Neo-adjuvante Chemotherapie gefolgt von einer Operation und Chemotherapie oder durch eine Operation und Radiochemotherapie für Patienten mit resektablen Magenkrebs (KRITIKER)

Neo-adjuvante Chemotherapie gefolgt von einer Operation und Chemotherapie oder durch eine Operation und Radiochemotherapie für Patienten mit resektablen Magenkrebs (KRITIKER)
Hintergrund Zusammenfassung
Radikale Chirurgie ist der Eckpfeiler in der Behandlung von resektablen Magenkrebs. Die Intergruppe 0116 und MAGIC Studien haben Nutzen der postoperativen Radiochemotherapie und perioperative Chemotherapie gezeigt. Da diese Studien nicht direkt miteinander verglichen werden können, sind die beiden Regimen prospektiv in der Kritik Studie ausgewertet. Diese Studie hat zum Ziel, eine verbesserte Gesamtüberlebenszeit für Patienten mit präoperativen Chemotherapie und Chirurgie behandelt, um durch Strahlentherapie gleichzeitig mit einer Chemotherapie Einbeziehung der Operation.
Methoden /Design
In dieser Phase-III-Multizenterstudie, Patienten mit resektablen Magenkrebs behandelt werden, mit drei Zyklen der präoperativen ECC (Epirubicin, Cisplatin und Capecitabin), durch eine Operation mit ausreichender Lympknotendissektion gefolgt, und dann entweder weitere drei Zyklen von ECC oder gleichzeitige Radiochemotherapie (45 Gy, Cisplatin und Capecitabin). Chirurgische, pathologische und radiotherapeutische Qualitätskontrolle durchgeführt. Der primäre Endpunkt ist das Gesamtüberleben, sekundäre Endpunkte sind krankheitsfreie Überleben (DFS), Toxizität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQL), Vorhersage der Reaktion und Rezidivrisiko durch genomische und Expressionsprofilen bewertet. Accrual für die Studie KRITIKER ist aus den Niederlanden, Schweden und Dänemark, und jetzt mehr Länder zur Teilnahme eingeladen.
Fazit
Die Ergebnisse dieser Studie wird zeigen, ob die Kombination der präoperativen Chemotherapie und postoperativen Radiochemotherapie das klinische Ergebnis verbessert der aktuellen europäischen Norm der perioperativen Chemotherapie und wird daher eine Schlüsselrolle bei der künftigen Behandlung von Patienten mit resektablen Magenkrebs spielen.
Test Anmeldung
clinicaltrials.gov NCT00407186
Hintergrund
in der westlichen Welt Die meisten Patienten mit Magen vorhanden Krebs im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung, auf einen niedrigen 5-Jahres-Überleben von rund 25% führen [1, 2]. Nach der chirurgischen Resektion, wird die Mehrheit der Patienten, die eine lokoregionären Rezidiv [3] zu entwickeln. Viele verschiedene Strategien wurden die Ergebnisse von Magenkrebs Chirurgie zur Verbesserung bewertet. Randomisierte Studien die Rolle eines ausgedehnteren Lympknotendissektion (D2) im Vergleich mit dem Standard-D1-Lymphadenektomie zu untersuchen, fand keinen Unterschied im Gesamtüberleben, während ein D2 Dissektion mit einer erhöhten postoperative Mortalität und Morbidität verbunden war [4-7].
Zwei westliche Studien haben gegenwärtigen klinischen Praxis bei der Behandlung von resektablen Magenkrebs verändert. Die Studie Inter 0116 zeigte einen signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben mit adjuvanter Radiochemotherapie (CRT), bestehend aus 45 Gy der Strahlentherapie mit Fluorouracil kombiniert (5-FU) und Leucovorin, im Vergleich zu der Operation allein [8]. In der britischen MAGIC (Medical Research Council Adjuvant Gastric infusional Chemotherapie) Studie, ein signifikanter Vorteil des Gesamtüberlebens wurde die Begünstigung perioperative Chemotherapie (Epirubicin, Cisplatin und kontinuierliche 5-FU-Infusion, ECF-Schema) gefunden versus Operation allein [9].
