Neo-адъювантной химиотерапии с последующей операцией и химиотерапией или хирургическим вмешательством и химиорадиотерапии для пациентов с раком желудка резектабельными (КРИТИКОВ)

Neo-адъювантной химиотерапии с последующей операцией и химиотерапией или хирургическим вмешательством и химиорадиотерапии для пациентов с раком желудка резектабельного (критикам)
Аннотация
Фон
радикальной хирургии является краеугольным камнем в лечении резектабельного рака желудка. Межгрупповых 0116 и MAGIC испытания показали преимущество послеоперационной химиолучевого и периоперационной химиотерапии, соответственно. Так как эти испытания не могут быть сопоставлены непосредственно, обе схемы лечения оценивали перспективно в испытании критикам. Это исследование направлено на получение улучшенной общей выживаемости для пациентов с предоперационной химиотерапии и хирургического вмешательства путем включения лучевой терапии одновременно с химиотерапией после операции.
Методы /дизайн
В этой фазе III многоцентрового исследования, пациенты с резектабельного раком желудка лечат три циклы предоперационной ECC (эпирубицин, цисплатин и капецитабина), с последующей операцией с адекватной лимфодиссекция, а затем либо еще три цикла ECC или одновременно химиолучевой (45 Гр, цисплатин и капецитабина). Хирургическая, патологическая и радиотерапевтические контроль качества осуществляется. Первичной конечной точкой является общая выживаемость, вторичные конечные точки без признаков заболевания выживаемости (БРВ), токсичность, связанное со здоровьем качество жизни (HRQL), предсказание ответа, а риск рецидива оценивали по геномной и экспрессии профилирования. Начисление на суд критикам из Нидерландов, Швеции и Дании, и все большее число стран приглашаются к участию.
Заключение
Результаты этого исследования показывают, является ли комбинация предоперационной химиотерапии и послеоперационной химиолучевой улучшит клинический исход текущего европейского стандарта периоперационной химиотерапии, и, следовательно, играют ключевую роль в будущем лечении пациентов с резектабельного раком желудка.
регистрация Судебная
clinicaltrials.gov NCT00407186
Фон
в западном мире , большинство пациентов с раком желудка присутствует с продвинутой стадии заболевания, что привело к 5-летней выживаемости низкой около 25% [1, 2]. После хирургической резекции, большинство пациентов будет развиваться Локорегионарные рецидива [3]. Много различных стратегий были оценены, чтобы улучшить результат желудочной хирургии рака. Рандомизированные испытания, исследующие роль более расширенной лимфодиссекции (D2) по сравнению со стандартом D1 лимфаденэктомии, не обнаружили различий в общей выживаемости, в то время как рассечение D2 был связан с повышением послеоперационной смертности и заболеваемости [4-7].
Два западные исследования изменили современной клинической практике при лечении резектабельного рака желудка. Исследование Межгрупповая 0116 показали значительное преимущество в общей выживаемости при адъювантной химиолучевой (ЭЛТ), состоящий из 45 Гр лучевой терапии в сочетании с фторурацилом (5-FU) и лейковорином, по сравнению с только хирургическим лечением [8]. В британском MAGIC (Medical Research Council адъювантной Желудочный инфузионной Химиотерапия) исследование, значительная общая выгода выживания была обнаружена в пользу периоперационной химиотерапии (ЭПИРУБИЦИН, цисплатин и непрерывное 5-ФУ настой, ECF-режим) по сравнению с только хирургическим лечением [9].
