Expressão de genes relacionados metabolismo energético no tecido gástrico de indivíduos obesos com doença hepática gordurosa não-alcoólica

Expressão de genes relacionados metabolismo energético no tecido gástrico de indivíduos obesos com doença hepática gordurosa não alcoólica da arte abstracta
Fundo
de estômago é uma parte integrante do circuito balanço energético regulação. Estudos explorando os efeitos das mudanças entre sistemas na homeostase energética no tecido do estômago são escassos. A proximidade do estômago ao fígado - o alvo secundário mais comum afectada pela obesidade - sugere que estes dois órgãos são expostos a secreção local do outro. Portanto, temos que visa perfil de expressão de genes associados metabolismo de energia no tecido gástrico de pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica obesos (DHGNA).
Métodos
Um total de 24 pacientes com esteatose hepática comprovada-histologicamente foram incluídos. No tecido gástrico, perfil de expressão gênica do metabolismo genes associados 84 energia foi realizado.
Resultados
A acumulação de gordura no parênquima hepático é acompanhada por regulação negativa de genes que codificam para a carboxipeptidase E (CPE
) e interleucina 1B (IL1B
) na mucosa gástrica do mesmo paciente. Em pacientes com esteatose hepática alto grau, Interleucina gene que codifica um beta com anorexígenos função, IL1B
foi reprimidos. A expressão níveis de 21 genes, incluindo ADRA2B
, CNR1 Comprar e LEP
foram significativamente alteradas no tecido gástrico dos pacientes NAFLD com inflamação hepática. Há também indícios de um aumento do opióide sinalização dentro mucosa gástrica que pode resultar em uma mudança para meio ambiente pró-inflamatória dentro deste órgão e contribuem para a inflamação sistêmica e os processos patogênicos em parênquima hepático.
Conclusões
Temos mostrado diferencial expressão de genes associados metabolismo energético no tecido gástrica de pacientes obesos NAFLD. É importante ressaltar que esses perfis de expressão gênica estão associados a mudanças no parênquima hepático que se reflectem no aumento pontuações para esteatose hepática, inflamação, fibrose e NASH. Este estudo sugere a complexa interação de múltiplos órgãos na patogênese de complicações relacionadas com a obesidade, como a esteatose hepática e fornece mais evidências que suportam um papel importante para o tecido gástrico na promoção complicações relacionadas com a obesidade.
Fundo
O balanço energético é regulado pela um meio de hormônios, citocinas e neurotransmissores. Esta regulação homeostática integra sinais do sistema nervoso central e vários órgãos periféricos e assegura que, apesar das flutuações na ingestão diária de alimentos e energia, a variação de dia para dia de peso, na maioria dos casos, mantém-se negligente [1]. Este crosstalk todo o sistema sugere que a rede de balanceamento de apetite e saciedade é altamente complexo e, em parte, redundante. Estômago é uma parte integrante deste circuito de regulação do balanço energético e é conhecido para retransmitir sinais de saciedade para o hipotálamo [2].
Curiosamente, estudos que explorem a participação do estômago na homeostase energética e os efeitos das mudanças entre sistemas na homeostase energética em função do estômago são escassos [3-5]. Além do seu papel óbvio na digestão e absorção de nutrientes, o estômago tem a função endócrina [3, 4]. Um dos melhores exemplos do papel endócrino do estômago é visto na sua produção da grelina, obestatina e leptina, as hormonas que são conhecidos por contribuir para muitas doenças crónicas asscociated com a obesidade [5-7]. Além disso, vários estudos recentes têm sugerido um papel destas moléculas em inflamação sistémica [8-10]. Isso indica a necessidade de mais estudos sobre o papel do tecido gástrico na obesidade e distúrbios relacionados com a obesidade.
É importante ressaltar que a obesidade está associada a mudanças no padrão de expressão de genes dentro de muitos tipos de tecidos periféricos não-tecido adiposo, incluindo muscular [11] , fígado [12] e as células mononucleares do sangue periférico [13]. Notavelmente, o efeito da obesidade sobre o tecido do estômago e o papel do estômago na disfunção metabólica tem sido largamente ignorada. Os estudos histológicos do tecido do estômago em pacientes obesos relatou uma série de mudanças visíveis dentro da mucosa na maioria das amostras [14, 15]. É muito difícil dizer se essas mudanças são sequelas de inflamação sistêmica ou contribuintes ativos ao ganho de peso. É possível que os padrões de secreção alteradas associadas com inflamação gástrica aumentar o desenvolvimento de condições associadas à obesidade. A proximidade do estômago ao fígado - o alvo secundário mais comum afectada pela obesidade - sugere que estes dois órgãos são expostos a secreção local do outro. Desse modo, as respostas desses órgãos em resposta a adiposidade central de expressão gênica pode ser potencialmente inter-relacionado.
Uma importante complicação da obesidade, doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), é estimada a afectar ~ 30% de os EUA adultos [16]. A forma progressiva da esteatose hepática ou esteato-hepatite não alcoólica (NASH) é caracterizada pela acumulação de gordura no fígado, juntamente com balão de hepatócitos, inflamação lobular com ou sem alterações fibróticas em parênquima hepático. É importante notar que a deposição da gordura no fígado, está associada com alteração da sensibilidade à insulina [17, 18]. Vários adipocitoquinas e hormonas produzidas pelo tecido adiposo visceral, tecido gástrico e o tecido do fígado pode potencialmente contribuir para o desenvolvimento de esteatose hepática e a sua progressão para a NASH [10, 12].
