Die Expression von Energiestoffwechsel in Zusammenhang stehenden Genen im Magengewebe von adipösen Personen mit nicht-alkoholische Fettleber disease

Expression des Energiestoffwechsels in Zusammenhang stehenden Genen im Magengewebe von adipösen Personen mit nicht-alkoholische Fettlebererkrankung
Zusammenfassung
Hintergrund
Magen ist ein integraler Bestandteil der Waage Regelkreis Energie. Studien, die die Auswirkungen von systemübergreifenden Veränderungen in der Energie-Homöostase im Magengewebe zu erforschen sind rar. Die Nähe des Magens zu Leber - die am häufigsten von Fettleibigkeit betroffen sekundäre Ziel - deutet darauf hin, dass diese beiden Organe jeweils anderen lokalen Sekretion ausgesetzt sind. Deshalb wollten wir bei Expressionsprofilen von Energiestoffwechsel assoziierte Gene im Magengewebe von adipösen nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) Patienten.
Methoden
Insgesamt 24 Patienten mit histologisch bewährten NAFLD enthalten waren. Im Magen-Gewebe, Genexpressionsprofile von 84 Energiemetabolismus assoziierte Gene durchgeführt.
Ergebnisse | Die Anhäufung von Fett in der Leber Parenchym durch Herabregulation von Genen begleitet kodieren für Carboxypeptidase E (CPE
) und Interleukin 1B (IL1B
) in der Magenschleimhaut von demselben Patienten. Bei Patienten mit einer hochgradigen Leberverfettung, Interleukin 1 beta kodierende Gen mit anorexigenic Funktion wurde IL1B
downregulated. Die Ebenen Expression von 21 Genen, einschließlich ADRA2B
, CNR1
und LEP
deutlich im Magengewebe von NASH-Patienten mit Leberentzündung verändert wurden. Es gab auch Hinweise auf eine Zunahme der Opioid innerhalb Magenschleimhaut signalisiert, dass kann zu einer Verschiebung zu proinflammatorischen Umgebung innerhalb dieses Organs und tragen zur systemischen Entzündung und den pathogenen Prozessen in Leberparenchym.
Schlussfolgerungen kaufen Wir Differential gezeigt haben Ausdruck des Energiestoffwechsels Gene im Magengewebe von adipösen NAFLD Patienten in Verbindung gebracht. Wichtig ist, dass diese Genexpressionsprofile mit den Veränderungen in dem Leberparenchym zugeordnet sind, wie in erhöhten Werte für hepatische Steatose, Entzündung, Fibrose und NASH reflektiert. Diese Studie legt nahe, das komplexe Zusammenspiel mehrerer Organe in der Pathogenese der Fettleibigkeit verbundenen Komplikationen wie NAFLD und liefert einen weiteren Beweis eine wichtige Rolle für die Magen-Gewebe bei der Förderung von Fettleibigkeit verbundenen Komplikationen.
Hintergrund
Energiebilanz geregelt Unterstützung durch ein Milieu von Hormonen, Cytokinen und Neurotransmittern. Diese homöostatischen Regulierung integriert Signale aus dem zentralen Nervensystem und verschiedenen peripheren Organen und sorgt dafür, dass trotz der Schwankungen in der täglichen Nahrung und Energieaufnahme, die Variation in der täglichen Gewicht, in den meisten Fällen bleibt nachlässige [1]. Diese systemweite Übersprechens legt nahe, dass das Netzwerk Auswuchten Appetit und Sättigung ist sehr aufwendig und zum Teil redundant. Magen ist ein integraler Bestandteil dieser Energiebilanz Regelkreis und ist bekannt Sättigungssignale an den Hypothalamus auf Relais [2].
Interessanterweise Studien, die die Beteiligung des Magens in Energie-Homöostase und die Auswirkungen von systemübergreifenden Veränderungen in der Erforschung Energie-Homöostase auf Magen-Funktion sind knapp [3-5]. Abgesehen von der offensichtlichen Rolle bei der Verdauung und Absorption von Nährstoffen, hat der Magen endokrine Funktion [3, 4]. Eines der besten Beispiele für die endokrine Rolle des Magens bei der Produktion des Ghrelin, obestatin und Leptin zu sehen ist, Hormone, die für viele chronische Krankheiten, die mit Übergewicht [5-7] asscociated sind bekannt beizutragen. Zusätzlich haben einige neuere Studien eine Rolle dieser Moleküle in systemischen Entzündung vorgeschlagen [8-10]. Dies zeigt die Notwendigkeit weiterer Untersuchungen über die Rolle von Magengewebe in Adipositas und Adipositas-bedingten Störungen.
