La seguridad y los resultados preliminares de la quimioterapia perioperatoria y la hipertermia quimioterapia intraperitoneal (HIPEC) para pacientes con cáncer gástrico de alto riesgo

La seguridad y los resultados preliminares de la quimioterapia perioperatoria y la hipertermia quimioterapia intraperitoneal (HIPEC) para pacientes con cáncer gástrico alto riesgo
Resumen Antecedentes

recaída del cáncer gástrico se produce en aproximadamente el 30% de los pacientes tratados con gastrectomía y linfadenectomía D2- , principalmente como metástasis a distancia o peritoneales. hipertérmica quimioterapia intraperitoneal (HIPEC) se ha asociado con una mejoría en la supervivencia y menor recurrencia peritoneal, aunque con una mayor morbilidad. El objetivo de este estudio es dar a conocer los resultados preliminares de la asociación de quimioterapia perioperatoria, cirugía radical y HIPEC en pacientes gástricos de alto riesgo en una sola institución.
Métodos
protocolo de tratamiento se inició en 2007 y se incluyeron los pacientes más jóvenes de 65 años de edad, con buen estado general y el adenocarcinoma gástrico con afectación serosa y metástasis de ganglios linfáticos, que se encuentra en el cuerpo o el antro. Los pacientes deben recibir tres ciclos preoperatorios de DCF (Docetaxel 75 mg /m 2, cisplatino 75 mg /m 2 y la infusión intravenosa continua de 5-fluorouracilo 750 mg /m 2 durante 5 días), seguido por la resección gástrica con linfadenectomía D2-, quimioterapia intraperitoneal hipertérmica con mitomicina C 34 mg /m 2 y tres ciclos más postoperatorias de DCF.
Resultados
Diez pacientes fueron incluidos entre los años 2007 y 2011. la edad media fue de 47 años y seis eran de sexo masculino. Nueve fueron efectuados con CT4 cN + tumores y uno como cT3 cN +. Nueve pacientes completaron los tres ciclos de quimioterapia preoperatoria. Ocho individuos fueron tratados con una gastrectomía total y los otros dos tenían una gastrectomía distal, teniendo todos HIPEC. La morbilidad postoperatoria fue del 50%, sin muertes. Con respecto a la quimioterapia postoperatoria, sólo 5 pacientes completaron tres ciclos. Con una mediana de seguimiento de 25 meses, se identificaron tres recaídas y 7 pacientes permanecen libres de la enfermedad, dos con más de 4 años de seguimiento.
Conclusión México La asociación de quimioterapia sistémica e intraperitoneal perioperatoria más radical la cirugía es un tratamiento multimodal viable, con una morbilidad aceptable. Con un seguimiento más largo y un grupo más grande de pacientes, esperamos ser capaces de determinar si también influye en los resultados de supervivencia y los patrones de recurrencia.
Mini-Abstracto
La asociación de quimioterapia perioperatoria, la resección gástrica y D2 -lymphadenectomy y quimioterapia intraperitoneal hipertérmica demostraron estar asociados con una morbilidad aceptable. Para el análisis de supervivencia, un mayor tiempo de seguimiento es necesario.
Palabras clave
El cáncer gástrico HIPEC perioperatoria de quimioterapia Antecedentes Francia El tratamiento quirúrgico del cáncer gástrico en los países occidentales se ha asociado con tasas de supervivencia a 5 años de entre 20 y 30% [1]. Este número es bastante pequeña en comparación con la observada en la serie histórica del Este, de alrededor del 60% [2], y en estudios aleatorios recientes de la fase II y III, los pacientes que tenían 3 años de supervivencia de más del 70% [3]. Esta diferencia se ha atribuido a una mayor incidencia de tumores proximales y enfermedad más avanzada al momento del diagnóstico [1]. Sin embargo, la extensión de la cirugía parece tener un papel importante en el mismo. En Japón, para los pacientes con tumores en estadios IB a través IIIC, de acuerdo con la séptima edición de la denominada tumor, nódulo, metástasis sistema de estadificación (TNM) [4], las directrices para el tratamiento quirúrgico recomiendan la resección con linfadenectomía D2-[5 ]. En la comparación de las tasas de supervivencia japoneses con los que están en los centros de cáncer occidentales, donde linfadenectomía extendida se ha realizado de manera rutinaria, los números son muy similares [6].
Incluso con cirugía óptima, más del 30% de los pacientes tendrán recidiva tumoral en el primer dos años de seguimiento, principalmente como metástasis visceral peritoneal o distante [7, 8]. Estos resultados favorecen un enfoque multimodal en el tratamiento del cáncer gástrico. El primer ensayo Western relevante fue la INT 0116, lo que demuestra una mejora en la supervivencia global y libre de enfermedad con quimiorradioterapia adyuvante después de una resección de márgenes negativos [9]. el control de calidad quirúrgica fue un punto débil en este ensayo, en el que sólo el 10% de los pacientes se sometieron a una disección D2. Curiosamente, este grupo de personas tenía ningún beneficio de supervivencia con el tratamiento adyuvante [9]. En 2006, la quimioterapia en perfusión (MAGIC) ensayo gástrico adyuvante Consejo de Investigación Médica mostró que los pacientes que habían recibido quimioterapia perioperatoria y la cirugía tuvieron una mejor supervivencia global y libre de enfermedad [10]. Algunos de los beneficios del tratamiento neoadyuvante fueron revelados en este estudio, ya que permite el tratamiento precoz de micrometástasis y aumenta la probabilidad de una resección R0 [11].
