-Georg Kräusslich, woordvoerder van het Center of Infectious Disease Research bij de UKHD en voorzitter van het Duitse Center for Infection Research (DZIF)
Het werkingsmechanisme van Hepcludex is gebaseerd op een 'lock-and-key'-principe:Hepatitis B- en D-virussen repliceren uitsluitend in de lever, omdat ze daarvoor de galzuurtransporter NTCP nodig hebben, die alleen op levercellen wordt aangetroffen. Ze gebruiken deze transporter als het 'slot' (virusreceptor) waardoor ze de cel binnenkomen. Hepcludex blokkeert dit slot, gedraagt zich als een kapotte sleutel die vastzit in het slot. Echter, Hepcludex werkt ook nadat er een infectie is opgetreden en het virus de cel al is binnengedrongen, waarom is dit zo? "Het virus moet voortdurend gezonde levercellen infecteren om te overleven, omdat de geïnfecteerden sterven of worden geëlimineerd door het immuunsysteem, " zegt prof. Stephan Urban.
In de loop van 25 jaar onderzoek, Urban en zijn team ontwikkelden Hepcludex en, sinds zijn aanstelling als DZIF-hoogleraar in 2014, hebben zich gericht op de ontwikkeling van het medicijn. "Levercellen delen zich blijkbaar zeer snel wanneer de lever is geïnfecteerd. Het medicijn beschermt dan de nieuwe, geregenereerde levercellen tegen infectie terwijl de geïnfecteerde cellen worden geëlimineerd, " legt Stephan Urban uit. Verschillende fase I en II klinische onderzoeken hebben aangetoond dat mensen het middel goed verdragen en dat het de replicatie van hepatitis B- en D-virussen efficiënt voorkomt. Er wordt momenteel een fase III-onderzoek uitgevoerd, onderzoek naar de langetermijneffecten van Hepcludex, onder andere.
Het onderzoek werd aanvankelijk gefinancierd door het Duitse federale ministerie van Onderwijs en Onderzoek (BMBF), die 2,4 miljoen euro opleverde voor de preklinische ontwikkeling via het financieringsprogramma "Innovative Therapies". Vanaf 2014, het Duitse Centrum voor Infectieonderzoek (DZIF), die in 2012 werd opgericht trad toe tot en financierde het hoogleraarschap van Stephan Urban aan de medische faculteit van Heidelberg, onder andere projecten.
Toen moleculair bioloog Stephan Urban zijn onderzoek begon in een klein laboratorium, hij had de ontwikkeling van een geneesmiddel voor hepatitis D niet in gedachten - hij was aanvankelijk geïnteresseerd in een ander virus en zocht naar de plaats waar hepatitis B-virussen de levercellen binnendringen. Veel onderzoekers over de hele wereld waren betrokken bij deze missie, die Urban de "Heilige Graal van het hepatitis-onderzoek" noemde omdat hepatitis B zo wijdverbreid is. Dit vormde het startpunt van hun nauwgezette werk:ze moesten eerst een manier vinden om het virus in celculturen te verspreiden, zodat het replicatieproces ervan kon worden bestudeerd. De tweede stap was het bepalen van de juiste receptor uit een groot aantal kandidaten. "We gebruikten delen van de virale envelopsequentie om eiwitfragmenten te genereren die een deel van de natuurlijke virale envelop nabootsen, die we toevoegden aan niet-geïnfecteerde levercellen om te zien of we virale toegang konden remmen, " zegt Urban. Ze hebben eindelijk een ontdekking gedaan:
Het virus gebruikte een galzouttransporter, de NTCP-receptor (NTCP:natriumtaurocholaat co-transporterend polypeptide), om de cel binnen te gaan als een verstekeling. Virions, d.w.z. infectieuze virusdeeltjes buiten de gastheercel, kunnen de cel niet binnenkomen wanneer deze transporter wordt geblokkeerd door deze synthetisch geproduceerde eiwitfragmenten. Het blokkeren van slechts enkele van de receptoren is voldoende om te voorkomen dat virions binnendringen. "Onze klinische studies tonen aan dat Hepcludex effectief is in zeer lage concentraties, zodat galzouttransporteurs voor de cel kunnen blijven werken, ’ Stedelijke samenvattingen.