die oben genannten Schlüsselstudien zusammen, die wichtige Frage genommen, die beantwortet werden muss, ist, ob die postoperative Radiochemotherapie das Überleben bei Patienten zu einer postoperativen Chemotherapie im Vergleich verbessert, die mit neoadjuvanter Chemotherapie, gefolgt von Magen-Resektion behandelt werden. Aufgrund der Unterschiede in Studiendesign und Förderkriterien zwischen der Intergruppe 0116 und dem MAGIC-Studie Ergebnisse dieser Studien zum Vergleich ist an sich nicht möglich ist (Tabelle 1). Daher sollten die beiden Regimen in einer prospektiven, randomisierten Weise verglichen werden. Dies wird in der derzeit entstehenden KRITIKER Studie (Radiochemotherapie nach Induktions-Chemotherapie bei Krebs des Magen) durchgeführt. Im vorliegenden Manuskript beschreiben wir das Studienprotokoll dieser Studie und beziehen sich auf die mögliche implications.Table 1 Vergleich von Inter 0116, Studien MAGIC und KRITIKER

Inter 0116 [8]
MAGIC [9]
KRITIKER
Allgemeine
Accrual
1991-1998
1994-2002
2007 -
Anzahl der Patienten
556
503
788 (erforderlich)
Randomisierung
nach R0-Operation
nach der Diagnose
(vor der Behandlung)
nach der Diagnose
(vor der Behandlung)
Inclusion
Histology
Adenocarcinoma
Adenocarcinoma
Adenocarcinoma
Location
GOJ/Stomach
Lower 1/3 Speiseröhre /RvJ /Magen
GOJ (bulk Tumor im Magen) /Magen
Stufe
IB-IV (M0)
II-IV (M0)
IB-IV (M0 )
präoperative Therapie
präoperative Therapie
nicht anwendbar
A: ECF (3 Gänge)
B: keine TÜV: ECC /EOC (3 Gänge)
B: ECC /EOC (3 Gänge)
präoperative Therapie abgeschlossen
nicht anwendbar
86%
laufenden
Chirurgie
Chirurgie
D0 Gastrektomie: 54%
D1 Gastrektomie: 36%
D2 Gastrektomie: 10%
oesophagogastrectomy: 23%
D1 Gastrektomie: 19%
D2 Gastrektomie: 40%
nicht kurativ /unbekannt: 18%
laufenden
R0 Resektion
100%
(wenn R1 /R2: keine Aufnahme)
A: 69,3%
B: 66,4%
laufenden
postoperative Therapie
postoperative Therapie
A : 5-FU /LV /RT (45Gy)
B: keine
A: ECF (3 Gänge)
B: keine
A: CC /RT (45Gy)
B: ECC /EOC (3 Gänge)
laufenden 42%
64%
postoperativen Therapie abgeschlossen
Qualitätssicherung
Chirurgie
D2
postoperative Analyse des Ausmaßes der LN Dissektion empfohlen
nicht
D1 + Resektion berichtet
Regelmäßiges Feedback zu einzelnen Chirurgen und Pathologen
Strahlentherapie
Central Überprüfung von RT Plan
Wesentliche Abweichungen korrigiert
nicht anwendbar
Central Überprüfung der bei wenigste zuerst 3 RT Pläne jedes Zentrums
CTV atlas vorhanden
Ergebnisse
primärer Endpunkt
Gesamtüberlebenszeit
Gesamtüberlebenszeit
Gesamtüberlebenszeit primäre Endpunkt
Ergebnis Konturierung (experimentell versus Kontrolle)
A: 42% 5-Jahres-OS
B: 25% 5-Jahres-OS
A: 36% 5-Jahres-OS
B: 23% 5-Jahres-OS
laufende
A: experimentelle Arm
B: Kontrollarm
GEJ: Magen-und Speiseröhren-Kreuzung
5-FU: 5-Fluorouracil
LV: Leucovorin
RT: Strahlentherapie (immer 25 × 1,8 Gy in 5 Wochen)
CC: Capecitabin /Cisplatin
ECC: Epirubicin /Cisplatin /Capecitabin
EOC: Epirubicin /Oxaliplatin /Capecitabin
CTV: klinische Zielvolumen
RvJ: Magen und Speiseröhren-Kreuzung
OS: Gesamtüberleben
D1 + Resektion: Entfernung der Stationen 1-9 und 11, mindestens 15 Lymphknoten, keine Routine Splenektomie
R0: mikroskopisch radikale
Methoden /design
Studiendesign und Ziele
