Metylenblått assistert teknikk for høsting lymfeknuter etter radikal kirurgi for magekreft: en prospektiv randomisert fase III study

metylenblått assistert teknikk for høsting lymfeknuter etter radikal kirurgi for magekreft: en prospektiv randomisert fase III-studie
Abstract
Bakgrunn
Dette randomisert fase III studie vil vurdere om metylenblått assistert teknikk er effektiv for innhøsting lymfeknuter etter radikal kirurgi for magekreft.
Metoder /design
Pasienter som gjennomgår distal eller total gastrektomi med radikal nodal disseksjon vil bli randomisert til Gruppe A: standard gruppen, lymfeknutene (LNS) vil bli høstet fra de friske prøven umiddelbart etter operasjonen, eller Gruppe B: den metylenblått-assistert gruppe, hvor LNS vil bli slaktet fra prøver fiksert med 10% bufret formalin sammen med metylenblått i 48 timer etter operasjonen. Det primære endepunktet er forholdet mellom antallet av de høstede LNS pr tid (minutter). Det sekundære endepunktet er antall høstet LNS. En 25% reduksjon i forholdet mellom høstet lymph node-/tid (minutter) ble bestemt til å være nødvendig for denne testen behandling, med tanke på balanse mellom pris og nytte. Retrospektiv data ble brukt for å beregne forholdet mellom antallet av de høstede LNS pr tid (minutt) for å være 40/30 minutter i gruppe A. En 25% risikoreduksjon og en hastighet på 40 /22,5 minutter forventes i gruppe B. Derfor , utvalgsstørrelsen nødvendig å sikre en tosidig alfa feil på 5% og statistisk styrke på 80% er 52 pasienter, med 26 pasienter per arm. Antall pasienter som skal periodiseres ble satt til 60 totalt, på grunn av sannsynligheten for å melde uegnet pasienter.
Trial registrering
UMIN000008624
nøkkelord
Klinisk utprøving utforming Gastrointestinal kirurgi Patologi Bakgrunn
Gastric kreft~~POS=HEADCOMP er den andre mest vanlige kreftrelaterte dødsårsaken etter lungekreft [1]. Kirurgisk reseksjon med radikal lymphadenectomy er en standard behandling når magekreft er en lokal sykdom. Behandlingsstrategi fastsettes basert på de patologiske diagnoser av tumorinvasjon og lymfe-node metastasering. Ved fastsettelse N faktor, TNM klassifisering anbefaler nodal eksamen minst 16 eller flere regionale lymfeknuter (LNS) [2].
Nodal prøvetaking fra prøvene kan bli påvirket av legens erfaring, omfanget av disseksjon, type gastrektomi, og metode for høsting LNS. Kirurger høste LNS fra de ferske prøvene umiddelbart etter operasjonen i Japan, mens patologer fra prøvene fiksert med formalin etter kirurgi i andre land [3]. Selv kirurger kan være mer entusiastiske for høsting LNS enn patologer, må det være tøft å gjøre slikt arbeid like etter operasjonen. På den annen side kan nodal sampling være vanskelig for patologer som ikke er kjent med kirurgiske anatomi. Videre er vev av faste formalin er harde og vanskelige å bli separert; der nodal prøvetaking må være tidkrevende arbeid for de fleste patologer.
Metylenblått assistert teknikk er en annen tilnærming for høsting LNS. Prøvene fiksert med formalin med metylenblått etter kirurgi, ved hvilken leger er lett å plukke opp LNS farget av blått fargestoff. Nylig har en patolog, Märkl rapportert i tykktarmskreft som metylen blå-assistert teknikk var signifikant bedre enn de konvensjonelle metoder i antall og tiden for høsting av LNS når prøvene ble fiksert med formalin [4]. I magekreft, noen japanske kirurger rapportert effekt av denne metoden i enkelt arm studier [5, 6]. Det er fortsatt uklart om metylenblått assistert teknikk er bedre enn standard metode å bruke de nye prøver.
Basert på disse, har vi gjennomført en randomisert fase III-studie for å bekrefte overlegenhet av metylenblått assistert teknikk sammenlignet med standardmetoden ved hjelp av ny prøve i høste LNS av kirurger etter gastrektomi med radikal lymphadenectomy for magekreft.