Hepatitis D-infectie treedt alleen op als een HBV-co-infectie omdat het D-virus niet in staat is zijn eigen virale envelop te produceren. In plaats daarvan, als een parasiet van een parasiet, het gebruikt delen van het B-virus om de levercel binnen te gaan. Er bestaan effectieve maar niet-curatieve behandelingen voor hepatitis B en met dit kleine eiwitfragment Urban en zijn team hadden nu het eerste effectieve hepatitis D-medicijn ter wereld gemaakt. Vervolgens, Hepcludex heeft de PRIME-regeling gekregen van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA). PRIME is een afkorting voor "Priority Medicines" en werd gelanceerd door de EMA om de ondersteuning van de ontwikkeling van geneesmiddelen die gericht zijn op een onvervulde medische behoefte te vergroten. Op 28 mei 2020, Het EMA heeft Hepcludex aanbevolen voor goedkeuring en de Europese Commissie heeft het nu goedgekeurd voor recept in Europa.
Het succesverhaal van Heidelberg gaat verder dan de goedkeuring van Hepcludex voor de behandeling van hepatitis D. Een paar jaar geleden, bij hetzelfde instituut een cruciale bijdrage werd geleverd aan de ontwikkeling van hepatitis C-geneesmiddelen. Met behulp van informatie die is ontdekt over de moleculaire kenmerken en replicatiecyclus van hepatitis C, Prof. Ralf Bartenschlager, Directeur van de UKHD-afdeling Infectieziekten, Moleculaire Virologie, ontlokte sites die het doelwit zouden kunnen zijn voor de ontwikkeling van antivirale middelen. Hij begeleidt en ondersteunt het onderzoek van Stephan Urban al vele jaren:"Virale hepatitis in zijn verschillende vormen vormt een immens wereldwijd probleem voor de volksgezondheid, ", zegt Bartenschlager. Hij feliciteert het team van Stephan Urban met hun succes en voegt ook wat stof tot nadenken toe met betrekking tot onderzoeksfinanciering in Duitsland. "Ik zou meer consistente en langdurige overheidsfinanciering willen voor projecten die overgaan van fundamenteel onderzoek naar ontwikkeling van klinische toepassingen, zodat in de toekomst veelbelovende projecten mislukken niet langer in het stadium van het vinden van financiers." een positief voorbeeld is het Trans Regional Research Centre (TRR) 179 "Determinants and Dynamics of Elimination versus Persistence of Hepatitis Virus Infection" bij de Medical Faulty van Heidelberg, die hij leidt. Het wordt gefinancierd door de Duitse Onderzoeksstichting (DFG) en bevindt zich momenteel in een tweede financieringsperiode met ongeveer 13 miljoen euro. Dit versterkt Heidelberg als een hepatitis-onderzoekssite. De DZIF is ook opgericht met als specifiek doel het vertalen van anti-infectieuze middelen naar klinische toepassingen.
Er zijn relatief weinig mensen die lijden aan een hepatitis D-infectie in Duitsland. Een deel van de reden hiervoor is dat veel mensen worden ingeënt tegen hepatitis B waardoor ze ook beschermd zijn tegen hepatitis D.
"Het Robert Koch Instituut schat dat ongeveer 240, 000 mensen in Duitsland lijden aan chronische HBV-infectie. We verwachten dat ongeveer 2,5 procent van deze mensen ook besmet is met HDV, wat overeenkomt met ongeveer 6, 000 mensen, ", zegt Stephan Urban. "Echter, exacte cijfers hebben we niet omdat veel mensen met een HBV-infectie niet aanvullend zijn getest op hepatitis D." Prof. Uta Merle, Waarnemend medisch directeur van de Kliniek voor Gastro-enterologie, Infectieziekten en Vergiftigingen bij de UKHD, behandelde verschillende hepatitis D-patiënten in klinische onderzoeken en onderstreept de implicaties van het hebben van een nieuw middel:"Chronische infecties met hepatitis D zijn bijzonder agressief en moeilijk te behandelen. Patiënten met chronische hepatitis D ontwikkelen vaak leverherstructurering tot levercirrose binnen vijf tot tien jaar van infectie. Dit ernstige verloop wordt waargenomen bij 70 tot 90 procent van de HDV-infecties, inclusief die bij jonge mensen. In het stadium van levercirrose en de complicaties ervan, een levertransplantatie is de enige behandelingsoptie, ’ vat ze samen.