Wichtig ist, dass Fettleibigkeit mit Veränderungen in Genexpressionsmuster in vielen Arten von nicht-adipösen peripheren Geweben assoziiert ist, einschließlich Muskel [11] , Leber [12] und peripheren mononukleären Blutzellen [13]. Bemerkenswerterweise wurde die Wirkung von Übergewicht auf dem Magengewebe und die Rolle des Magens in Stoffwechselstörungen weitgehend übersehen. Histologische Untersuchungen des Magengewebes in fettleibigen Patienten berichteten über eine Reihe von sichtbaren Veränderungen in der Schleimhaut in der Mehrzahl der Proben [14, 15]. Es ist sehr schwer zu sagen, ob diese Veränderungen Folgen der systemischen Entzündung oder einen aktiven Beitrag zu einer Gewichtszunahme sind. Es ist möglich, dass veränderte sekretorischen Muster mit Magen-Entzündung, die Entwicklung von Adipositas-assoziierten Bedingungen vermehren. Die Nähe des Magens zu Leber - die am häufigsten von Fettleibigkeit betroffen sekundäre Ziel - deutet darauf hin, dass diese beiden Organe jeweils anderen lokalen Sekretion ausgesetzt sind. Dadurch können die Genexpression Antworten dieser Organe in Responder zentrale Adipositas potenziell miteinander verbunden.
Eine wichtige Komplikation von Fettleibigkeit, nicht-alkoholische Fettleber (NASH), wird geschätzt, ~ 30% der US-zu beeinflussen Erwachsene [16]. Die fortschreitende Form von NAFLD oder nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) wird durch die Ansammlung von Fett in der Leber zusammen mit Aufblähen der Hepatozyten, lobular Entzündung mit oder ohne fibrotische Veränderungen in Leberparenchym charakterisiert. Es ist wichtig, dass die Abscheidung des Fettes in der Leber zu beachten ist mit eingeschränkter Empfindlichkeit gegenüber Insulin assoziiert [17, 18]. Verschiedene adipokines und Hormone durch viszerale Fettgewebe, Magengewebe und Lebergewebe hergestellt möglicherweise zur Entwicklung von NASH und ihr Fortschreiten zu NASH beitragen kann [10, 12].
In einer früheren Studie haben wir gezeigt, ein verändertes Muster der Genexpression für Zytokin und Chemokin kodierenden Gene im Magengewebe von adipösen Personen mit NAFLD [19]. In dieser Studie untersuchen wir weiter diese Beziehung durch Genexpressionsanalysen von Energiestoffwechsel assoziierte Gene im Magengewebe von adipösen Patienten NAFLD.
Methoden
Proben
Magen-Gewebeproben wurden von krankhaft fettleibigen NAFLD nach informierte Einwilligung erhoben Patienten während der laparoskopischen Schlauchmagen. Das Gewebe wurde in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei -80 ° C gelagert. Eine Leberbiopsie wurde zur gleichen Zeit durchgeführt werden; Alle Biopsien wurden von demselben hepatopathologist lesen. Klinische und Labor Variablen aus dem Zeitpunkt der Operation wurden von medizinischen Aufzeichnungen (Tabelle 1) extrahiert. Andere Ursachen für chronische Lebererkrankungen wurden auf negativen Serologie für Hepatitis B und C, keine gemeldet Geschichte der toxischen Belastung und übermäßiger Alkoholkonsum ausgeschlossenen Basis (> 10 Gramm /Tag bei Frauen und > 20 Gramm /Tag bei Männern) wurde ebenfalls in Betracht gezogen als Ausschlusskriterien. Bei keinem der Patienten wurden Thiazolidindione (TZD), Protonenpumpenhemmer oder andere Medikamente für Gastritis sowie diejenigen, die mit Fettleber zu empfangen. Die Studie wurde von der internen Review Board von Inova Hospital (Bundes Assurance FWA00000573) .Tabelle 1 Klinische und demographische Daten der Patientengruppen für die Expression von Fettleibigkeit im Zusammenhang mit Genen