Num estudo anterior, demonstrou um padrão alterado de expressão do gene para genes de citocinas e codificação de quimiocinas no tecido gástrico de indivíduos obesos com esteatose hepática [19]. Neste estudo, nós explorar ainda mais este relacionamento, perfil de genes associados metabolismo energético expressão genética no tecido gástrico dos pacientes NAFLD obesos.
Métodos
Amostras
amostras de tecido de estômago foram coletados após o consentimento informado do DHGNA com obesidade mórbida pacientes durante gastrectomia vertical laparoscópica. O tecido foi congelado rapidamente em azoto líquido e armazenado a -80 ° C. A biópsia do fígado foi realizada ao mesmo tempo; Todas as biópsias foram lidas pelo mesmo hepatopathologist. variáveis ​​clínicas e laboratoriais a partir do momento da cirurgia foram extraídos de prontuários (Tabela 1). Outras causas de doença hepática crônica foram excluídos com base na sorologia negativa para hepatite B e C, sem história relatada de exposição a substâncias tóxicas e do consumo excessivo de álcool (> 10 gramas /dia em mulheres e > 20 gramas /dia nos homens) também foi considerada como um critério de exclusão. Nenhum dos pacientes estavam a receber as tiazolidinedionas (TZDs), inibidores da bomba de protões ou de outras medicações para a gastrite, bem como as associadas com o fígado gordo. O estudo foi aprovado pelo Internal Review Board da Inova Hospital (Federal Assurance FWA00000573) 1 Os dados clínicos e demográficos .table das coortes de pacientes com perfil de expressão de genes relacionados à obesidade
parâmetro demográfico ou clínica
média ± SD, ou%
(N = 24)
IMC (*)
47,96 ± 8,2
AST, (U /L) (*)
24,92 ± 8,37
ALT, (U /L) (*)
30,38 ± 12,88
colesterol total, mg /dL (*)
205,08 ± 41,82
HDL, mg /dL (*) As fêmeas
50,33 ± 11,85
HDL, mg /dL (*) Os machos
39,66 ± 41,82
triglicerídeos, mg /dL (*)
197 ± 105,39
Idade
43,93 ± 10,2
género (sexo feminino)
79% (N = 19)
Race (caucasiano)
67% (N = 16)
inflamação avançada (escore ≥ 3)
54% ( N = 13)
NASH
63% (N = 15)
esteatose avançada
42% (N = 10)
fibrose
79% (N = 19)
a esteatose com a presença de inflamação hepática
96% (N = 23)
NASH com a presença de inflamação hepática
62,5% (N = 15)
Os valores marcados com asterisco (*) são apresentados como média ± SD. SD: desvio-padrão; IMC: Índice de Massa Corporal; NASH: esteatohepatite; AST: aspartato aminotransferase; ALT: alanina transaminase; HDL:. Lipoproteína de alta densidade
Todas as biópsias hepáticas foram lidas pelo mesmo hepatopathologist. As características histológicas tais como inflamação portal, inflamação lobular linfoplasmac�ica, inflamação lobular polimorfonucleares, hipertrofia de células de Kupffer, corpos apoptóticos, necrose focal do parênquima, núcleos de glicogénio, balão hepatocelular, e corpos de Mallory-Denk foram avaliados em H & E secções. A extensão da esteatose foi classificada com base na estimativa da percentagem de tecido ocupada por vacúolos gordos como se segue: 0 = nenhuma, 1 = < 5%, 2 = 6-33%, 3 = 34-66%, 4 = > 66%. NASH foi definida como esteatose, inflamação lobular, e balonização com ou sem corpos Mallory Denk, e com ou sem fibrose. A extensão da infiltração de células imunitárias diferentes, tais como células linfoplasmocíticos, células polimorfonucleares e hipertrofia de células de Kupffer foi avaliada pelo método de hematoxilina-eosina (H & E) de coloração. Para cada categoria, as pontuações foram atribuídos com base no seguinte sistema: 0 = nenhum, 1 = poucos, 2 = moderado, 3 = muitos. A extensão da inflamação hepática foi determinada com base na soma das pontuações individuais acima com uma pontuação de ≥ 3 sendo considerado como a inflamação hepática e avançada pontuação de < 3 sendo considerado como nenhuma inflamação leve /hepática. Gravidade da fibrose pericelular e portal foi determinada por tricromo Masson da biópsia, respectivamente. A pontuação foi a seguinte: 0 = nenhum 1 = fibrose, fibrose leve, 2 = moderada, 3 fibrose = fibrose acentuada. Gravidade da fibrose hepática total foi determinada com base na soma das pontuações individuais (fibrose pericelular e portal) com pontuação de ≥ 3 sendo considerado como a fibrose hepática avançada e pontuação de < 3 sendo considerado como ausência de fibrose leve /hepática. Os pacientes com esteatose hepática ou NASH foram considerados como tendo EHNA.
Extracção de ARN e a transcrição
ARNs totais celulares reversa foram extraídas de amostras de tecido de estômago fúndica (N = 24) utilizando o kit RNeasy (Qiagen, EUA) de acordo com as instruções do fabricante . A concentração e a qualidade dos ARN extraídos foram medidos usando a absorvância a 260 nm (A 260) e 280 nm ( 280) com GeneQuant1300 espectrofotómetro (GE Healthcare, EUA). Apenas amostras de mRNA com A 260 /A 280 razão no intervalo de 1,8-2,1 foram utilizados. Além disso, a integridade de cada ARN total foi avaliada por electroforese em gel de agarose a 1% com brometo de etídio. Os ARN totais extraídos foram reversamente transcrito em ADNc de cadeia simples utilizando RT 2 primeiro kit de cadeia (Qiagen, EUA), seguindo o protocolo do fabricante. A análise de PCR em tempo real quantitativa

