Segurança e os resultados preliminares da quimioterapia peri-operatória e quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) para pacientes com câncer gástrico de alto risco

Segurança e os resultados preliminares da quimioterapia peri-operatória e quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) para pacientes com câncer gástrico de alto risco da arte abstracta
Fundo
reincidência do câncer gástrico ocorre em cerca de 30% dos pacientes tratados com gastrectomia e D2-linfadenectomia , principalmente como metástases à distância ou peritoneal. Hyperthermic quimioterapia intraperitoneal (HIPEC) tem sido associado a uma melhora na sobrevida e menor recidiva peritoneal, embora com aumento da morbidade. O objetivo deste estudo é apresentar os resultados preliminares da associação da quimioterapia peri-operatória, a cirurgia radical e HIPEC em pacientes gástricas de alto risco em uma única instituição.
Métodos
O protocolo de tratamento foi iniciado em 2007 e incluiu pacientes mais jovens de 65 anos de idade, com bom estado geral e adenocarcinoma gástrico com o envolvimento serosa e presença de metástases linfáticas, localizados no corpo ou antro. Os pacientes devem receber três ciclos pré-operatórios de DCF (Docetaxel 75 mg /m 2, Cisplatina 75 mg /m 2 e infusão intravenosa contínua de 5-fluorouracil 750 mg /m 2 para 5 dias), seguido por ressecção gástrica com D2-linfadenectomia, quimioterapia intraperitoneal hipertérmica à mitomicina C 34 mg /m 2 e mais três ciclos de pós-operatório de DCF.

Resultados Dez pacientes foram incluídos entre 2007 e 2011. a idade média foi de 47 anos e seis eram do sexo masculino. Nove foram encenadas com CT4 cN tumores + e um como CT3 cN +. Nove pacientes completaram os três ciclos de quimioterapia pré-operatórios. Oito indivíduos foram tratados com uma gastrectomia total e os outros dois tinham uma gastrectomia distai, todos tendo QIPHTO. morbidade pós-operatória foi de 50%, sem mortes. Em relação à quimioterapia pós-operatória, apenas 5 pacientes completaram três ciclos. Com um acompanhamento médio de 25 meses, três recaídas foram identificados e 7 pacientes permanecem livres da doença, dois com mais de 4 anos de follow-up.
Conclusão
A associação de quimioterapia sistémica e intraperitoneal perioperatória mais radical cirurgia é um tratamento multimodalidade viável, com morbidade aceitável. Com um seguimento mais longo e um grupo maior de pacientes, esperamos ser capazes de determinar se ele também influencia os resultados de sobrevivência e padrões de recorrência.
Mini-Abstract
A associação de quimioterapia perioperatório, a ressecção gástrica e D2 -lymphadenectomy e quimioterapia intraperitoneal hipertérmica provou estar associado a morbidade aceitável. Para a análise de sobrevivência, um maior tempo de seguimento é necessário.
Palavras-chave
gástrica câncer HIPEC perioperatória quimioterapia fundo
O tratamento cirúrgico do câncer gástrico em países ocidentais tem sido associada a taxas de sobrevida em 5 anos de entre 20 e 30% [1]. Este número é muito pequeno em comparação com o observado em séries históricas de Leste, de cerca de 60% [2], e nos últimos estudos randomizados de fase II e III pacientes que tiveram sobrevivência de mais de 70% de 3 anos [3]. Essa diferença tem sido atribuída a uma maior incidência de tumores proximais e doença mais avançada no momento do diagnóstico [1]. No entanto, a extensão da cirurgia parece ter um papel importante na mesma. No Japão, para pacientes com tumores em estágios IB através IIIC, de acordo com a sétima edição do chamado tumor, nódulo, metástase sistema de estadiamento (TNM) [4], as orientações para o tratamento cirúrgico recomendado ressecção com D2-linfadenectomia [5 ]. Por comparação das taxas de sobrevivência japonesas com os nos centros oncológicos Ocidentais onde estendida linfadenectomia foi rotineiramente realizados, os números são muito semelhantes [6].