Demographische oder klinischen Parameter
Mittelwert ± Profil genehmigt SD oder%
(N = 24)
BMI (*)
47.96 ± 8.2
AST, (U /L) (*)
24,92 ± 8,37
ALT, (U /L) (*)
30.38 ± 12.88
Gesamtcholesterin, mg /dL (*)
205,08 ± 41,82
HDL, mg /dL (*) Frauen
50,33 ± 11,85
HDL, mg /dL (*) Männer
39.66 ± 41.82
Triglycerid, mg /dL (*)
197 ± 105,39
Alter
43,93 ± 10,2
Geschlecht (Frauen)
79% (N = 19)
Rennen (Kaukasier)
67% (N = 16)
Erweiterte Entzündung (Score ≥ 3)
54% ( N = 13)
NASH
63% (N = 15)
42%
Erweiterte Steatose (N = 10)
Fibrosis
79% (N = 19)
Steatose mit Vorliegen einer Leberentzündung
96% (N = 23)
NASH mit Vorliegen einer Leberentzündung
62,5% (N = 15) und Videos Sternchen gekennzeichneten Werte (*) sind als Mittelwert ± gegeben SD. SD: Standardabweichung; BMI: Body-Mass-Index; NASH: nichtalkoholischer Steatohepatitis; AST: Aspartat-Aminotransferase; ALT: Alanin-Transaminase; HDL. High-Density-Lipoprotein
Alle Leberbiopsien wurden von demselben hepatopathologist lesen. Die histologische Merkmale wie Portal Entzündung, lymphoplasmacytic lobular Entzündung, polymorphkernige lobular Entzündung, Kupfferzelle Hypertrophie, apoptotischen Körpern, fokale Parenchymnekrosen, Glykogen Kerne, hepatozellulären Ballonfahren, und Mallory-Denk Körper wurden in der H &ausgewertet; E Abschnitte. Das Ausmaß der Steatose wurde auf einer Schätzung des Anteils von Gewebe durch Fettvakuolen besetzt abgestuft basierend wie folgt: 0 = keine, 1 = < 5%, 2 = 6-33%, 3 = 34-66%, 4 = > 66%. NASH wurde als Steatose, lobular Entzündung definiert, und Ballon Degeneration mit oder ohne Körper Mallory Denk, und mit oder ohne Fibrose. Färbung; Das Ausmaß der verschiedenen Immunzellinfiltration wie lymphoplasmacytic Zellen, polymorphkernige Zellen und Kupffer Zellhypertrophie wurde von Hämatoxylin-Eosin (E H &) bewertet. Für jede Kategorie wurden Scores basierend auf dem folgenden System zugeordnet: 0 = keine, 1 = wenige, 2 = mittel, 3 = viele. Das Ausmaß der Leberentzündung wurde auf die Summe der oben genannten Einzelnoten bestimmt basierend mit einer Punktzahl von ≥ 3 wird als erweiterte Leberentzündung und Score von <betrachtet; 3 als mild /ohne Leberentzündung berücksichtigt werden. Die Schwere der perizellulärer und portale Fibrose wurde von Masson Trichromfärbung der Biopsie bestimmt sind. Die Bewertung war wie folgt: 0 = keine Fibrose, 1 = leichte Fibrose, 2 = moderate Fibrose, 3 = ausgeprägte Fibrose. Die Schwere der gesamten Leberfibrose bestimmt basierend auf Summe der einzelnen Scores (perizellulärer und portale Fibrose) mit Score von ≥ 3 als erweiterte Leberfibrose und Score von <betrachtet werden; 3 als mild /ohne Leberfibrose in Betracht gezogen werden. Patienten mit Hepatosteatose oder NASH wurden als NAFLD zu haben.
RNA-Extraktion und Reverse Transkription
zelluläre Gesamt-RNAs aus Fundusmagengewebeproben extrahiert wurden (N = 24) unter Verwendung von RNeasy-Kit (Qiagen, USA) gemäß den Anweisungen des Herstellers . Konzentration und Qualität der extrahierten RNAs wurden unter Verwendung der Absorption bei 260 nm (A 260) und 280 nm (A 280) mit GeneQuant1300 Spektrophotometer (GE Healthcare, USA) gemessen. Nur mRNA-Proben mit A 260 /A 280 Verhältnis in einem Bereich von 1,8 bis 2,1 wurden verwendet. Zusätzlich Integrität jeder Gesamt-RNA wurde durch 1% Agarosegel-Elektrophorese mit Ethidiumbromid untersucht. Extrahiert Gesamt-RNAs wurden transkribiert rückwärts Einzelstrang cDNA RT mit 2 erste Strang (Qiagen, USA) gemäß Herstellerprotokoll.