Die KRITIKER Studie ist eine internationale, multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie. Das primäre Ziel ist das Gesamtüberleben zwischen Patienten mit neoadjuvanter Chemotherapie gefolgt von einer Operation und entweder postoperativen Chemotherapie oder postoperativen Radiochemotherapie für resektablen Magenkrebs (Abbildung 1) behandelt zu vergleichen. Sekundäre Endpunkte umfassen das krankheitsfreie Überleben, Toxizität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQL), Vorhersage der Reaktion und Rezidivrisiko durch genomische und Expressionsprofilen bewertet. Die Randomisierung wird nach Eingabe der Studie, vor der Verabreichung der präoperativen Chemotherapie direkt durchgeführt. Abbildung 1 Randomisierung Schema. R: Randomisierung. ECC:. Epirubicin, Cisplatin, Capecitabin
Die Studie begann im Januar 2007 und im Mai 2011 sind 350 Patienten aufgenommen worden, während insgesamt 788 erforderlich ist, die H0 Hypothese, dass die experimentellen Arm mit adjuvanter Radiochemotherapie verbessert OS gerecht zu werden um 10% oder mehr. In den ersten zwei Jahren nur wenige Zentren in den Niederlanden enthalten Patienten in dieser Studie. In der heutigen Zeit, etwa 50 Zentren zusammenarbeiten, und neben den Niederlanden, Schweden und Dänemark teilnehmenden Länder (clinicaltrials.gov NCT00407186).
Patientenauswahl und präoperativen Staging
Patienten mit histologisch gesichertem Stadium Ib-IVa (AJCC 6 th edition) Adenokarzinom des Magens sind für diese Studie geeignet. Die Magen-und Speiseröhren-Kreuzung (GEJ) beteiligt sein können, aber die Masse des Tumors hat in den Magen zu sein. Die Patienten sollten mindestens 18 Jahre alt sind und die WHO-Performance-Status sollte 0 oder 1. Die Patienten müssen eine ausreichende hämatologische, Nieren- und Leberfunktionen haben werden, wie im Studienprotokoll definiert. Die linksventrikuläre Auswurffraktion sollte nicht niedriger sein als 50%
Ausschlusskriterien sind:. Vorherige Bösartigkeit, Inoperabilität aufgrund technischer OP-bedingter Faktoren oder Allgemeinzustand, und eine einsame Niere innerhalb des potentiellen Strahlungsfeld
Grundlagenermittlung. bestehen aus Blutuntersuchungen, einer Oesophagogastroduodenoskopie mit Tumorbiopsieproben, Computertomographie (CT) der Brust und Bauch, Renographie, Herzauswurffraktion Scan, Elektrokardiographie, und wenn die präoperative CT-Scan schlägt Peritonealkarzinose, diagnostische Laparoskopie. Endosonographie und eine PET-Scan sind optional.
Randomisierung mit Schichtung für Lauren Klassifikation durchgeführt (Darm-, diffuse oder gemischten Typ Adenokarzinom oder unbekannt), Lokalisierung (GEJ, proximalen, mittleren oder distalen Magen) und ein Krankenhaus.
präoperative Chemotherapie
Innerhalb von zwei Wochen nach der Randomisierung wird eine präoperative Chemotherapie begonnen. Alle Patienten werden mit 3 Zyklen von Epirubicin, Cisplatin und Capecitabin (ECC) behandelt. Epirubicin 50 mg /m 2 und Cisplatin 60 mg /m 2 am Tag 1 intravenös alle drei Wochen verabreicht werden, mit ausreichend Feuchtigkeit. Capecitabin wird oral an den Tagen 1-14 in einer Dosis von 1000 mg /m 2 Gebot gegeben. In Schweden, Oxaliplatin 130 mg /m 2 wird anstelle von Cisplatin verabreicht, um Verabreichung der Chemotherapie in der Ambulanz Einstellung, ohne die Notwendigkeit für Vorhydratation erleichtern. Zu Beginn der Studie keine Erstattung für Oxaliplatin bei der Behandlung von Magenkrebs in den Niederlanden zur Verfügung stand.