Взятые вышеназванные основных исследований вместе, важный вопрос, который необходимо ответить, является ли улучшает послеоперационное химиолучевого выживаемость по сравнению с послеоперационной химиотерапии у пациентов, которые лечатся с неоадъювантной химиотерапии с последующей резекции желудка. Из-за различий в дизайне исследования и критерии приемлемости между междепутатской 0116 и исследование MAGIC, сравнивая результаты этих испытаний является по своей природе не представляется возможным (таблица 1). Таким образом, два режима должны быть сопоставлены в проспективное рандомизированное образом. Это выполняется в настоящее время нарастающим критикам испытания (химиорадиотерапии после индукционной химиотерапии при раке желудка). В настоящей рукописи мы опишем протокол исследования этого процесса и подумать о возможной implications.Table 1 Сравнение междепутатской 0116, Волшебство и критикам испытания
<й>
Intergroup 0116 [8]

МАГИЯ [9]

КРИТИКИ

Общие

Начисление
1991 - 1998
1994 - 2002
2007 -
Количество пациентов
556
503
788 (требуется)
рандомизации
после операции
R0 после установления диагноза
(до какого-либо лечения)
после установления диагноза
(до какого-либо лечения)
инклюзии
Histology
Adenocarcinoma
Adenocarcinoma
Adenocarcinoma
Location
GOJ/Stomach
Lower 1/3 пищевод /ПЯ /Живот
ПЯ (масса опухоли в желудке) /Живот
Стадии
IB-IV (М0)
II-IV (M0)
IB-IV (M0 )
Предоперационная терапия
Предоперационная терапия
не применяется
A: ECF (3 курса)
B: нет
A: ECC /ЕОК (3 курса)
B: ECC /EOC (3 курса) Завершена
предоперационная терапия
не применяется
86%
текущих
хирургии
хирургии
гастрэктомии D0: 54% D1
гастрэктомии: 36%
D2 резекция: 10%
oesophagogastrectomy: 23% D1
гастроэктомия: 19%
D2 резекция: 40%
без целебной /неизвестен: 18%
текущих
R0 резекция
100%
(если R1 /R2: не включение)
A: 69,3%
B: 66,4%
текущих
послеоперационной терапии
послеоперационной терапии
A : 5-FU /LV /RT (45Gy)
B: никто
A: ECF (3 курса)
B: нет
A: CC /RT (45Gy)
B: ECC /EOC (3 курса)
Законченные послеоперационной терапии
64%
42%
текущих
Обеспечение качества
хирургии
D2 Рекомендованное
Послеоперационное анализ степени Л.Н. рассечения
не сообщается
D1 + резекция
регулярная обратная связь для отдельных хирургов и патологоанатомов
Радиотерапия
Центральный обзор плана РТ
Основные отклонения скорректированного
не применимо
Центральный обзор на наименее первые 3 RT планы каждого центра
CTV контурная атлас имеющиеся

Результаты первичной конечной точки
Общая выживаемость
общая выживаемость
Общая выживаемость
Результат первичной конечной точки
(экспериментальная в сравнении с контролем)
A: 42% 5-летняя выживаемость
B: 25% 5-летняя выживаемость A:
Результаты 36% 5-летняя выживаемость
B: 23% 5-летняя выживаемость
продолжается
A: экспериментальная группа
B: рычаг управления
GEJ: желудочно-пищеводного перехода
5-ФУ: 5-фторурацил
LV: лейковорин
RT: лучевая терапия (всегда 25 × 1,8 Гр в 5 недель)
CC: капецитабин /цисплатин
ECC: эпирубицин /цисплатин /капецитабин
EOC: эпирубицин /оксалиплатина /капецитабин
CTV: клинический объем мишени
GOJ: желудочно пищеводного перехода
ОС: общая выживаемость
D1 + резекция: удаление станций 1-9 и 11, по меньшей мере, 15 лимфатических узлов, не рутина спленэктомии
R0: микроскопически радикальные методы
/дизайн
дизайн исследования и цели
исследование КРИТИКИ является международным, многоцентровое, рандомизированное фаза III испытание. Основная цель заключается в сравнении общей выживаемости между пациентами с неоадъювантной химиотерапии с последующей операцией и или послеоперационной химиотерапии или послеоперационной химиолучевой для резектабельного рака желудка (рисунок 1). Вторичные конечные точки включают выживаемость без признаков заболевания, токсичность, связанное со здоровьем качество жизни (HRQL), предсказание ответа и риск рецидива оцененного генома и экспрессии профилирования. Рандомизация осуществляется непосредственно после включения в исследование, перед введением предоперационной химиотерапии. Рисунок 1 Схема рандомизации. R: рандомизации. ECC:. Эпирубицин, цисплатин, капецитабин
Исследование было начато в январе 2007 года и по состоянию на май 2011 года 350 пациентов были включены, а в общей сложности 788 требуется, чтобы удовлетворить H0 гипотезу о том, что экспериментальная рука с адъювантной химиолучевой улучшает OS на 10% или более. В первые два года лишь несколько центров в Нидерландах были включены пациенты в этом исследовании. В настоящее время от времени, около 50 центров сотрудничают, и, кроме Нидерландов, Швеции и Дании участвуют страны (clinicaltrials.gov NCT00407186).