expressão génica experiências de perfis foram realizados em amostras de cDNA usando RT 2 Profiler PCR Arrays (QIAGEN, EUA), que incluem 84 orexígeno, anorexígeno, e energia genes despesas relacionadas e seus receptores, juntamente com cinco genes de limpeza, de acordo com o protocolo do fabricante (arquivo adicionais 1: Tabela S1). As reacções de PCR quantitativa em tempo real foram realizados em 96 bem formato PCR utilizando Bio-Rad CFX96 real do sistema do tempo (BioRad Laboratories, EUA) com uma velocidade de rampa de 1 ° C /segundo. As misturas Real Time PCR consistiu de ADNc 1 uL, 7,5 ul de RT PCR master mix (Qiagen, EUA) num volume final de 25 uL. O perfil térmico do processo de RT-PCR foi repetido durante 50 ciclos: 1) 95 ° C durante 10 min; 2) a desnaturação 10 s a 95 ° C, 15 s de recozimento a 60 ° C (dados de amplificação recolhidas no final de cada passo de amplificação); 3) curva de dissociação consistindo de 10 s de incubação a 95 ° C, 5 s de incubação a 65 ° C, uma rampa até 95 ° C (Bio-Rad CFX96 Tempo real do sistema, EUA). . Derreter curvas foram utilizados para validar a especificidade do produto
Análise de perfis de expressão gênica
O ciclo limiar (C
t
) valores foram obtidos para cada gene; somente C
t
valores menores que 40 foram considerados para análise. C
t
valores dos poços de controlo (controlo de DNA genômico, controle de transcriptase, controle de PCR positivo reverso) foram examinados separadamente e utilizada para determinar a qualidade da execução, de acordo com as recomendações do fabricante. A média de genes de cinco limpeza: B2M
, HPRT1, RPL13A, GAPD
e ACTB,
foi usado para normalizar a C
t
valores. A expressão relativa foi determinada utilizando o delta delta Ct método
(1). Dobre a mudança (2) para cada gene foi calculada da seguinte forma: ΔΔ
C
t
=
2
-
Δ
C
t
(1) Dobre
Mudança
=
Δ
C
t
Experimento
/Tablet Δ
C
t
Controle
.
(2) a análise estatística
o estudo foi desenhado para detectar mudanças na expressão gênica no estômago de pacientes com formas avançadas de DHGNA, em comparação com aqueles com formas mais leves. As pontuações para cada estado histopatológica foram como descrito acima. Seguindo as comparações foram realizadas: 1. estado de doença grave, em comparação com /no estado de doença leve ou
2. Presença da doença, em comparação com nenhuma doença
A significância das diferenças na expressão genética entre os grupos foi avaliada por meio de testes de Mann-Whitney não paramétricos univariadas. coeficientes de correlação de Spearman foram utilizados para determinar se co-variam duas variáveis, e para medir a força de seu relacionamento. Os efeitos independentes de variáveis ​​significativas (P Art < 0,05) na inflamação avançada, NASH e esteatose foram avaliados através de análise de regressão múltipla, com ambos os procedimentos de selecção passo a passo trás e para frente