Antwortauswertung mit CT-Scan nach zwei Zyklen Chemotherapie richtet sich vor allem Patienten mit frühen Progression zu identifizieren.
Surgery
Eine Operation ist 3-6 Wochen nach der letzten Chemotherapie Kurs geplant. Die endgültige Entscheidung zur Operation zu gehen ist auf das Fehlen von Anzeichen für eine fortschreitende Krankheit und einer ASA-Klassifikation von 1 oder 2
Unter Vollnarkose durch Periduralanästhesie unterstützt auf Basis genommen wird eine Mittellinie Laparotomie, gefolgt von einer vollständigen Erkundung der Bauch einschließlich Peritonealoberflächen, Leber und bei Frauen, die Ovarien. Jede freie Bauchflüssigkeit wird für die zytologische Untersuchung abgesaugt. Eine kurative Resektion ist bei Tumorinfiltration in den Kopf der Bauchspeicheldrüse nicht möglich, eine Whipple, paraaortalen Lymphknoten-Metastasen unterhalb der Nierenarterien, Tumor-positive Zytologie freier Peritonealflüssigkeit oder Peritonealmetastasen erfordern, die nicht in die aufgenommen werden können geplante lokale Resektion. Wenn kurative Resektion nicht möglich ist, ist die beste palliative chirurgische Option auf durch den Chirurgen entschieden werden.
Prinzip der Operation ist eine breite Resektion des Tumors Lagerteil des Magens (insgesamt Wert Ihrer oder distalen Gastrektomie) en bloc mit die N1 und N2 Lymphknoten (Stationen 1-9 und 11, Bild 2) [10] mit einem Minimum von 15 Lymphknoten, ohne Routine Splenektomie und Resektion des Pankreasschwanzes (D1 + Lympknotendissektion). Wenn möglich, sollte eine makroskopische proximalen und distalen Rand von 5 cm erhalten werden. Benachbarte Organe werden nur entfernt, wenn der Verdacht auf Tumorbefall ist. Abbildung 2 Lymphknotenstationen wie von der japanischen Forschungsgesellschaft für Magenkrebs definiert. rechts kardialen Knoten 1. links kardialen Knoten. 2. entlang der kleinen Krümmung. 3. entlang der großen Kurvatur. 4. suprapyloric Knoten. 5. infrapyloric Knoten. 6. entlang der Magenarterie links. 7. entlang der gemeinsamen Leberarterie. 8. rund um die Zöliakie-Achse. 9. die Milzhilus an. 10. entlang der Milzarterie. 11. in Ligamentum hepatoduodenale. 12. dorsalen Pankreaskopf. 13. an der Wurzel des Mesenteriums. 14. in der Traverse mesocolon. 15. paraaortalen Knoten.
Die Kontinuität des Magen-Darm-Trakt wird durch eine BII Rekonstruktion oder mit der Verwendung eines Roux-en-Y-Schlinge wieder hergestellt. Ob der Anastomose wird von Hand vernäht oder geklammert wird dem Chirurgen überlassen. Eine Fütterung Jejunostomie wird stark befürwortet und wird in situ
nach links, bis der postoperativen Behandlung abgeschlossen ist und die orale Aufnahme ist ausreichend.
Pathologie
der Probe an den Pathologen geschickt wird, vorzugsweise frisch und ungeöffnet, die Sammlung zu ermöglichen von frisch gefrorenes Gewebe, die durch die Verarbeitung und Übermittlung von Daten der Probe bis zum Studienprotokoll gemäß gefolgt. Die Pathologie Bericht enthält eine minimale Datensatzes mit den folgenden Elementen: Art des Tumors, Lokalisation und Größe des Tumors, Invasionstiefe, operative Margen und die Anzahl der (Tumor positiv) Lymphknoten. Alle Proben unterziehen zusätzliche zentrale Pathologie zur Einstufung von histologischen Reaktion [11].