Quantitative Echtzeit-PCR-Analyse
Genexpressionsanalysen Experimente an cDNA-Proben wurden unter Verwendung RT 2 Profiler PCR-Arrays (Qiagen, USA), die 84 orexigenen umfassen, anorexigenic und Energieaufwand in Zusammenhang stehenden Genen und deren Rezeptoren zusammen mit fünf Housekeeping-Genen, gemäß dem Protokoll des Herstellers (Weitere Datei 1: Tabelle S1). Quantitative real-time PCR-Reaktionen wurden in 96-Well-PCR-Format unter Verwendung von Bio-Rad CFX96 Echtzeit-System (BioRad Laboratories, USA) mit einer Rampe Geschwindigkeit von 1 ° C /s durchgeführt. Die Echtzeit-PCR-Mischungen bestanden aus 1 ul cDNA, 7,5 &mgr; l RT PCR Master-Mix (Qiagen, USA) in einem Gesamtvolumen von 25 &mgr; l. Das thermische Profil der RT-PCR-Verfahren wurde für 50 Zyklen wiederholt: 1) 95 ° C für 10 min; 2) 10 s Denaturierung bei 95 ° C, 15 s Annealing bei 60 ° C (Verstärkungsdaten am Ende jedes Verstärkungsschritt gesammelt); 3) Dissoziationskurve, bestehend aus 10 s Inkubation bei 95 ° C, 5 s Inkubation bei 65 ° C, einer Rampe bis zu 95 ° C (Bio-Rad CFX96 Echtzeit-System, USA). . Die Schmelzkurven wurden verwendet, um Produktspezifität zu validieren
Analyse von Genexpressionsprofilen
Der Schwellenzyklus (C
t
) Werte wurden für jedes Gen erhalten wird; nur C
t
Werte von weniger als 40 für die Analyse berücksichtigt wurden. C
t
Werte der Kontrollvertiefungen (genomische DNA Kontrolle, Reverse-Transkriptase-Kontrolle, positive PCR-Kontrolle) wurden getrennt untersucht und für die Bestimmung der Qualität des Laufes verwendet, gemäß den Empfehlungen des Herstellers. Der Durchschnitt von fünf Housekeeping-Gene: B2M
, HPRT1, RPL13A, GAPD
und ACTB
wurde verwendet, um die C
t
Werte zu normalisieren. Relative Expression wurde mit der Delta-Delta-Ct
Methode (1) bestimmt. Falten Veränderung (2) für jedes Gen wurde wie folgt berechnet: ΔΔ
C
t
=
2
-
Δ
C
t
(1) Falten
ändern
=
Δ
C
t
Expt
/Δ
C
t
Steuerung
.
(2) die statistische Analyse
die Studie wurde entworfen, Veränderungen in der Genexpression im Magen von Patienten mit fortgeschrittenen Formen von NAFLD zu erkennen, im Vergleich zu die mit milderen Formen. Die Ritzungen für jeden histopathologischen Zustand wurden wie oben beschrieben. Nach Vergleiche wurden durchgeführt: 1. Schwere Krankheitszustand im Vergleich zu mild /ohne Krankheitszustand oder
2. Das Vorhandensein der Krankheit im Vergleich zu keiner Krankheit