Отбор пациентов и предоперационной постановки
У пациентов с гистологически доказанным стадии Ib-IVa (AJCC 6 е издание) аденокарциномы желудка имеют право на получение данного исследования. Желудочно-пищеводного перехода (GEJ) могут быть вовлечены, но большая часть опухоли должна быть в желудке. Пациенты должны быть не моложе 18 лет, и общее состояние ВОЗ должна быть 0 или 1. Пациенты должны иметь соответствующие функции гематологические, почек и печени, как определено в протоколе исследования. фракция выброса левого желудочка должна быть не ниже, чем 50%
Критерии исключения включают в себя:. предыдущий злокачественности, неработоспособность из-за технических факторов, связанных с операцией или общего состояния, а также одиночную функционирования почек в потенциальном поле излучения
Исходные исследования. состоят из анализов крови, в oesophagogastroduodenoscopy с образцами биопсии опухоли, компьютерная томография (КТ) грудной клетки и живота, ренографии, сердечный выброс дроби сканирования, электрокардиографии, а также при предоперационной КТ предлагает перитонеальный карциноматозе, диагностическая лапароскопия. Эндоскопическое ультразвуковое исследование и ПЭТ-сканирование являются необязательными.
Рандомизации осуществляется с расслоением по классификации Lauren (кишечника, диффузной или смешанного типа аденокарциномы, или неизвестно), локализации (GEJ, проксимальных, средней или дистальной желудка) и больницы.
предоперационной химиотерапии
в течение двух недель после рандомизации, предоперационная химиотерапия началась. Все пациенты проходят лечение с 3 циклов эпирубицина, цисплатин и капецитабина (ECC). Эпирубицин 50 мг /м 2 и цисплатин 60 мг /м 2 вводят в 1-й день внутривенно каждые три недели, с адекватной гидратации. Капецитабин дается перорально в дни 1-14 в дозе 1000 мг /м 2 предложения. В Швеции, оксалиплатин 130 мг /м 2 вводят вместо цисплатина с целью облегчения введения химиотерапии в амбулаторных условиях клиники без необходимости prehydration. В начале исследования не возмещение не было доступно для оксалиплатина в лечении рака желудка в Нидерландах. Оценка
Response с КТ после двух циклов химиотерапии ориентирован в первую очередь для выявления пациентов с ранней прогрессии.
Хирургии
хирургия планируется через 3-6 недель после последнего курса химиотерапии. Окончательное решение приступить к операции принимается на основании отсутствия признаков прогрессирования заболевания и классификации ASA 1 или 2.
под общим наркозом при поддержке эпидуральной анестезии, по средней линии лапаротомии выполняется, с последующим полным исследованием брюшной полости, включая перитонеальных поверхностей, печени, и у женщин, яичников. Любой свободный брюшной полости жидкость отсасывают для цитологического исследования. Целебный резекция не представляется возможным в случае опухоли инфильтрации в головку поджелудочной железы, требующей процедуры Уиппл, парааортальные метастазов в лимфоузлах ниже почечных артерий, опухоли положительным цитологии свободной перитонеальной жидкости, или перитонеального метастазов, которые не могут быть включены в планируется местный резекция. Если лечебная резекция не представляется возможным, лучший паллиативное хирургическое вариант должно быть принято хирургом.