Mesmo com cirurgia ideal, mais de 30% dos pacientes terão reincidência do tumor no primeiro dois anos de follow-up, principalmente como metástase visceral peritoneal ou distante [7, 8]. Estes resultados favorecem uma abordagem multimodal no tratamento de câncer gástrico. O primeiro julgamento ocidental relevante foi a INT 0116, que demonstrou uma melhoria na sobrevida global e livre de doença com quimioradioterapia adjuvante após a ressecção-margem negativa [9]. controle de qualidade cirúrgica foi um ponto fraco neste julgamento, em que apenas 10% dos pacientes foram submetidos a dissecção D2. Curiosamente, este grupo de indivíduos não tinham benefício de sobrevida com o tratamento adjuvante [9]. Em 2006, o julgamento adjuvante Conselho de Investigação Médica gástrica quimioterapia infusão (MAGIC) mostraram que os pacientes que tiveram a quimioterapia peri-operatória e cirurgia tiveram melhor sobrevida global e livre de doença [10]. Alguns dos benefícios do tratamento de neo-adjuvante foram revelados no presente estudo, uma vez que permite que o tratamento precoce das micrometástases e aumenta a probabilidade de uma ressecção R0 [11]. Outra modalidade
no tratamento multidisciplinar do cancro gástrico é a quimioterapia intraperitoneal. Demonstrou-se para melhorar a sobrevivência em pacientes tratados com D2-linfadenectomia e para reduzir a reincidência peritoneal [12]. Uma meta-análise recente associada a quimioterapia intraperitoneal hipertérmica, com ou sem início de quimioterapia intraperitoneal pós-operatório, e os números superiores de sobrevida global, embora com aumento da morbidade [13].
O objetivo deste estudo é relatar a experiência inicial de um único brasileira Centro de câncer com um protocolo de tratamento multimodal em pacientes selecionados com câncer gástrico localmente avançado. Ele inclui a associação de quimioterapia perioperatório, gastrectomia com linfadenectomia D2-e quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC).
Métodos
Pacientes
Somente os pacientes com menos de 65 anos de idade, com índice de Karnofsky (KPS) mais de 70% eram incluídos neste protocolo. Os resultados laboratoriais incluídos normais Hb /Ht e leucograma e renal conservada (creatinina ≤ 1,5 mg /dl, uréia ≤ 30 mg /dl) e hepática (bilirrubina < 2 mg /dl) funções. Eles também tinham que ter microscopicamente confirmados por tipo difuso adenocarcinoma, localizado no corpo ou antro do estômago e foram clinicamente classificados como tumores T3 N + ou T4 não-metastáticos, de acordo com o estadiamento TNM proposto pela American Joint Committee on Cancer . [4] Os critérios de exclusão
incluíram história prévia de qualquer neoplasia; insuficiência de condições clínicas; tumores do coto gástrico; tumores junção gastroesofágico; T1-2-3 N0 ou N1 T1-2 lesões e doenças M1 no momento do diagnóstico.
Estadiamento pré-tratamento incluíram endoscopia digestiva alta com biópsia, tórax e tomografia abdominal computador multi-slice (CT), a laparoscopia e ultra-sonografia endoscópica com aspiração com agulha fina , se necessário. O procedimento laparoscópico devem ter incluído a colocação de uma porta de infra-umbilical de 10 mm e um ou dois adicional de 5 a 12 mm portos, como necessário. Uma análise aprofundada da superfície peritoneal e fígado deveria ter sido realizada seguido por lavagem peritoneal para análise de citologia. Alargada linfonodos regionais foram relatados, mas não biópsia.
Partir de 2007, dez pacientes foram incluídos neste protocolo. Todos eles foram encenadas com endoscopia digestiva alta, torácica e abdominal CT. A laparoscopia foi realizada em nove pacientes; um paciente recusou-se a ter o procedimento laparoscópico antes da terapia neoadjuvante. Oito pacientes tiveram exame de ultrassom endoscópico. Nove pacientes foram encenado como CT4 cN + e um como CT3 cN +.
Consentimento informado foi obtido de todos os pacientes incluídos no estudo. A Comissão de Ética no Hospital AC Camargo, São Paulo, Brasil, aprovou o protocolo.
Tratamento
Os pacientes que se encaixam todos os critérios de elegibilidade foram vistos por um grupo de oncologistas e começou a quimioterapia pré-operatória compreendendo docetaxel, cisplatina e 5-fluorouracil (DCF) como se segue: 75 mg de docetaxel /m 2, a cisplatina 75 mg /m 2 e contínua infusão intravenosa de 5-fluorouracilo de 750 mg /m 2 durante 5 dias. O plano de tratamento incluiu três ciclos pré-operatórios de quimioterapia seguida de cirurgia e três ciclos de pós-operatório de quimioterapia. toxicidade hematológica relacionada com o tratamento foi avaliada de acordo com CTCAE v4.0.
Re-estadiamento ocorreu antes da cirurgia e incluiu endoscopia digestiva alta, CT torácica e abdominal e ultra-som endoscópico, quando disponível. resposta parcial foi definida como espessamento diminuiu parede gástrica, do tamanho dos linfonodos ou número no CT, ou medida lesão de mais de 20% em endoscopia digestiva alta, ou alívio tão significativa de sintomas clínicos. envolvimento gástrico parede, e número e tamanho dos linfonodos perigastric também foram analisadas por ultrassonografia endoscópica.