Nachbehandlung
Zwischen 4-12 Wochen nach der Operation, Patienten in der Kontrollgruppe sind weitere 3 Kurse von ECC gegeben. Die Patienten in der experimentellen Arm sind mit einer Strahlentherapie kombiniert mit Capecitabin und Cisplatin während 5 Wochen behandelt. Capecitabine in dieser Gruppe wird in einer Dosis von 575 mg /m 2 Gebot von Montag bis Freitag verabreicht. Cisplatin wird in einer Dosis von 20 mg /m 2 intravenös mit Vor- und posthydration wöchentlich verabreicht. Die Chemotherapie Dosen basieren auf früheren Dosisfindungsstudien in den Niederlanden Cancer Institute [12, 13] (siehe Diskussion).
Strahlentherapie von 45 Gy mit einer Frequenz von fünf Fraktionen in der Woche in 25 Fraktionen von 1,8 Gy besteht. Externe Strahlentherapie wird verwendet, um die Tumorbett, Anastomosen und regionalen Lymphknoten zu bestrahlen. Das klinische Zielvolumen
(CTV) auf CT-Bilder abgegrenzt werden muss, die auf Basis aller Diagnoseinformationen zur Verfügung.
Ein Planungszielvolumen
(PTV) Bei der Definition hat der CTV in alle Richtungen erweitert werden mit einer Spanne von 10 mm, mit der Ausnahme gegenüber den Wirbeln und der Nieren, wobei ein Rand von 5 mm aufgebracht wird. Alle 3D-konforme (oder IMRT, intensitätsmodulierte Strahlentherapie
) Techniken sind eine homogene Dosisverteilung im PTV zu erhalten erlaubt. AP-PA-Techniken beurteilt suboptimal sein und sind daher nicht zulässig.
Abgrenzung Handbücher Zielvolumen und Workshops werden an alle teilnehmenden Strahlung Onkologen angeboten. Ein digitaler CTV Atlas Konturierung ist für alle lokalen Ermittler von den Studienkoordinatoren zur Verfügung gestellt. Darüber hinaus sind alle Zentren gefragt CTV Konturierung und Behandlungspläne der ersten drei eingeschlossenen Patienten zur Verfügung zu stellen (oder von aufeinanderfolgenden Patienten, wenn für notwendig erachtet) zu den Studienkoordinatoren vor Beginn der Behandlung, wie Interobserver- Variabilität in CTV Abgrenzung zur postoperativen Strahlentherapie nach Magenresektion ist groß [14].
Toxizität und Nebenwirkungen
Toxizität gemessen gemäß NCI Common Toxicity Criteria (CTC), Version 3.0. Wenn eine präoperative Chemotherapie für mehr als zwei Wochen verschoben wird nacheinander sollte Chemotherapie abgebrochen werden und der Patient zur Operation vorgehen sollte, wenn möglich. Dosisanpassung Regeln im Studienprotokoll definiert sind [15].
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse definiert sind, nach den Regeln der guten klinischen Praxis und muss innerhalb eines Arbeitstages zu melden.
Follow-up
Nach der Behandlung Patienten werden durch einen medizinischen Onkologen oder Gastroenterologen (und Strahlenonkologen, wenn sie eine Strahlentherapie erhalten), gefolgt auf monatlicher Basis in den ersten drei Monaten, gefolgt von drei monatlichen Besuche während der Rest des ersten Jahres und besucht alle sechs Monate bis fünf Jahren nachverfolgen. Neben der anfänglichen postoperativen Phase, Follow-up von der Chirurg alle 6 Monate geplant. CT-Scan und Renographie wird alle 6 Monate durchgeführt, gefolgt von jährlich Scans nach 2 Jahren Follow-up. Statistik
auf den Ergebnissen der Intergruppe 0116 Basierend [8] und MAGIC [9] Versuche, es wird geschätzt, dass 5-Jahres-Gesamtüberlebenszeit in der perioperativen Chemotherapie-Gruppe 40% und in der Radiochemotherapie-Gruppe 50%. Um einen Unterschied zwischen 40% und 50% in 5-Jahres-Gesamtüberlebenszeit mit einer Leistung von 80% und einem Signifikanzniveau von 0,05, etwa 430 Veranstaltungen sind erforderlich, zu erkennen, was zu einer insgesamt 788 Patienten entspricht.