Die Bedeutung der Unterschiede in der Genexpression zwischen den Gruppen wurde univariate nichtparametrischer Mann-Whitney-Tests beurteilt werden. Spearman-Korrelationskoeffizienten wurden verwendet, um zu bestimmen, ob zwei Variablen zusammen variieren und die Stärke ihrer Beziehung zu messen. Die unabhängigen Wirkungen von signifikanten Variablen (P
< 0,05) auf fortgeschrittene Entzündung, NASH und Steatose wurden mehrere schrittweise Regressionsanalyse unter Verwendung sowohl mit den Rückwärts- und Vorwärts schrittweise Auswahlverfahren
Ergebnis einschränken Insgesamt. 24 Patienten mit histologisch bewährten NAFLD wurden eingeschlossen. Klinische und demographische Daten für die Patienten in der Tabelle 1 im Magengewebe, Genexpressionsprofile von 84 Energiemetabolismus assoziierte Gene (Zusätzliche Datei 1: Tabelle S1) zusammengefasst sind, wurde durchgeführt
Genexpression Signatur mit erweiterten Hepatosteatose assoziiert <. br> Wenn mRNA-Expressionsniveaus in Proben von Patienten mit fortgeschrittenem Steatose verglichen wurden (Grad ≥ 3) an, daß bei leichter oder ohne Steatose (Grad < 3), in einer signifikanten Abnahme der Expression von mRNAs, codierend CPE
(-1,88, p < 0,04) und IL1B
(-2,5, p < 0,05) Gene beobachtet wurden (Tabelle 2) .Tabelle 2 Liste der im Zusammenhang mit Fettleibigkeit Gene signifikant im Magengewebe von Patienten mit den folgenden pathologischen Zuständen
Gene hochreguliert
Falten Regulierung
P-Wert
Erweiterte Steatose (Grad ≥ 3) vs mild /ohne Steatose (score < 3)
CPE
-1,8
0,04
IL1B
-2,5
0.05
NASH vorhanden vs No NASH
IL1R1
1.99
0,04
OPRM1
2.65
0,02
SIGMAR1
3,13
0,03
THRB
1,94
0,02
ZFP91
3,09
0,01
Erweiterte Leberentzündung vs mild /ohne Leberentzündung (score <(≥ 3 Score); 3)
ADCYAP1
5.5
0,04
ADRA2B
2.1
0,02
BDNF
3.5
0,03
CNR1
5.1
0.001
CNTFR
3.2
0,02
GALR1
2.5
0,04
GH2

5.1
0,01
GRPR
4.1
0,004
IAPP
2.5
0,03
LEP
2.3
0,04
LEPR
2.3
0,02
MC3R
4.1
0,02
NMB
2.4
0,04
NMU
3.9
0,004
NMUR1
6,9
0,03
PPARGC1A
4.1
0,006
PRLHR

4.2
0,02
RAMP3

2.5
0,02
SIGMAR1
2.3
0,01
SSTR2
3.2
0,04
UCN
4,9
0,04
Fibrosis vorhanden vs ohne Fibrose
NTS
6.7
0,02
OPRK1
5.6
0,01
Gastritis vorhanden vs keine Gastritis
C3
-2,1
0,04
DRD1
2.6
0,02
Erweiterte Leberentzündung (Score ≥ 3) (N = 13), Advanced Steatose (Score ≥ 3) (N = 10), NASHǂ (N = 15), Fibrosisǂ (N = 19), Gastritisǂ (N = 11). ǂComparison wurde ohne die Bedingung aufgeführten Gruppen von Patienten durchgeführt, mit Videos IL1R1
(1,99, p < 0,04) codiert mRNAs NASH assoziierten Magen Genexpression Unterschrift
., OPRM1
(2,65, p < 0,02), SIGMAR1
(3,13, p < wurden in Magenproben von Patienten upregulated 0,01) Gene; 0,03), THRB
(1,94, p < 0,02) und ZFP91
(3,09, p <mit NASH als ohne NASH im Vergleich zu denen (Tabelle 2).
