Las infecciones por el virus de la hepatitis D son una forma particularmente grave de hepatitis viral, ya que solo ocurren como coinfecciones con el VHB y conducen a una progresión acelerada de la cirrosis hepática y el cáncer de hígado. Hasta la fecha, los trasplantes de hígado han sido la única posibilidad de supervivencia para muchos pacientes.
Estamos muy satisfechos con este éxito, que se basa en décadas de investigación virológica en Heidelberg. Este fármaco se desarrolló en estrecha colaboración entre socios científicos, financiadores públicos y una empresa de biotecnología y, por lo tanto, es un epítome de la traducción exitosa de los resultados de laboratorio en aplicaciones clínicas ".
Prof. Hans-Georg Kräusslich, portavoz del Centro de Investigación de Enfermedades Infecciosas del UKHD y presidente del Centro Alemán de Investigación de Infecciones (DZIF)
El mecanismo de acción de Hepcludex se basa en un principio de candado y llave:los virus de la hepatitis B y D se replican exclusivamente en el hígado, ya que requieren el transportador de ácidos biliares NTCP para hacerlo. que solo se encuentra en las células del hígado. Usan este transportador como el 'candado' (receptor de virus) a través del cual ingresan a la célula. Hepcludex bloquea este bloqueo, actuando como una llave rota que está atascada en la cerradura. Sin embargo, Hepcludex también funciona después de que se ha producido una infección y el virus ya ha entrado en la célula. ¿por qué esto es tan? "El virus necesita infectar continuamente las células hepáticas sanas para persistir, ya que los infectados mueren o son eliminados por el sistema inmunológico, "dice el profesor Stephan Urban.
A lo largo de 25 años de investigación, Urban y su equipo desarrollaron Hepcludex y, desde su nombramiento como profesor DZIF en 2014, se han centrado en el desarrollo de la droga. "Evidentemente, las células del hígado se dividen muy rápidamente cuando el hígado está infectado. El fármaco protege a los nuevos, células hepáticas regeneradas de la infección mientras se eliminan las células infectadas, "explica Stephan Urban. Varios ensayos clínicos de fase I y II demostraron que los seres humanos toleran bien el agente y que previene eficazmente la replicación de los virus de la hepatitis B y D. Actualmente se está realizando un ensayo de fase III, investigar los efectos a largo plazo de Hepcludex, entre otras cosas.
La investigación fue financiada inicialmente por el Ministerio Federal de Educación e Investigación de Alemania (BMBF), que aportó 2,4 millones de euros para el desarrollo preclínico a través del programa de financiación "Terapias Innovadoras". A partir de 2014, el Centro Alemán de Investigación de Infecciones (DZIF), que fue fundada en 2012, se unió y ha estado financiando la cátedra de Stephan Urban en la Facultad de Medicina de Heidelberg, entre otros proyectos.
Cuando el biólogo molecular Stephan Urban comenzó su investigación en un pequeño laboratorio, no tenía en mente el desarrollo de un medicamento para la hepatitis D; inicialmente estaba interesado en un virus diferente y estaba buscando el sitio utilizado por los virus de la hepatitis B para ingresar a las células del hígado. Muchos investigadores de todo el mundo participaron en esta misión, que Urban llamó el "Santo Grial de la investigación de la hepatitis" porque la hepatitis B está muy extendida. Este fue el punto de partida de su meticuloso trabajo:primero tenían que encontrar una forma de propagar el virus en cultivos celulares para poder estudiar su proceso de replicación. El segundo paso consistió en determinar el receptor correcto de un gran número de candidatos. "Usamos partes de la secuencia de la envoltura viral para generar fragmentos de proteínas que imitan una parte de la envoltura viral natural, que agregamos a las células hepáticas no infectadas para ver si podíamos inhibir la entrada del virus, "dice Urban. Finalmente hicieron un descubrimiento:
El virus utilizó un transportador de sales biliares, el receptor NTCP (NTCP:polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio), para entrar en la celda como un polizón. Viriones, es decir, partículas de virus infecciosos fuera de la célula huésped, no pueden ingresar a la célula cuando este transportador es bloqueado por estos fragmentos de proteína producidos sintéticamente. Bloquear solo algunos de los receptores es suficiente para evitar la entrada de viriones. "Nuestros estudios clínicos muestran que Hepcludex es eficaz en concentraciones muy bajas, para que los transportadores de sales biliares puedan seguir funcionando para la célula, "Urbano resume.
La infección por hepatitis D solo ocurre como una coinfección por VHB porque el virus D no puede producir su propia envoltura viral. En lugar de, como un parásito de un parásito, utiliza partes del virus B para ingresar a la célula hepática. Existen tratamientos efectivos pero no curativos para la hepatitis B y con este pequeño fragmento de proteína, Urban y su equipo habían creado ahora el primer fármaco eficaz contra la hepatitis D del mundo. Después, La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) concedió a Hepcludex la elegibilidad para el esquema PRIME. PRIME es la abreviatura de "Medicamentos prioritarios" y fue lanzado por la EMA para mejorar el apoyo al desarrollo de medicamentos que se dirigen a una necesidad médica insatisfecha. El 28 de mayo de 2020, La EMA recomendó Hepcludex para su aprobación y la Comisión Europea ahora lo ha aprobado para su prescripción en Europa.