Resultados Um total de. 24 pacientes com esteatose hepática comprovada-histologicamente foram incluídos. Os dados clínicos e demográficos para pacientes estão resumidas na Tabela 1. Na tecido gástrico, perfilamento do metabolismo associado genes de energia (84 arquivo adicional 1: Tabela S1) a expressão do gene foi realizado
Gene assinatura de expressão associada a esteatose hepática avançada <. br> Quando os níveis de expressão de mRNA foram comparados em amostras de pacientes com esteatose avançada (Grau ≥ 3) para que com ligeira ou nenhuma esteatose (Grau < 3), reduções significativas nos níveis de mRNAs que codificam CPE
de expressão (-1.88, p < 0,04) e IL1B
(-2,5, p < foram observados 0,05) genes (Tabela 2) .table 2 Lista dos genes relacionados à obesidade significativamente upregulated em tecidos gástricos de pacientes com as seguintes condições patológicas
genes
Dobre regulação
valor
P
esteatose avançada (grau ≥ 3) vs leve /sem esteatose (score < 3)
CPE
-1.8
0,04
IL1B
-2.5
0,05
NASH presente vs Sem NASH
IL1R1
1,99
0,04
OPRM1
2.65
0,02
SIGMAR1
3,13
0,03
THRB
1,94
0,02
ZFP91
3,09
0,01
inflamação hepática avançada (escore ≥ 3) vs nenhuma inflamação leve /hepática (score < 3)
ADCYAP1
5,5
0,04
ADRA2B
2.1
0,02
BDNF
3,5
0,03
CNR1
5,1
0,001
CNTFR
3.2
0,02
GALR1
2,5
0,04
GH2

5,1
0,01
GRPR
4.1
0,004
IAPP
2,5
0,03
LEP
2.3
0,04
LEPR
2.3
0,02
MC3R
4.1
0,02
NMB
2,4
0,04
NMU
3,9
0,004
NMUR1
6,9
0,03
PPARGC1A
4.1
0,006
PRLHR