Genexpression Signatur mit fortgeschrittenem Leberentzündung
assoziiert bei Proben von Patienten mit fortgeschrittenem Leberentzündung gesammelt (≥ 3 Score) zu verglichen wurden, dass von Patienten mit einer leichten Entzündung , 21 Gene (0,001 < p < 0,05) gefunden erhöhte Genexpression zu haben (mehrfache Änderung Bereich: 2,1 bis 6,9) (Tabelle 2). Unter diesen Genen Expression von ADRA2B
, CNR1
und LEP
auch korreliert werden, wurde gefunden, dass (R > 0,5, p < 0,05) mit dem Grad der Leberentzündung (Tabelle 3). Zusätzlich Expressionsniveaus von IL1A
und OPRM1
auch mit dem Grad der Leberentzündung korreliert (r > 0,5, p < 0,05) (Tabelle 3) .Tabelle 3 Analyse von Korrelationen zwischen den Expressionsniveaus von verschiedenen Genen und erzielte Eigenschaften von NAFLD
Gene
Korrelation (r)
p-Wert
NASH
IL1R1
0,42
0,03
OPRM1
0,43
0,034
SIGMAR1
0,51
0,009
THRB
0,40
0.05
ZFP91

0,43
0,03
Grad der Entzündung
ADRA2B
0,45
0,02
CNR1
0,43
0,03
LEP
0,40
0,04
IL1A
0,43
0,03
OPRM1
0,42
0,03
Fibrosis
GHR

0,42
0,03
IL1A
0,48
0,01
Gastritis
DRD1
0,46
0,02
GHRL

0,41
0,04
BMI
CPE
0,47
0,01
ZFP91
-0,48
0,01
Nüchternglukose (mg /dL)
AGRP
0,52
0,008
NMB
0,41
0,04
THRB
0,55
0,005
TNF
0,42
0,04
UCP1
0,65
0,0005
Serum Triglyceride (mg /dl)
ADCYAP1R1
0,48
0,01
ADIPOQ
0,50
0,01
APOA4

0,44
0,02
CNTFR
0,41
0,04
CALCA
0,44
0,02
DRD2
0,49
0,01
GCGR
0,43
0,03
GH2

0,41
0,04
GLP1R
0,56
0,003
IL6
0,42
0,03
NMUR1
0,48
0,01
NTRK2
0,40
0,04
PPARGC1A
0,42
0,04
PRLHR
0,43
0,03
CPD
-0.42
0,03
Gene Expression Signatur mit Leberfibrose assoziiert
von Magen-Proben von Patienten mit Fibrose und Proben von Patienten ohne Fibrose die mRNAs für NTS
zeigte gesammelten und OPRK1
Gene waren mehr als 5-fach heraufreguliert in Anwesenheit von Fibrose (p < 0,02) (Tabelle 2). Analyse von Korrelationen zeigten, dass mRNA-Spiegel für GHR
und IL1A
Gene konsequent mit einer Progression der Fibrose erhöhen entlang (r > 0,5, p < 0,05). (Tabelle 3)
Verband der Genexpression mit Risikofaktoren für NAFLD
Die Niveaus der mRNA-Expression für CPE
positiv auf BMI korreliert wurden, während mRNA Expression für ZFP91
und BMI negativ korreliert (P < 0,01) (Tabelle 3). Darüber hinaus wurden positiv Ebenen Nüchtern-Glukose korreliert mit Expression von mRNAs von AGRP
codiert, NMB
, THRB
, TNF
und UCP1
Gene Serum Triglyceridwerte war positiv korreliert mit Expressionsniveaus von 14 Gene (Tabelle 3), einschließlich ADIPOQ Karten und APOA4
und negativ korreliert mit der CPD
(Tabelle 3).
Discussion
Obesity allgemein als eine Ansammlung von übermäßigen Zahl betrachtet wird von vergrößerte Adipozyten innerhalb einer Bauchhöhle und in subkutanen Depots. Darüber hinaus wird auch mit Fettleibigkeit Fettansammlung in einer Reihe von Organen, insbesondere Muskeln und Leber [20] verbunden. Diese ektopischen Stellen sind nicht gut für die Fettspeicherung angepasst und sogar einem mäßigen Anstieg der Lipidkonzentrationen können als Gewebe Dysfunktion manifestiert werden aufgrund Lipotoxizität [21]. Ein Spektrum Lipotoxizität assoziierten Veränderungen der Expressionsmuster hat sowohl in Muskel und Leber von fettleibigen Patienten [22-24] sowie in den Tiermodellen von Fettleibigkeit [25] gezeigt.
Neben Fettinfiltration dieser Organe eine Anzahl von anderen Veränderungen können bei adipösen Patienten passieren. Zum Beispiel erfährt das Magengewebe von fettleibigen Personen Veränderungen, die durch histologische Beurteilung sichtbar sind. In der Tat enthält oxyntic Schleimhaut von krankhaft fettleibigen Patienten ohne metabolische Syndrom mehr Ghrelin-immunoreaktive Zellen als die der nicht-adipösen Probanden verglichen [26]. Darüber hinaus Serumspiegel von drei Proteinprodukte von Ghrelin-Gen (acyliert Ghrelin, des-acylierten Ghrelin und obestatin) wurden bei adipösen Patienten mit NAFLD zu erhöhten gezeigt [10, 27]. Schließlich wird in einer früheren Studie haben wir gezeigt, dass mRNAs Encoding für verschiedene lösliche Moleküle im Magengewebe von krankhaft fettleibigen Patienten mit fortgeschrittenen Formen von NAFLD überproduzierte werden.