O tratamento cirúrgico consistiu de gastrectomia total ou distal e D2-linfadenectomia. Foram obtidos cortes congelados das margens negativas. ressecções extensas, tais como a esplenectomia ou pancreatectomia, foram realizados apenas quando considerado necessário para que as margens negativas poderia ser alcançado.
Após a ressecção e reconstrução, pouco antes do fechamento abdominal temporário, um sistema de perfusão foi preparada e HIPEC foi administrada. O nosso sistema QIPHTO é um circuito fechado, permitindo a circulação do perfusado com um fluxo dinâmico variável de 500 a 3000 ml /minuto e capacidade hipertérmica variando entre 38 a 45 ° C. Um cateter de entrada de cinco ramificado foi inserido no abdómen para as superfícies subdiafragmáticos, os espaços pericólica e o recesso pélvica. Por outro lado, um cateter de saída de três ramificações foi dirigido para as superfícies do diafragma no interior do saco de Douglas. Aproximadamente 3 a 4 L de uma solução de diálise contendo 34 mg /m 2 mitomicina C foi circulada durante 90 minutos. Mitomicina C foi utilizada como tinha sido demonstrado que têm um perfil de toxicidade aceitável sobre o uso intraperitoneal de câncer gástrico [12] e que estaria associada com a quimioterapia sistêmica, que a princípio poderia aumentar a morbidade e mortalidade pós-operatória. controle de temperatura foi estabelecido com o posicionamento simultâneo de três termômetros intra-abdominal, seguindo a distribuição de entrada e saída de cateteres. temperatura intra-abdominal deve alcançar um número entre 40 e 42 ° C em todos os três termómetros. Muita atenção foi realizada para a função cardíaca e respiratória e um termómetro intra-esofágico foi inserido para controlar a temperatura corporal.
Morbidade pós-operatória foi descrito utilizando a classificação Clavien modificados para complicações cirúrgicas [14]. A análise
Patológica
Todos os espécimes de ressecção foram avaliados de acordo com um protocolo padronizado. Eles foram abertas e o tumor macroscopicamente identificáveis ​​ou área do estômago com cicatrizes indicando o local do tumor anterior (leito do tumor) foi cruzada seccionados a intervalos de 0,5 cm. Estas secções de tecido foram coradas com hematoxilina e eosina e período de ácido de Schiff (PAS) de manchas foi realizada em alguns casos. As margens cirúrgicas de ressecção, partes do corpo e antro, e linfonodos foram avaliadas separadamente. A extensão do tumor (TNM) e a completude da ressecção (R) foram determinados de acordo tp as diretrizes da União Internacional Contra o Câncer (UICC).
Acompanhamento
Cada paciente incluído neste estudo começou siga -até após o último ciclo de quimioterapia pós-operatória ou para aqueles que não receberam terapia adjuvante, após o procedimento cirúrgico. As nomeações foram agendadas a cada três meses durante os primeiros dois anos, em um intervalo de seis meses para o próximo três, e depois anualmente. Os doentes tinham de ter tido um exame físico, hemograma completo, testes de função hepática, e CT abdominal e torácica. A análise estatística
Uma análise preliminar de sobrevivência foi realizada. A sobrevida global foi determinada e seu intervalo foi estabelecido pelo tempo em meses entre a cirurgia e a morte ou a última visita ao hospital. As curvas de sobrevida global foram obtidos através do método de Kaplan-Meier.
Resultado
Pacientes
Entre abril de 2007 e dezembro de 2011, 10 pacientes foram incluídos e tratados de acordo com nosso protocolo. Seis deles eram do sexo masculino e quatro do sexo feminino. A média de idade foi de 47,6 anos, intervalo de 34 a 63 anos. No início do tratamento, a KPS foi superior a 80% para todos os pacientes. Uma pessoa tinha pressão arterial elevada. História familiar foi um elemento interessante neste grupo de pacientes, como houve um caso antes de carcinoma de células escamosas do esôfago, uma das câncer de laringe, dois de linfoma não-Hodgkin 'e um de carcinoma ductal de mama.
estadiamento e tratamento
em relação ao tratamento neoadjuvante, nove pacientes completaram três ciclos, tal como proposto. Um paciente teve a sua quimioterapia interrompido após dois ciclos, devido à toxicidade gastrointestinal. A Tabela 1 descreve a toxicidade associada com a treatment.Table 1 perfil de toxicidade proposta dos doentes tratados com quimioterapia intraperitoneal perioperatória e hyperthermic
Evento
grau 3/4
pré-operatório quimioterapia
quimioterapia pós-operatória
1
2
3
1
2

3
eventos adversos, n /total de
5/10
3/10
1/10
2/10
2/10
6/10
grau 3/4 eventos
4/10
3/10
1/10
2/10
0/10
2/10
não-hematológica
toxicidade 3 Sims 3
1

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