Принцип хирургии является широкая резекция опухоли подшипника части желудка (всего, субтотальная или дистальной гастрэктомии) в одном блоке с N1 и N2 лимфатических узлов (станций 1-9 и 11, рис 2) [10] с минимумом 15 лимфатических узлов, без рутинной спленэктомии и резекции поджелудочной железы хвоста (D1 + лимфодиссекция). Если это возможно, следует получить макроскопический проксимальных и дистальных край 5 см. Прилегающие органы удаляются только тогда, когда есть подозрение на опухолевого. Рисунок узла станции 2 лимфы, как это определено Исследовательского общества японского рака желудка. правые кардиальные узлы 1. покинули кардиального узлы. 2. вдоль малой кривизны. 3. вдоль большой кривизны. 4. suprapyloric узлы. 5. infrapyloric узлы. 6. вдоль левой желудочной артерии. 7. вдоль общей печеночной артерии. 8. вокруг оси целиакией. 9. в селезеночной рубчика. 10. вдоль селезеночной артерии. 11. в печеночно-связкой. 12. дорзально головки поджелудочной железы. 13. в корне брыжейки. 14. В балке mesocolon. 15. парааортальные узлы.
Непрерывность желудочно-кишечного тракта восстанавливается путем реконструкции Бильрот II или с использованием петли Roux-ан-Y. То ли анастомоза вручную пришивают или скобами остается до хирурга. Кормление эюностомия сильно выступает и остается на месте до тех пор,
в послеоперационное лечение не было завершено и пероральный прием является адекватной.
Патология
образец отправляется на патологоанатома, предпочтительно свежей и закрытой, чтобы включить сбор свежезамороженной ткани, с последующей обработкой и отчетности образца в соответствии с протоколом исследования. Отчет патологии включает в себя минимальный набор данных, содержащий следующие элементы: тип опухоли, локализации и размера опухоли, глубины инвазии, хирургического края, и количество (опухоли положительный) лимфатических узлов. Все образцы проходят дополнительное центральное обзор патологии для классификации гистологического ответа [11].
Послеоперационное лечение
В период 4-12 недель после операции, пациенты в контрольной группе дают еще 3 курса ECC. Пациенты в экспериментальной группе рассматриваются с лучевой терапией в сочетании с капецитабином и цисплатина в течение пяти недель. Капецитабин в этой группе вводят в дозе 575 мг /м 2 ставка с понедельника по пятницу. Цисплатин вводят в дозе 20 мг /м 2 внутривенно с пре- и posthydration еженедельно. Дозы химиотерапии основаны на предыдущих доз ознакомительной исследований в Нидерландах института рака [12, 13] (обсуждение см).
Радиотерапии состоит из 45 Гр в 25 фракциях 1,8 Гр с частотой пять фракций в неделю. Внешняя терапия луч используется для облучения ложа опухоли, анастомозов и регионарных лимфатических узлов. Клинический целевой объем
(ТКЭ) должен быть очерчен на КТ-изображений на основе всей диагностической информации.
При определении планирования целевого тома
(PTV), CTV должен быть расширен во всех направлениях с запасом 10 мм, за исключением к позвонков и почек, где применяется запас 5 мм. Все методы 3D конформной (или IMRT, с модуляцией интенсивности лучевой терапии
) допускается, чтобы получить однородное распределение дозы в PTV. методы AP-PA оценивается как неоптимальным и поэтому не допускается.