Metoder /design
formål
formålet med studien er å bekrefte effektiviteten av metylenblått assistert teknikk i sammenligning til standardmetoden ved hjelp av ferske prøver for høsting LNS av kirurger etter gastrektomi med radikal lymphadenectomy for magekreft.
Study innstilling og protokoll gjennomgang
studien er en åpen, randomisert fase III-studie. Protokollen er godkjent av Institutional Review Committee of Kanagawa Cancer Center.
Resources
Forskningsstøtte er fra Kanagawa Standard Anti-kreft Therapy Support System (non-profit organisasjon KSATTS).
Endepunkter
det primære endepunktet er forholdet mellom antallet av de høstede LNS pr tid (minutter). Det sekundære endepunktet er antall høstet LNS. Vi angir forholdet mellom antallet av de høstede LNS per tid (minutt) som det primære endepunktet, fordi dette er et mål for effekten; er imidlertid scene migrasjon et mål for nøyaktigheten ikke for effekten. Teoretisk har testarmen en overlegen i effekt, men det samme nøyaktighet sammenlignet med kontrollarmen. For å garantere dette, vi satte scenen migrasjon som et sekundært endepunkt.
Kriterier
Svulstene vil bli avholdt i henhold til japansk klassifisering av magekreft tredje engelske utgaven [7]. Inklusjonskriteriene er: (i). Histologisk påvist adenokarsinom i magen. Product: (ii). Klinisk stadium 1-3 sykdommen. Product: (iii). R0 reseksjon oppnås ved gastrektomi med D1 + eller D2 lymphadenectomy ifølge japanske retningslinjer magekreft behandling 2010 (ver. 3) som primærbehandling [8].
Pasientene som får annen behandling før operasjon vil bli ekskludert.
Alle deltakerne ga skriftlig informert samtykke før studiestart.
Registrering
kirurger vil registrere kriteriene til datasenteret etter bekreftelse under operasjonen. Pasientene vil bli randomisert og overdratt til standard gruppen og metylenblått-assistert gruppe ved en sentralisert dynamisk metode ved anvendelse av følgende faktorer: lymphadenectomy (D1 + /D2), type gastrektomi (Delsum /total), og kirurgisk erfaring (mindre enn 15 år /15 år-). Opptjenings ble startet i august 2012 og skal gå over 1 år.
Kvalifisering av de deltakende kirurger
Alle kirurger har tidligere erfaring i høsting LNS fra mer enn 50 eksemplarer.
Metoder
pasienter med mage kreft vil gjennomgå distal eller total gastrektomi med radikal lymphadenectomy. Omfanget av disseksjon i hovedsak vil følge den tredje utgaven av Gastric Cancer Treatment Guideline utgitt av den japanske Gastric Cancer Association [6]. Spleen bevar D2 total gastrektomi er tillatt i denne studien. LNS vil bli høstet fra prøven umiddelbart etter operasjonen i den vanlige gruppen. Prøvene blir fiksert med 10% bufret formalin sammen med metylen blått i metylen blå-assistert gruppe, og LNS vil bli høstet fra prøvene. I denne studien, er konsentrasjonen av formalin er 10% i begge armer. Mer, er konsentrasjonen av formalin standardisert gjennom hele studien. Alle prøvene ble deretter fiksert i 10 prosent formalin over to netter. LN høsting i begge armene er gjort av kirurger. Tiden for høsting av LNS er definert som den fra initiering til opphør. Forholdet mellom antall høstet LNS per gang (minutt) beregnes.
Statistiske metoder
Denne studien er en randomisert fase III-studie for å evaluere effektiviteten av metylenblått-assistert lymfeknute teknikk for høsting LNS etter kirurgi for magekreft. Det primære endepunktet er forholdet mellom antallet av de høstede LNS pr tid (minutter). En 25% reduksjon i forholdet mellom høstet lymph node-/tid (minutter) som er nødvendig for denne testen behandling, med tanke på balanse mellom pris og nytte. Retrospektive data fra denne institusjon ble brukt for å beregne forholdet mellom antallet av de høstede LNS pr tid (minutter) for å være 40/30 minutter i styrearmen. En risikoreduksjon i testarmen 25% er forventet, med en hastighet på 40 /22,5 minutter i testarmen. Denne situasjonen vil kreve en utvalgsstørrelse på 52 pasienter, med 26 pasienter per arm for å sikre en tosidig alfa feil på 5% og statistisk styrke på 80%. Totalt 60 pasienter vil bli påløpt på grunn av sannsynligheten for å melde uegnet pasienter.