Daten Analyse wird entsprechend der Absicht durchgeführt werden, grundsätzlich zu behandeln.
Eine Zwischenanalyse durchgeführt wird, wenn die Hälfte der erforderlichen Anzahl von Ereignissen beobachtet.
Ethik
Alle Patienten sowohl mündliche und schriftliche Informationen über die Studie erhalten . Randomisierung kann nur stattfinden, wenn die Patienten eine informierte Einwilligung unterschrieben haben. Die Studie wird in Übereinstimmung mit der Erklärung von Helsinki durchgeführt. . Antoni van Leeuwenhoek Krankenhaus
Qualitätssicherung
Lokale Überwachung hat in den ersten drei Patienten in den ersten zehn teilnehmenden Zentren und die Fortsetzung der Überwachung durchgeführt wurde - Die Studie wurde von der Medizinischen Ethikkommission des Netherlands Cancer Institute genehmigt Darüber hinaus ist die chirurgische und pathologische Qualität überwacht werden durchgeführt werden.
für jeden Patienten und Feedback zu den einzelnen Chirurgen und Pathologen auf ihre eigene Leistung verwendet wird, chirurgische und pathologische Qualität zu verbessern.
Side Studien
Patienten füllen aus der Lebensqualität EORTC QLQ-C30 und STO22 fünfmal nach der Randomisierung Fragebögen. vor der Behandlung, nach der präoperativen Chemotherapie nach der Operation, nach der postoperativen Therapie und während des Follow-up nach 12 Monaten
Entstehung und Überlebensanalyse nach Abschluss der Wert des Maruyama Index von unresected Krankheit [16] und dem Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) prädiktive nomogram [17] untersucht werden. Darüber hinaus wird gesammelt Tumorgewebe und Serum für Genomprofilerstellung und weitere translationale Forschung verwendet werden, mit Schwerpunkt auf prognostische und prädiktive Biomarker.
Diskussion
Chirurgie
Sowohl in der britischen MRC-Studie [4, 5] und der niederländischen Gastric Cancer Trial (DGCT) [6, 7], dass Magenkrebs-Patienten für eine D1 oder D2 Lymphknotendissektion randomisiert, war das Gesamtüberleben statistisch nicht unterschiedlich zwischen den beiden Gruppen, während ein D2 Dissektion mit einer erhöhten postoperativen Mortalität und Morbidität verbunden war. Dies könnte teilweise auf die höhere Anzahl von splenectomies und pancreatectomies mit D2 Dissektion zurückzuführen. Eine andere Studie zeigte, dass Splenektomie mit einem zweifachen Risiko von postoperativen Komplikationen assoziiert ist [18].
Daher wird vorgeschlagen, dass eine Gastrektomie mit Dissektion von mindestens 15 (N1 und N2) Lymphknoten durchgeführt wird, aber ohne Routine Splenektomie und Resektion des Pankreasschwanz, eine so D1 + Resektion genannt, kann in einem besseren Ergebnis [19] führen. Die Gründe für ein Minimum von 15 Knoten ist die Beobachtung, dass Patienten mit untersucht mindestens 15 Knoten überlegen Überleben im Vergleich zu Patienten mit weniger Knoten untersucht [20, 21].
Während die Intergruppe 0116 Studie, die keine strenge hatte sterilisierbar Protokoll, das für seine geringe Anzahl von pro-Protokoll vorgeschriebenen D2 Dissektionen [16], in der MAGIC-Studie kritisiert wurde, war der Prozentsatz der D2 Dissektionen höher, obwohl keine chirurgische oder pathologische Qualitätsmessungen durchgeführt wurden. In der Studie KRITIKER wird der Maruyama Index (MI) von unresected Krankheit verwendet chirurgische Qualität zu schätzen, [16]. Auch Feedback zu einzelnen Chirurgen und Pathologen auf ihre eigene Leistung verwendet wird, chirurgische und pathologische Qualität zu verbessern.