Целевые пособия объемные схемы разделения и мастерские предлагают всем участвующим онкологов излучения. Цифровой CTV контурная атлас сделан доступным для всех местных исследователей путем изучения координаторов. Кроме того, все центры просят предоставить CTV изолиний и лечения планы первых трех включенных пациентов (или последовательных пациентов, если считается необходимым) для исследования координаторов до начала лечения, как изменчивость межнаблюдательная в CTV разграничении для послеоперационной лучевой терапии после того, как резекция желудка является большой [14].
Токсичность и побочные явления
Токсичность измеряется в соответствии с NCI Common критериям токсичности (КТК), версия 3.0. При предоперационной химиотерапии откладывается в течение более двух недель подряд, химиотерапия должна быть прекращена, и пациент должен приступить к операции, когда это возможно. Правила модификации дозы определены в протоколе исследования [15].
Серьезные побочные эффекты определяются в соответствии с правилами надлежащей клинической практики и должны быть представлены в течение одного рабочего дня.
Последующая деятельность по итогам
После лечения, пациенты не следуют медицинским онкологом или гастроэнтерологу (и радиационной онколог, когда они получали лучевую терапию) ежемесячно в течение первых трех месяцев, а затем три ежемесячных посещений в течение оставшейся части первого года и посещений каждые шесть месяцев до пяти лет следовать за. За начальный послеоперационный период, последующий хирург планируется каждые 6 месяцев. КТ-сканирование и ренография выполняется каждые 6 месяцев, с последующим ежегодным сканирований после 2 лет наблюдения.
Статистика
На основании результатов из междепутатской 0116 [8] и МАГИЯ [9] испытания, по оценкам что 5-летняя общая выживаемость в периоперационном химиотерапии группы составляет 40%, а в группе химиолучевой 50%. Для того чтобы обнаружить разницу между 40% и 50% в 5-летней общей выживаемости при мощности 80% и уровне значимости 0,05, около 430 событий требуется, что соответствует общей сложности 788 пациентов.
Данных анализ будет выполнен в соответствии с целью лечения принцип.
промежуточный анализ проводится, когда наблюдались половина от требуемого количества событий.
Этика
Все пациенты получают как устную и письменную информацию об исследовании , Рандомизация может иметь место только тогда, когда пациенты подписали информированное согласие. Исследование проводится в соответствии с Хельсинской декларацией. Исследование было одобрено комитетом по этике Медицинского Нидерландского института рака по -. Левенгук Больница обеспечения качества

Локальный мониторинг был проведен в течение первых трех пациентов в течение первых десяти участвующих центров и продолжение мониторинга будет выполнена.
Кроме того, контролируется хирургическое и патологическое качество для каждого пациента, а также обратную связь отдельных хирургов и патологоанатомов по их собственной деятельности используется для улучшения хирургического и патологического качества.
Побочные исследования
заполнить Пациенты из качества жизни вопросников EORTC QLQ-C30 и STO22 пять раз после рандомизации:. до начала лечения, после предоперационной химиотерапии, после операции, после послеоперационной терапии и в течение периода наблюдения после 12 месяцев
после окончания начисления и выживания анализа, значение индекса unresected заболевания [16] и Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) предиктивного номограмме [17] Маруяма будет исследован. Кроме того, будут использованы собранные опухолевой ткани и сыворотки для геномного профилирование и далее трансляционные исследования с акцентом на прогностические и прогностических биомаркеров.
Обсуждение
хирургии
В обоих исследовании британской MRC [4, 5] и голландской желудочной Рак Trial (DGCT) [6, 7], что рандомизированные больных раком желудка для узла лимфодиссекция D1 или D2, общая выживаемость статистически не различалась между двумя группами, в то время как рассечение D2 был связан с повышением послеоперационной смертности и заболеваемости. Это может быть частично связано с более высоким числом splenectomies и pancreatectomies с рассечением D2. Другое исследование показало, что спленэктомия связано с двукратным риском послеоперационных осложнений [18].