4.2
0,02
RAMP3
2,5
0,02
SIGMAR1
2.3
0,01
SSTR2
3.2
0,04
UCN
4,9
0,04
fibrose presente vs sem fibrose
NTS
6,7
0,02
OPRK1
5.6
0,01
gastrite presente vs não gastrite
C3
-2.1
0,04
DRD1
2,6
0,02
avançada fígado Inflamação (pontuação ≥ 3) (n = 13), Advanced esteatose (pontuação ≥ 3) (N = 10), NASHǂ (N = 15), Fibrosisǂ (N = 19), Gastritisǂ (N = 11). ǂComparison foi realizada a grupos de pacientes sem a condição listados
assinatura a expressão do gene associado com gástrica NASH
mRNAs codificados por IL1R1
(1,99, p < 0,04)., OPRM1
(2,65, p < 0,02), SIGMAR1
(3,13, p < 0,03), THRB
(1,94, p < 0,02) e ZFP91
(3,09, p < 0,01) os genes foram regulados positivamente em amostras gástricas de pacientes com NASH, em comparação com aqueles sem NASH (Tabela 2).
Gene assinatura de expressão associada com inflamação hepática avançada
Quando as amostras recolhidas a partir de doentes com inflamação hepática avançada (pontuação ≥ 3) foram comparadas com a de pacientes com inflamação suave , 21 genes (0,001 < p < 0,05) foram encontrados para ter um aumento da expressão do gene (dobre gama mudança: 2,1-6,9) (Tabela 2). Entre estes genes, os níveis de expressão de ADRA2B
, CNR1
e LEP
também foram encontrados para serem correlacionados (r > 0,5, p < 0,05) com o grau de inflamação hepática (Tabela 3). Além disso, os níveis de expressão de IL1A e
OPRM1
também foram correlacionados com o grau de inflamação hepática (P > 0,5, p < 0,05) (Tabela 3) .table 3 Análise das correlações entre os níveis de expressão de vários genes e teve características de Gene DHGNA
Correlação (r)
p valor
NASH
IL1R1
0,42
0,03
OPRM1
0,43
0,034
SIGMAR1
0,51
0,009
THRB
0,40
0,05
ZFP91

0,43
0,03
grau de inflamação
ADRA2B
0,45
0,02
CNR1
0,43
0,03
LEP
0,40
0,04
IL1A
0,43
0,03
OPRM1
0,42
0,03
fibrose
GHR

0,42
0,03
IL1A
0,48
0,01
Gastrite
DRD1
0,46
0,02
GHRL

0,41
0,04
IMC
CPE
0,47
0,01
ZFP91
-0,48
0,01
jejum de glicose (mg /dL)
AGRP
0,52
0,008
NMB
0,41
0,04
THRB
0,55
0,005
TNF
0,42
0,04
UCP1
0,65
0,0005
triglicéridos séricos (mg /dL)
ADCYAP1R1
0,48
0,01
ADIPOQ
0,50
0,01
APOA4
0,44
0,02
CNTFR
0,41
0,04
CALCA
0,44
0,02
DRD2
0,49
0,01
GCGR
0,43
0,03
GH2

0,41
0,04
GLP1R
0,56
0,003
IL6
0,42
0,03
NMUR1
0,48
0,01
NTRK2
0,40
0,04
PPARGC1A
0,42
0,04
PRLHR
0,43
0,03
assinatura de expressão CPD
-0,42
0,03
Gene associado a fibrose hepática
Comparação de amostras gástricas coletadas de pacientes com fibrose e amostras de aqueles sem fibrose mostrou a mRNAs para NTS
e OPRK1
genes foram mais do que 5 vezes supra-regulada em presença de fibrose (p < 0,02) (Tabela 2). Análise de correlações mostram que os níveis de ARNm de GHR
e IL1A
genes aumentam de forma consistente ao longo com uma progressão da fibrose (P > 0,5, p < 0,05). (Tabela 3)
associação da expressão de genes com fatores de risco para DHGNA
Os níveis de expressão de mRNA para CPE
foram correlacionados positivamente com o IMC, enquanto que os níveis de expressão de mRNA para ZFP91
e IMC foram correlacionados negativamente (P < 0,01) (Tabela 3). Além disso, os níveis de glicose em jejum foram positivamente correlacionada com os níveis de mRNAs codificados por AGRP
, NMB
, THRB
, TNF Comprar e UCP1
genes níveis de triglicéridos séricos de expressão foi positivamente correlacionada com os níveis de expressão 14 genes (Tabela 3), incluindo ADIPOQ
e APOA4
e negativamente correlacionada com a de CPD
(Tabela 3).