In dieser Studie untersuchten wir die Genexpressionsmuster für Energie Stoffwechsel- verwandte Gene im Magengewebe von krankhaft fettleibigen Patienten mit NAFLD. Insbesondere haben wir beobachtet, daß die Akkumulation von Fett in der Leber Parenchym durch Herunterregulieren von Genen begleitet, kodierend für Carboxypeptidase E (CPE
) und Interleukin 1B (IL1B
) in der Magenschleimhaut von demselben Patienten. In Anbetracht der Nähe und intime Wechselwirkung von Magen mit Leber glauben, dass wir diese Beobachtungen im Magengewebe wichtige Auswirkungen auf die Änderungen können in Lebergewebe zu sehen.
Carboxypeptidase E in der post-translationalen Verarbeitung vieler prohormones und Neuropeptide beteiligt ist, ob diejenigen, überwiegend in Gastrointestinaltrakt einschließlich und eine zentrale Rolle bei der Energie-Homöostase spielt [28]. Bei den Modellen Tiere, inaktivierende beider CPE-Allele führen zu Fettleibigkeit, die durch defekte Nährstoff Partitionierung verursacht wird und nicht durch erhöhte Nahrungsaufnahme [28]. Es ist nicht viel bekannt über ein Ausdruck von CPE bei Menschen, jedoch gibt es Hinweise darauf, dass allelische Variationen in diesem Gen zu Koronarsklerose, eine weitere Komplikation von Fettleibigkeit und metabolischem Syndrom beitragen kann [29]. Bis heute ist uns der erste Bericht der Abnahme der humanen nicht-adipöse peripheren Gewebeexpression von CPE im Zusammenhang mit Fettleibigkeit Bedingung zu verknüpfen.
Eine andere mRNA im Magengewebe von Patienten mit hochgradigen Hepatosteatose downregulated kodiert für Interleukin 1 beta (IL1B
), ein entzündungsförderndes Zytokin mit anorexigenic Funktion [30, 31]. IL1β hemmt Genexpression orexigenen Ghrelin [32] und unterdrückt die Produktion von Magensäure und Gastrin [32]. Es wurde jedoch kürzlich gezeigt, dass IL1β ektopische Fettansammlung in Hepatozyten und Fettgewebe Gewebe Makrophagen [33] unterstützt. Interessanterweise zeigten mit hohem Fettgehalt gefüttert (HFF) Mäuse eine bevorzugte Zunahme der IL-1β-Konzentration im Portal im Vergleich zu systemischen Blut [34], was darauf hindeutet, dass die Leber in ihrer IL-1β Regulation von anderen perihearl Gewebe unterscheiden.
Es ist wichtig, dass Fettleibigkeit ist bekannt, zu bemerken, mit low grade systemische Entzündung in Verbindung gebracht werden. Weiterhin Entzündung spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese der progressive NASH oder NASH. In unserer Studie wurden die Niveaus von 21 Genen in der Magengewebe von NASH Patienten mit Leberentzündung (Tabelle 2) signifikant verändert. Unter diesen ADRA2B
, CNR1
,
LEP auch signifikant korreliert (r = 0,5, p < 0,05). Mit dem Grad der Leberentzündung
Ein weiteres interessantes Ergebnis unserer Studie bezieht sich auf die Expression von Leptin im Magengewebe. Die Sekretion des Leptin wird in Reaktion auf Entzündung und entzündlichen Cytokinen, wie TNF-α und IL-1β akut erhöht. Obwohl hat die Hauptstelle der Leptinproduktion ist weißen Fettgewebe, das Leptin-Gen-Expression auch im Magen-Epithel und in den Drüsen der Magen-Fundus Schleimhaut in beiden Ratten [35] und Menschen [36] nachgewiesen worden. Es ist eine Einrichtung der Beweise für die Leptin in der Pathogenese der NASH Verwicklung. In einer Studie von Chitturi et al., Waren die Leptinspiegel bei Patienten mit Biopsie nachgewiesene NASH doppelt so hoch wie bei nicht-NASH gefunden Kontrollen angepasst [37]. Alle Autoren gelesen und genehmigt haben das endgültige Manuskript.

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