Поэтому предполагается, что выполнение гастрэктомию с рассечением по крайней мере, 15 (N1 и N2) лимфоузлов, но без обычного спленэктомии и резекции панкреатического хвоста, так называемой D1 + резекции, может привести к лучшему результату [19]. Обоснование минимум 15 узлов было наблюдение, что у пациентов с не менее 15 узлов, обследованных имеют лучшую выживаемость по сравнению с пациентами с меньшим количеством узлов обследованных [20, 21].
Хотя исследование Intergroup 0116, который не имел никакого строгого хирургический протокол качества, был подвергнут критике за его низкого числа установленных в соответствии с протоколом вскрытий D2 [16], в исследовании MAGIC процент вскрытий D2 была выше, хотя и не было выполнено никаких хирургических или патологические измерения качества. В исследовании критикам, индекс Маруяма (ИР) unresected болезни используется для оценки качества хирургического [16]. Кроме того, обратная связь отдельных хирургов и патологоанатомов по их собственной деятельности используется для улучшения хирургического и патологического качества.
Послеоперационное химиолучевое
The 0116 исследовании Межгрупповом является пробный ключ поддержки использования послеоперационной химиолучевой в потенциально лечебном лечении рака желудка рак [8]. Из-за этого исследования, послеоперационная CRT в настоящее время является стандартной опцией в Соединенных Штатах для пациентов, перенесших резекцию целебное стадии Ib-IV рака желудка [22]. Тем не менее, исследование было подвергнуто критике, поскольку у него не было строгой хирургии и качества патологии протокол, неоптимальный хирургии (с 54% D0 резекций в то время как следует рекомендовать по крайней мере, резекция D1), комплекс, токсической и ныне устаревшую графику химиотерапии с минимальной комнатой для взаимодействие с ежедневных сеансов излучения, а также тот факт, что пациенты были высоко выбранной (только R0 резекция с адекватной послеоперационного восстановления). Кроме того, токсичность в химиолучевой руке было существенным, только 64% ​​пациентов, завершивших плановое лечение. В голландском ретроспективном исследовании, послеоперационная химиолучевая после рассечения D2 не было связано с улучшением выживаемости [23], в отличие от результатов крупного исследования наблюдательной Корейского [24].
Поскольку 0116 исследование Intergroup было начато в начале 90-е, концепция одновременного химиолучевого уже в настоящее время дальнейшее развитие. Капецитабин, оральный пролекарством 5-ФУ, подражает непрерывной инфузии 5-ФУ, и доказала свою целесообразность в сочетании с цисплатином и лучевой терапии в ряде исследований фазы I /II в продвинутой, резектабельного рака желудка [12, 25], а его системное воздействие не было обнаружено, что скомпрометирована лучевой терапии [26]. В этих исследованиях, острая токсичность была низкой, и соответствие протокола лечения была высокой (89-100%). Максимально допустимые дозы, которые развились из этих исследований, в настоящее время используются в исследовании критикам. Почечная токсичность была адресована в перспективной моды, показывая снижение вклада левой почки к общей почечной функции в более чем у половины пациентов, особенно после того, как техник 2D лучевой терапии [27]. Это свидетельствует о необходимости точных современных методов лучевой терапии, чтобы свести к минимуму почечной токсичности.
Химиотерапией
Многие исследования были проведены с адъювантной химиотерапии в резектабельного рака желудка. Эти исследования были частью нескольких мета-анализов, которые могли бы продемонстрировать нет, или в лучшем случае в пользу скромной выживаемости для адъювантной химиотерапии [28-33]. Новые графики химиотерапии, с капецитабина и оксалиплатина, показали, что, как минимум столь же эффективным, как графики с 5-ФУ и цисплатин, по отношению к общей выживаемости (РЕАЛ-2 исследования) [34].