Postoperative Radiochemotherapie
Die Intergruppe 0116 Studie ist der Schlüssel Studie zur Anwendung von postoperativen Radiochemotherapie in der potenziell kurative Behandlung von Magen-Unterstützung Krebs [8]. Aufgrund dieser Studie ist die postoperative CRT derzeit eine Standardoption in den Vereinigten Staaten für Patienten kurative Resektion der Phase Ib-IV Magenkrebs unterziehen [22]. Allerdings hat die Studie kritisiert, weil es keine strenge Chirurgie und Pathologie Qualitätsprotokoll, suboptimal Operation hatte (mit 54% Resektionen D0, während mindestens ein D1 Resektion empfohlen werden sollte), ein Komplex, toxisches und heute veraltet Chemotherapie Zeitplan mit minimaler Raum für Interaktion mit den täglichen Bestrahlungen, und die Tatsache, dass die Patienten sehr ausgewählt wurden (nur R0 Resektionen mit ausreichenden postoperativen Erholung). Darüber hinaus Toxizität im Radiochemotherapie Arm war beträchtlich, mit nur 64% der Patienten, die geplante Abschluss der Behandlung. In einer holländischen retrospektiven Studie wurde die postoperative Radiochemotherapie nach einer D2 Dissektion nicht mit einem verbesserten Überleben [23] verbunden sind, im Gegensatz zu den Ergebnissen einer großen Beobachtungs koreanischen Studie [24].
Da die Inter 0116 Studie in den frühen initiiert wurde 90er Jahre das Konzept der gleichzeitigen Radiochemotherapie hat heute weiterentwickelt. Capecitabin, ein orales Prodrug von 5-FU, ahmt eine kontinuierliche Infusion von 5-FU, und hat sich in mehreren Phase I /II-Studien in fortgeschrittenen, resectable Magenkrebs [12, 25], dessen Machbarkeit in Kombination mit Cisplatin und Strahlentherapie erwiesen, während sein systemische Exposition war nicht zu kompromittiert durch die Strahlenbehandlung [26]. In diesen Studien wurde die akute Toxizität niedrig und Einhaltung des Behandlungsprotokoll war hoch (89-100%). Die maximal tolerierbare Dosen, die aus diesen Studien entwickelt werden derzeit in der Kritik Studie verwendet. Nierentoxizität wurde in einer prospektiven Art und Weise angegangen, eine Verringerung des Beitrags der linken Niere zeigt die Nierenfunktion bei mehr als der Hälfte der Patienten insgesamt, vor allem nach dem 2D-Strahlentherapie Techniken [27]. Dies veranschaulicht die Notwendigkeit für eine präzise Techniken modernen Strahlentherapie Nierentoxizität zu minimieren.
Chemotherapie
Viele Studien haben mit einer adjuvanten Chemotherapie in resectable Magenkrebs durchgeführt. Diese Studien haben Teil von mehreren Meta-Analysen gewesen, die nicht nachweisen konnte, oder höchstens eine geringe Überlebensvorteil für die adjuvante Chemotherapie [28-33]. Neuere Chemotherapie Pläne, mit Capecitabin und Oxaliplatin, haben gezeigt, als mindestens ebenso wirksam wie Pläne mit 5-FU und Cisplatin, in Bezug auf das Gesamtüberleben (REAL-2-Studie) [34] zu sein. Die Kombination von Adjuvans mit neo
-adjuvant Chemotherapie hat sich in zwei randomisierten Studien nachgewiesen. In der MAGIC-Studie führte die perioperative Chemotherapie bei einer Reduktion der Tumorstadium, eine um 10% höhere Resektabilität und einem signifikanten Überlebensvorteil von 13% nach 5 Jahren [9]. Es ist zu beachten, dass nur 55% der postoperativen Chemotherapie und 42% der Patienten beendeten die gesamte Behandlung begonnen. Die wichtigsten Gründe für eine vorzeitige Behandlung Stopp waren die Tumorprogression, postoperativen Komplikationen, Patienten Verweigerung und Toxizität. Ein Französisch prospektiven Studie zeigten eine vergleichbare Ergebnisse mit 48% der Patienten, die die Gesamt Therapie abgeschlossen [35]. Der Abschlussbericht dieser Studie muss abgewartet werden. Eine kürzlich EORTC-Studie wurde wegen der schlechten Rückstellung vorzeitig beendet präoperative Chemotherapie und D2 Operation mit D2 Operation allein verglichen. Eine höhere R0-Resektion Rate wurde in der Chemotherapie-Arm, aber kein Vorteil im Überleben nachgewiesen in dieser Studie untermotorisiert [36].