Deze meest ernstige vorm van hepatitis is vooral wijdverbreid in Afrika, Zuid-Amerika, Mongolië, Rusland en Oost-Europa en velen zijn zich niet bewust van hun infectie vanwege een gebrek aan testmethoden. Om deze reden werd het medicijn eind 2019 goedgekeurd in Rusland en de voormalige Sovjet-Unie onder de merknaam Myrcludex.
De medische faculteit van Heidelberg en het Franse staatsonderzoeksinstituut INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale) hebben de licentie voor Hepcludex verleend aan het onafhankelijke biotechbedrijf MYR Pharmaceuticals GmbH. De Franse betrokkenheid vloeide voort uit eerdere samenwerkingen tussen Urban- en INSERM-onderzoekers, op basis waarvan het basisoctrooi voor de verdere ontwikkeling van Hepcludex op de Heidelberg Campus werd gecreëerd. Potentiële voordelen van de licentie gaan naar de verantwoordelijke instellingen (Universiteit van Heidelberg, INSERM, DZIF), de ontwikkelaar Stephan Urban, andere onderzoekers van het ziekenhuis die betrokken zijn bij de ontwikkeling, evenals de afdeling Moleculaire Virologie.
Omdat hepatitis B-virussen ook de galzouttransporter NTCP gebruiken om cellen binnen te dringen, Hepcludex is ook een effectieve behandeling voor hepatitis B. Ondertussen, het middel is ook getest in combinatie met de immuunmodulator interferon alfa (IFN?), die is goedgekeurd voor hepatitis B, met zeer succesvolle resultaten. "Na 48 weken behandeling, de virale lasten namen significant af en alle virale markers verdwenen consequent bij sommige patiënten, " zegt Stephan Urban. Echter, aangezien er al een gevestigde behandeling voor hepatitis B bestaat, er werd niet voldaan aan de voorwaarden voor snelle goedkeuring voor HBV-mono-infectie. Daarom kan Hepcludex in eerste instantie alleen worden gebruikt voor patiënten die bijzonder ernstig zijn getroffen door dubbele infecties. "In de toekomst, het zal zeer interessant zijn om te onderzoeken of een combinatie van Hepcludex en een immuunmodulator ook HBV-patiënten kan genezen die niet co-geïnfecteerd zijn met HDV, ", zegt Stephan Urbanus.
Fastfood kan een hoofdschuldige zijn bij tienerdepressie
Ernstige COVID-19-complicaties die verband houden met de afbraak van de darmbarrière
Suppletie met korte keten vetzuren verbetert het herstel van een beroerte,
Wetenschappers ontwikkelen 3D-geprinte pil die bacteriën in de darmen bemonstert
Mediterraan dieet bevordert gezond ouder worden met gezonder darmmicrobioom
Bacteriën in het geboortekanaal gekoppeld aan een lager risico op eierstokkanker
Leidt hypertensie altijd tot ernstige COVID-19?
Veroorzaakt door het infectieuze agens, ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), de coronavirusziekte 2019 (COVID-19) is vaak ernstiger bij mensen met onderliggende medische aand
Aanwezigheid van bepaalde darmbacteriën bij moeders kan baby's beschermen tegen voedselallergieën
Onderzoekers van de Deakin University in Australië hebben ontdekt dat bepaalde bacteriën die tijdens de zwangerschap in de darm van een moeder aanwezig zijn, hun baby in het eerste levensjaar kunnen b
Tests gebruikt voor GERD-diagnose
Bij sommige patiënten, we kunnen gastro-oesofageale refluxziekte vermoeden, maar de symptomen van de patiënt kunnen atypisch zijn. Of misschien moeten we gewoon onze diagnose bevestigen. Om dit te doe