Сочетание адъюванта с нео -adjuvant химиотерапии доказала свою ценность в двух рандомизированных исследованиях. В исследовании MAGIC, периоперационное химиотерапии привело к снижению стадии опухоли, на 10% более высокой ставке резектабельность и значительное увеличение выживаемости на 13% на 5 лет [9]. Следует отметить, что только 55% начали послеоперационную химиотерапию и 42% пациентов полностью завершили лечение. Основными причинами преждевременного прекращения лечения были прогрессирование опухоли, послеоперационные осложнения, отказ и токсичность пациентов. Французская проспективное исследование показало сопоставимые результаты с 48% пациентов, завершивших общий режим [35]. Окончательный отчет этого исследования должен быть получен. Недавнее исследование EORTC сравнение предоперационной химиотерапии и D2 операции с только D2 операции было прекращено досрочно из-за плохого начислению. Более высокий уровень резекция R0 была обнаружена в химиотерапии руку, но никакой пользы выживаемости не было обнаружено в этом исследовании [пригодным 36].
Из-за сильной позиции периоперационной химиотерапии опухолей и разукрупнения исследователи понижения стадии критики неохотно пути к рандомизации рука без предоперационной химиотерапии. Таким образом, обе руки имеют одинаковый предоперационной график химиотерапии. Это также приводит к сопоставимым ставкам резекция, таким образом, устраняя эффект операции (и предоперационной терапии) по разности потенциалов выживаемости между двумя группами лечения.
Перспективы на будущее с услугой суда критикам несколько других исследований по лечению резектабельными рак желудка продолжаются или только что закончили. В настоящее время нарастающим исследовании MAGIC-B, пациенты рандомизированы между курсами периоперационным ECC или без бевацизумаба. В корейском художнике суд, который доработан начислений, пациенты были рандомизированы между послеоперационной химиотерапии с цисплатином и капецитабином по сравнению с химиолучевой после резекции желудка D2. Ни одна предоперационная терапия не назначали. Технико-экономические данные этого исследования были представлены на ASCO-GI 2009 показывает хорошие характеристики токсичности с уровня соблюдения 75% по сравнению с 82% соответственно. Данные по выживаемости этого исследования должны быть ждали [37].
Интересное развитие является использование трастузумаба для HER2-положительные опухоли, которая показала преимущество впечатляющую выживания в метастазами рака желудка [38]. В этой связи возникает вопрос, если трастузумаб является ценным дополнением к используемым в настоящее время химиотерапии схем для HER2-положительные, резектабельного рака желудка. Но до сих пор ни одно такое исследование не было начато.
Заключительные замечания
Начисление критикам исследование было расширено в Швеции и Дании, и все большее число стран, приглашенных к участию. Ожидается, что результаты этого исследования будут играть ключевую роль в дальнейшем лечении больных с резектабельного раком желудка [39].
Заявления
Благодарности и финансирование
финансирования

Голландский Рак Общество (управление данными)
Roche Нидерланды (Неограниченная образовательный грант)
Оба источника финансирования не играют никакой роли в дизайн исследования, сбор данных, анализ, интерпретация, написание рукописи, или решение о передаче текущего исследования. Связанные изображения рукописи
Это первая рукопись, описывающая протокол КРИТИКИ детально изучить. Поэтому, не связанные рукописи доступны для документации по HTTP, за исключением: //WWW критики нл 'файлы оригинал, представленный для изображений
Ниже приведены ссылки на авторов
авторов оригинальных представлены файлы для... изображений. "Исходный файл для рисунка 1 12885_2011_2847_MOESM2_ESM.tiff авторов 12885_2011_2847_MOESM1_ESM.tiff авторов оригинального файла на рисунке 2 Конкурирующие интересы
Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.
Исследование частично финансируется за счет неограниченного гранта от Roche. Roche Нидерланды не играет никакой роли в дизайн исследования, сбор данных, анализа, интерпретации, написания рукописи, или решение представить текущее исследование.

• Генетическая изменчивость в CYP3A4 и CYP3A5in первичной печени, желудка и колоректального рака patients
• Морфофункциональные желудка до и послеоперационные изменения у пожилых пациентов, перенесших лапароскопиче…