Otra modalidad en el tratamiento multidisciplinario del cáncer gástrico es la quimioterapia intraperitoneal. Se ha demostrado que mejora la supervivencia en pacientes tratados con linfadenectomía D2-y para reducir la recurrencia peritoneal [12]. Un reciente meta-análisis asociado quimioterapia intraperitoneal con hipertermia, con o sin quimioterapia intraperitoneal postoperatoria temprana, y los números generales de supervivencia superiores, aunque con una mayor morbilidad [13]. México La finalidad de este estudio es dar a conocer la experiencia inicial de una sola brasileña Centro de cáncer con un protocolo de tratamiento multimodal en pacientes seleccionados con cáncer gástrico localmente avanzado. Incluye la asociación de quimioterapia perioperatoria, la gastrectomía con linfadenectomía D2-hipertermia y quimioterapia intraperitoneal (HIPEC).
Métodos Pacientes

Sólo los pacientes menores de 65 años de edad con un índice de Karnofsky (KPS) más de 70% eran incluido en este protocolo. Los resultados de laboratorio normales incluyen Hb /Ht y leucograma y renal conservada (creatinina ≤ 1,5 mg /dl, urea ≤ 30 mg /dl) y hepática (bilirrubina < 2 mg /dl) funciones. También tuvieron que han confirmado microscópicamente tipo difuso adenocarcinoma, que se encuentra en el cuerpo o el antro del estómago y se han representado clínicamente como tumores T3 N + o T4 no metastásico, según la estadificación TNM propuesto por el Comité Conjunto sobre el Cáncer . [4]
criterios de exclusión fueron: historia previa de cualquier neoplasia; deterioro de las condiciones clínicas; tumores del muñón gástrico; tumores de la unión gastroesofágica; T1-2-3 N0 o N1 T1-2 lesiones y enfermedades M1 al momento del diagnóstico.
Estadificación pretratamiento incluyen la endoscopia digestiva alta con biopsia, el pecho y la tomografía computarizada multicorte (TC) abdominal, la laparoscopia y la ecografía endoscópica con aspiración con aguja fina , si necesario. El procedimiento laparoscópico debería haber incluido la colocación de un puerto infraumbilical de 10 mm y una o dos adicionales de 5 a 12 mm puertos, según sea necesario. Un examen minucioso de las superficies peritoneales y del hígado debería haberse cumplido seguido de lavado peritoneal para el análisis de la citología. Se informó agrandados los ganglios linfáticos regionales, pero no la biopsia.
A partir de 2007, diez pacientes fueron incluidos en este protocolo. Todos ellos fueron efectuados con la endoscopia gastrointestinal superior, torácica y la TC abdominal. Una laparoscopia se realizó en nueve pacientes; un paciente se negó a que el procedimiento laparoscópico previo a la terapia neoadyuvante. Ocho pacientes tenían una ecografía endoscópica. Nueve pacientes fueron efectuadas como cT4 cN + y uno como cT3 cN +.
Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes incluidos en este estudio. El Comité de Ética del Hospital AC Camargo, Sao Paulo, Brasil, aprobó el protocolo.
Tratamiento
Los pacientes que se ajustan a todos los criterios de elegibilidad fueron vistos por un grupo de oncólogos y comenzaron en la quimioterapia preoperatoria que comprende docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo (DCF) de la siguiente manera: docetaxel 75 mg /m 2, cisplatino 75 mg /m 2 y continua infusión intravenosa de 5-fluorouracilo 750 mg /m 2 durante 5 días. El plan de tratamiento incluye tres ciclos de quimioterapia preoperatoria seguida de cirugía y tres ciclos de quimioterapia posoperatoria. toxicidad hematológica relacionada con el tratamiento se evaluó según los CTCAE v4.0.
Re-puesta en escena tuvo lugar antes de la cirugía y que incluía una endoscopia superior, TC torácica y abdominal y ecografía endoscópica, cuando esté disponible. La respuesta parcial se definió como una disminución de engrosamiento de la pared gástrica, la linfa tamaño nodo o un número en CT, o medida de la lesión de más de 20% en la endoscopia superior, o alivio significativo de los síntomas clínicos. complicación gástrica pared, y el número y tamaño de los ganglios linfáticos perigástricos también se analizaron mediante ecografía endoscópica.