La historia de éxito de Heidelberg continúa más allá de la aprobación de Hepcludex para el tratamiento de la hepatitis D. Hace unos años, en el mismo instituto, Se hizo una contribución fundamental al desarrollo de medicamentos contra la hepatitis C. Usando información descubierta sobre las características moleculares y el ciclo de replicación de la hepatitis C, Prof. Ralf Bartenschlager, Director del Departamento de Enfermedades Infecciosas de UKHD, Virología molecular, obtuvo sitios que podrían ser el objetivo para el desarrollo de antivirales. Ha estado acompañando y apoyando la investigación de Stephan Urban durante muchos años:"La hepatitis viral en sus diferentes formas plantea un inmenso problema de salud pública mundial, ", dice Bartenschlager. Felicita al equipo de Stephan Urban por su éxito y también agrega algo para reflexionar con respecto a la financiación de la investigación en Alemania. desarrollo de aplicaciones clínicas, para que en el futuro los proyectos prometedores ya no fracasan en la etapa de búsqueda de financiadores ". En su opinión, un ejemplo positivo es el Centro de Investigación Transregional (TRR) 179 "Determinantes y dinámica de la eliminación frente a la persistencia de la infección por el virus de la hepatitis" en la falla médica de Heidelberg, que dirige. Está siendo financiado por la Fundación Alemana de Investigación (DFG) y actualmente se encuentra en un segundo período de financiación con aproximadamente 13 millones de euros. Esto fortalece a Heidelberg como un sitio de investigación de hepatitis. El DZIF también se fundó con el objetivo específico de traducir agentes antiinfecciosos en aplicaciones clínicas.
Comparativamente, hay pocas personas que padecen la infección por hepatitis D en Alemania. Una parte de la razón de esto es que muchas personas están vacunadas contra la hepatitis B a través de la cual también están protegidas contra la hepatitis D.
"El Instituto Robert Koch estima que aproximadamente 240, 000 personas en Alemania padecen una infección crónica por el VHB. Esperamos que aproximadamente el 2.5 por ciento de estas personas estén coinfectadas con HDV, que corresponde a aproximadamente 6, 000 personas, "dice Stephan Urban". Sin embargo, no tenemos cifras precisas, ya que muchas personas con infección por el VHB no han sido sometidas a pruebas adicionales de hepatitis D. "Prof. Uta Merle, Director médico interino de la Clínica de Gastroenterología, Enfermedades Infecciosas y Envenenamientos en el UKHD, trató a varios pacientes con hepatitis D en ensayos clínicos y subraya las implicaciones de tener un nuevo agente:"Las infecciones crónicas con hepatitis D son particularmente agresivas y difíciles de tratar. Los pacientes con hepatitis D crónica a menudo desarrollan reestructuración hepática hasta cirrosis hepática en un plazo de cinco a diez años de infección. Este curso severo se observa en 70 a 90 por ciento de las infecciones por VHD, incluidas las de los jóvenes. En la etapa de cirrosis hepática y sus complicaciones, un trasplante de hígado es la única opción de tratamiento, ", resume.
Esta forma más grave de hepatitis está particularmente extendida en África, Sudamerica, Mongolia, Rusia y Europa del Este y muchos desconocen su infección debido a la falta de métodos de prueba. Por esta razón, el medicamento fue aprobado en Rusia y la ex Unión Soviética bajo la marca Myrcludex a fines de 2019.
La Facultad de Medicina de Heidelberg y la institución de investigación estatal francesa INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale) otorgaron la licencia de Hepcludex a la empresa de biotecnología independiente MYR Pharmaceuticals GmbH. La participación francesa fue el resultado de colaboraciones previas entre los investigadores de Urban e INSERM, sobre la base de la cual se creó la patente básica para el desarrollo posterior de Hepcludex en el campus de Heidelberg. Los beneficios potenciales de la licencia van a las instituciones a cargo (Universidad de Heidelberg, INSERM, DZIF), el desarrollador Stephan Urban, otros investigadores del hospital involucrados en el desarrollo, así como el Departamento de Virología Molecular.
Como los virus de la hepatitis B también usan el transportador de sales biliares NTCP para ingresar a las células, Hepcludex también es un tratamiento eficaz para la hepatitis B. Mientras tanto, el agente también se ha probado en combinación con el inmunomodulador interferón alfa (IFN?), que está aprobado para la hepatitis B, con resultados muy exitosos. "Después de 48 semanas de tratamiento, las cargas virales disminuyeron significativamente y todos los marcadores virales desaparecieron consistentemente en algunos de los pacientes, "dice Stephan Urban. Sin embargo, dado que ya existe un tratamiento establecido para la hepatitis B, no se cumplieron los requisitos previos para la aprobación por vía rápida de la monoinfección por VHB, por lo que inicialmente Hepcludex solo se puede utilizar en pacientes que se ven especialmente afectados por infecciones duales. "En el futuro, Será muy interesante examinar si una combinación de Hepcludex y un inmunomodulador también puede curar a los pacientes con VHB que no están coinfectados con HDV. "dice Stephan Urban.
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