Discussão a obesidade é vulgarmente considerado como uma acumulação de excesso de adipócitos alargada dentro de uma cavidade abdominal e em depósitos subcutâneos. Além disso, a obesidade também está associada com a acumulação de gordura num certo número de órgãos, em particular, músculo e fígado [20]. Estes locais ectópicos não são bem adaptados para o armazenamento de gordura e mesmo pequenos aumentos nas concentrações de lípidos pode ser manifestada como disfunção do tecido devido a lipotoxicidade [21]. Um espectro de alterações associadas à lipotoxicidade no padrão de expressão foi demonstrada tanto no músculo e no fígado de pacientes obesos [22-24] bem como em modelos animais da obesidade [25]. Além disso
a infiltração de gordura destes órgãos , um número de outras alterações podem ocorrer em pacientes obesos. Por exemplo, o tecido gástrico de indivíduos obesos sofre modificações que são visíveis por avaliação histológica. Na verdade, mucosa oxíntica de obesos mórbidos, sem síndrome metabólica contém mais células de grelina-imunorreativa em comparação com a de indivíduos não obesos [26]. Além disso, os níveis séricos de três produtos proteicos do gene da grelina (grelina acilada, grelina des-acilado, e obestatina) foram mostrados como sendo elevados em pacientes obesos com EHNA [10, 27]. Finalmente, em um estudo anterior, mostramos que a codificação mRNAs para várias moléculas solúveis são produzidas em excesso do tecido gástrico de pacientes com obesidade mórbida com formas avançadas de DHGNA.
Neste estudo, foram avaliados os padrões de expressão genética para metabolism- energia genes relacionados no tecido gástrico de pacientes com obesidade mórbida com DHGNA. Em particular, observou-se que a acumulação de gordura no parênquima hepático é acompanhada pela regulação negativa dos genes que codificam para a carboxipeptidase E (CPE
) e interleucina 1B (IL1B
) na mucosa gástrica do mesmo paciente. Dada a proximidade e interação íntima de estômago com o fígado, acreditamos que essas observações no tecido gástrico pode ter implicações importantes para mudanças observadas no tecido hepático.
Carboxypeptidase E está envolvida no processamento pós-tradução de muitos prohormones e neuropeptídeos, incluindo aqueles expressos predominantemente no tracto gastrointestinal e que joga um papel central na homeostase da energia [28]. Em modelos animais, de inactivação de ambos os alelos de CPE resultar em obesidade, que é causada por partição de nutrientes com defeito em vez de um aumento do consumo de alimentos [28]. Não se sabe muito sobre uma expressão de CPE nos seres humanos, no entanto, há indícios de que variações alélicas nesse gene podem contribuir para a aterosclerose coronária, outra complicação da obesidade e síndrome metabólica [29]. Até à data, o nosso é o primeiro relatório de vincular a diminuição da expressão tecido humano não-tecido adiposo periférico de CPE para condição relacionada com a obesidade.
Outra mRNA reprimidos no tecido gástrico de pacientes com esteatose hepática alto grau codifica interleucina 1 beta (IL1B
), uma citocina inflamatória com anorexígenos função [30, 31]. IL1β inibe a expressão do gene da grelina orexígeno [32] e suprime a produção de ácido gástrico e da gastrina [32]. No entanto, demonstrou-se recentemente que suporta IL1β acumulação de gordura ectópica em hepatócitos e macrófagos de tecido adiposo [33]. (HFF) ratinhos Curiosamente, alta-alimentados gordo exibiram um aumento preferencial de concentração de IL-1β no portal de comparação com o sangue sistémica [34], assim, indicando que o fígado pode ser diferente na sua regulação de IL-1β de outros tecidos perihearl.
é importante notar que a obesidade é conhecida por estar associada com a inflamação sistémica de baixa qualidade. Além disso a inflamação desempenha um papel importante na patogênese da NAFLD progressivo ou NASH. No nosso estudo, os níveis de 21 genes foram significativamente alteradas no tecido gástrica de pacientes com NAFLD inflamação hepática (Tabela 2). Entre estes, ADRA2B
, CNR1
, LEP
também se correlacionou significativamente (r = 0,5, p < 0,05). Com o grau de inflamação hepática
Outro achado interessante do nosso estudo refere-se a expressão de leptina no tecido gástrico. A secreção da leptina é agudamente aumentada em resposta a inflamação e citocinas inflamatórias tais como TNF-α e IL-1β. Embora, o local principal de produção de leptina é um tecido adiposo branco, a expressão do gene da leptina também foi detectado no epitélio gástrico e nas glândulas da mucosa fúndica gástrica em ratos [35], e seres humanos [36]. Há um corpo de provas que implicam a leptina na patogênese da NAFLD. Num estudo realizado por Chitturi et al., Os níveis de leptina em pacientes com comprovada por biópsia NASH foram duas vezes aquelas encontradas em não-NASH controlos correspondentes [37]. Nossa medida da LEP
mRNA no tecido gástrico de pacientes com vários estágios de DHGNA mostrou tendências similares. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

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