Primære endepunktet i studien er analysert i intent-to-treat (ITT) populasjonen ved hjelp av en Wilcoxon rank sum test. De sekundære endepunkter, er antall slakte lymfeknute og tid høstet lymfeknuter på samme måte analysert ved hjelp av en Wilcoxon rank sum test. Multivariat analyse er også brukt til å analysere disse endepunkter med justering for klinisk viktige bakgrunnsfaktorer
. Diskusjon
Ifølge resultatene av JCOG9501 rettssaken, som var et japansk multisenter fase III studie for å sammenligne D2 og D2 pluss para-aortic disseksjon for magekreft kirurgi, median antall høstet LNS var 54 (område: 14-161) i D2-gruppen og 74 (område: 30-235) i den utvidede para-aortadisseksjon gruppe [9]. I denne studien, erfarne kirurger høstet LNS fra ferske prøver umiddelbart etter operasjonen. Disse data antydet at antallet av høstet LNS tendens til å være mye høyere for utvidet disseksjon enn normal D2, men at det var en stor variasjon også i D2 disseksjon. Den første mulig årsak til dette bred variasjon er at antallet LNS er forskjellig i hver enkelt pasient. Imidlertid støtter ingen litteratur denne mulighet. Den andre mulig årsak er forskjellen i gastrektomi type. Graden av knute disseksjon ble begrenset i den distale D2 gastrektomi sammenlignet med total gastrektomi D2. Den tredje mulige forskjellen er dyktighet av kirurgen for høsting av LNS. I den foreliggende studie, setter vi den type gastrektomi, omfanget av lymfeknute disseksjon, og kirurgens erfaring som stratifiseringsfaktorer. Vi vil derfor være i stand til å minimalisere disse effektene vedrørende forskjellene i standardmetoden og metylenblått-assistert teknikk.
Hypotese for den foreliggende studien er at den metylen blå-assistert teknikk er overlegen i forhold til den konvensjonelle metode, og er forbundet med en 25% reduksjon i forholdet høstet lymfeknuter /tid (minutter). Generelt er den statistiske hypotesen ved å vurdere balansen mellom risiko og nytte av den standard arm og testen arm. Imidlertid er det ingen risiko forbundet med metylenblått assistert teknikk for pasientene. Derfor er det mulig å konkludere med at den metylen blå-assistert teknikk er effektiv selv når forskjellen i forholdet mellom høstet lymfeknuter /tid er meget liten. Imidlertid er det ikke praktisk å påvise statistisk betydningen av små forskjeller. Tatt i betraktning de praktiske og akseptabel utvalgsstørrelser basert på tidligere data, bestemt vi vår statistisk hypotese.
I denne studien er det primære endepunktet i forholdet mellom antall på slaktet LNS pr tidsperiode (minutter). Vårt mål er å evaluere effekten av høsting LNS av kirurger. På den annen side, kan forskjellen i antallet av høstet LNS produsere trinn migrering mellom de to gruppene, selv om antall nodale undersøkelser var mer enn 16 i hver gruppe. Derfor er en expletory analyse for å vurdere scenen migrasjon og kreft overlevelse i de to gruppene
. Erklæringer
Takk
Dette arbeidet ble støttet delvis av frivillige organisasjoner Kanagawa Standard Anti-kreft terapi Support System.
konkurrerende interesser
forfatterne hevder at de ikke har noen konkurrerende interesser. bidrag
forfatternes
TA, TY, JS, HF, KI, TH, TOgata, HC, NY, Toshima, YR, og AT har gjort betydelige bidrag til idé og utforming, eller datainnsamling, eller analyse og tolkning av data; TA, TY, SM, MM har vært involvert i utarbeidelsen av manuskriptet eller revidere det kritisk for viktige intellektuelle innhold; og alle forfattere har gitt endelig godkjenning av den versjonen som skal publiseres.

• Vanligste robotovervektsoperasjoner: gjennomgang og tekniske aspekter
• Samtidig overekspresjon av serum p53 mutasjon beslektet med Helicobacter pylori infeksjon