Aufgrund der starken Position der perioperativen Chemotherapie mit Tumorabbau und Downstaging die Kritiker Ermittler waren nur ungern zu einem gefunden Randomisierung Arm ohne präoperative Chemotherapie. Daher müssen beide Arme die gleiche präoperative Chemotherapie Zeitplan. Dies führt auch zu vergleichbaren Resektionsraten somit die Wirkung der Operation (und präoperative Therapie) Beseitigung der auf einem Potential Überleben Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
Zukunftsperspektiven Mit dem KRITIKER Studie
mehrere andere Studien zur Behandlung von resektablen Magenkrebs sind im Gange oder sind gerade fertig. In der derzeit MAGIC-B-Studie zugute kommt, werden die Patienten zwischen perioperative ECC Kurse randomisiert mit oder ohne Bevacizumab. In der koreanischen Künstlerin Studie, die Rückstellung abgeschlossen ist, wurden die Patienten zwischen postoperativen Chemotherapie mit Cisplatin und Capecitabin im Vergleich zu Radiochemotherapie nach einer D2 Magenresektion randomisiert. Keine präoperative Therapie verabreicht. Machbarkeits Daten dieser Studie wurden auf der ASCO-GI berichtete 2009 zeigt gute Toxizitätsprofile mit Compliance-Raten von 75% im Vergleich zu 82% betragen. Die Überlebensdaten dieser Studie werden erwartet haben [37].
Eine interessante Entwicklung ist der Einsatz von Trastuzumab zur Behandlung von HER2-positiven Tumoren, die eine beeindruckende Überlebensvorteil bei metastasiertem Magenkrebs gezeigt hat [38]. Dies wirft die Frage auf, ob Trastuzumab eine wertvolle Ergänzung zu den derzeit verwendeten Chemotherapien für HER2-positivem, resectable Magenkrebs ist. Aber bisher haben keine solchen Studien eingeleitet.
Schlussbemerkungen
Accrual für die KRITIKER Studie nach Schweden und Dänemark und mehr Länder erweitert worden sind zur Teilnahme eingeladen. Es wird erwartet, dass die Ergebnisse dieser Studie eine Schlüsselrolle in der Zukunft die Behandlung von Patienten mit resektablen Magenkrebs spielen wird [39].
Erklärungen
Danksagungen und Finanzierung
Finanzierung
Dutch Cancer Society (Data Management)
Roche Niederlande (unrestricted educational grant)
Beide Finanzierungsquellen haben keine Rolle in Studiendesign, Datensammlung, Analyse, Interpretation, das Schreiben des Manuskripts, oder die Entscheidung, die aktuelle Studie vorzulegen.
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Dies ist das erste Manuskript das KRITIKER Studienprotokoll im Detail zu beschreiben ist. Daher sind keine verwandten Manuskripte mit Ausnahme der Dokumentation unter http,: //www Kritiker nl
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Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.
Die Studie zum Teil durch eine uneingeschränkte Gewährung von Roche finanziert wird. Roche Niederlande hat keine Rolle bei der Studiendesign, Datensammlung, Analyse, Interpretation, das Schreiben des Manuskripts, oder die Entscheidung, die aktuelle Studie vorzulegen.

• Genetische Variabilität in CYP3A4 und CYP3A5in primären Leber, Magen-und Darmkrebs-Patienten
• Morpho-funktionellen Magen-prä- und postoperativen Veränderungen bei älteren Patienten in der laparoskopischen Cholezystektomie für gallstone bedingte Krankheiten