El tratamiento quirúrgico consistió en una gastrectomía total o distal y linfadenectomía D2-. Se obtuvieron secciones congeladas de los márgenes negativos. resecciones extendidas, como la esplenectomía o pancreatectomía, se llevaron a cabo sólo cuando se considere necesario por lo que se podría lograr márgenes negativos.
Después de la resección y reconstrucción, justo antes de su cierre abdominal temporal, se preparó un sistema de perfusión y HIPEC se administró. Nuestro sistema HIPEC es un circuito cerrado, lo que permite la circulación de líquido de perfusión con un flujo dinámico variables de 500 a 3000 ml /minuto y la capacidad de hipertermia que oscila entre 38 a 45 ° C. Un catéter de flujo de entrada de cinco ramificado se insertó en el abdomen hacia las superficies subdiafragmáticos, los espacios pericólicos conexión y la abertura de la pelvis. A la inversa, un catéter de flujo de salida de tres ramificado fue dirigida a las superficies del diafragma dentro de la bolsa de Douglas. Aproximadamente de 3 a 4 L de solución de diálisis que contiene 34 mg /m 2 mitomicina C se hizo circular durante 90 minutos. Mitomicina C se usó como lo había demostrado tener un perfil de toxicidad aceptable en el uso intraperitoneal para el cáncer gástrico [12] y estaría asociada a la quimioterapia sistémica, que en un principio podría aumentar la morbilidad y la mortalidad postoperatoria. El control de temperatura se estableció con la colocación simultánea de tres termómetros intraabdominales, a raíz de la distribución de entrada y salida catéteres. temperatura Intra-abdominal debe llegar a un número entre 40 y 42 ° C en las tres termómetros. Se llevó a cabo mucha atención a la función cardiaca y respiratoria y se insertó un termómetro intra-esofágico para controlar la temperatura corporal.
La morbilidad postoperatoria fue descrito utilizando la clasificación Clavien modificado para complicaciones quirúrgicas [14].
análisis patológico
todos los especímenes de resección se evaluaron de acuerdo con un protocolo estandarizado. Ellos fueron abiertos y el tumor macroscópico de identificación o el área del estómago con una cicatriz que indica el lugar del tumor anterior (lecho del tumor) fue seccionada en serie a intervalos de 0,5 cm. Estos cortes de tejido se tiñeron con hematoxilina y eosina y el período de ácido Schiff (PAS) tinción se llevó a cabo en algunos casos. Los márgenes quirúrgicos de resección, las porciones del corpus y el antro, y los ganglios linfáticos se evaluaron por separado. La extensión del tumor (clasificación TNM) y la integral de la resección (R) se determinaron de acuerdo tp las directrices de la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC).
Seguimiento
Todos los pacientes incluidos en este estudio comenzó a seguir -hasta después del último ciclo de la quimioterapia postoperatoria o para aquellos que no recibieron terapia adyuvante, después de la intervención quirúrgica. Las citas fueron programadas cada tres meses durante los primeros dos años, con un intervalo de seis meses para los próximos tres, y después cada año. Los pacientes tenían que haber tenido un examen físico, hemograma completo, pruebas de función hepática, y la TC abdominal y torácica. El análisis estadístico
Se realizó un análisis preliminar de la supervivencia. Se determinó la supervivencia global y su intervalo fue establecido por el tiempo en meses entre la cirugía y la muerte o la última visita al hospital. Las curvas de supervivencia global fueron obtenidos a través del método de Kaplan-Meier.
Resultados Los pacientes
Entre abril de 2007 y diciembre de 2011, 10 pacientes fueron incluidos y tratados de acuerdo con el protocolo. Seis de ellos eran hombres y cuatro mujeres. La media de edad fue de 47,6 años, rango 34 a 63 años. En el inicio del tratamiento, el KPS era más del 80% para todos los pacientes. Una persona tenía la presión arterial alta. la historia familiar era un elemento interesante en esta cohorte de pacientes, ya que había un caso previo de carcinoma esofágico de células escamosas, uno de cáncer de laringe, dos de linfoma no Hodgkin 'y uno de carcinoma ductal de mama.
estadificación y tratamiento
Respecto al tratamiento neoadyuvante, nueve pacientes completaron tres ciclos como se propone. Un paciente tuvo su tratamiento de quimioterapia interrumpió después de dos ciclos, debido a la toxicidad gastrointestinal. La Tabla 1 describe la toxicidad asociada con el perfil de toxicidad treatment.Table 1 propuesta de los pacientes tratados con quimioterapia intraperitoneal perioperatoria y la hipertermia
Evento
grado 3/4
La quimioterapia preoperatoria
La quimioterapia posoperatoria
1
2
3
1

• Bajo Helicobacter pylori resistencia primaria a la claritromicina en muestras de biopsias gástricas de pacientes dispépticos de una ciudad en el interior de Sao Paulo, Brazil
• Comparación de la eficacia de las diferentes vías de administración de la quimioterapia en resecable, avanzada Comparación de la eficacia cancer