Nitrogenoksid-en endogen hemmer av magesyre sekresjon i isolerte humane mage kjertler

Nitrogenoksid-en endogen hemmer av magesyre sekresjon i isolerte humane mage kjertler
Abstract
Bakgrunn
endotel nitrogenoksid syntase (eNOS) har tidligere blitt påvist i kjertel del av den menneskelige mageslimhinnen. Videre har nitrogenoksid (NO) er vist å påvirke gastrisk sekresjon i forskjellige dyremodeller. Denne studien ble gjennomført for å undersøke påvirkning av eksogent og endogent avledet NO på histamin og cAMP-stimulert magesyresekresjon i isolerte menneskelige oxyntic kjertlene.
Metoder
Oxyntic kjertler ble isolert fra humane mage biopsier og ble senere pre -behandlet med NO givere og nitrogenoksid syntase-hemmere og deretter utsatt for histamin eller dibutyryl-cAMP (db-cAMP). Sekretoriske respons av lymfekjertlene ble bestemt som akkumulering av [ 14C] aminopyrin
. Resultater
histamin eller db-cAMP-indusert magesyre ble svekket av L-arginin, en kjent kilde til endogent NO , og også av NO-donorer natriumnitroferricyanid (SNP) og S-nitroso-N-acetyl-penicillamin (SNAP). Forbehandling med enten av NOS-inhibitorer N G-nitro-L-arginin-metylester (L-NAME) eller N G-nitro-L-arginin (L-NNA) forbedret sekretoriske respons.
Konklusjon
Våre resultater viser at NO hemmer utskillelsen av magesyre i isolerte menneskelige mage kjertler, og at det er endogen dannelse av NO i kjertel epitel i nærheten av parietalceller.
Bakgrunn
Nitrogenoksid (NO) fremstilles fra L-arginin i en reaksjon som katalyseres av enzymet nitrogenoksidsyntase (NOS) [1, 2]. NO er ​​en viktig biologisk signalmolekyl som påvirker sirkulasjonen ved regulering av vaskulær glattmuskeltone og modulering av systemiske blodtrykket. Videre er NO involvert i nevrotransmisjon; Det er en kritisk faktor i den inflammatoriske respons og immunitet [3-5]; og det har vist seg å utøve en positiv effekt på slimhinne forsvar i mage-tarmsystemet. I flere studier (for oversikt, se [6]), kjemisk induserte mucosal skade så ut til å bli redusert ved samtidig tilsetning av NO og svekket ved fjernelse av NO fra gastrisk mucosa. En forklaring på disse funnene kan være at ingen økning mucosal blodstrømning [7], og det har vært antydet at ingen forsterker frigjøring av slim [8]. Det er sannsynlig at NO er ​​også involvert i reguleringen av andre sekretoriske prosesser i mage-tarmsystemet. Takeuchi og medarbeidere [9] har rapportert at ingen hemmer sekresjon av duodenal bikarbonat, mens andre forskere har foreslått at bikarbonat sekresjon stimuleres ved NO [10, 11]. I tillegg har flere studier har indikert at INGEN påvirker utskillelsen av magesyre [12-16].
Dyreforsøk har gitt motstridende opplysninger om samspillet mellom NO og utskillelsen av magesyre. For eksempel, har studier in vitro vist at NO stimulerer sekresjon av mavesyre hos mus [17, 18] og bullfrog [19]. I tillegg har tilsvarende resultater blitt oppnådd i hunder [12]. Imidlertid har andre undersøkelser vist at NO hemmer utskillelsen av magesyre i rotte [13, 14], i mage kjertler isolert fra kaniner [15], og i slimhinner fra padder [16]. Studier av mennesker har levert data som indikerer at INGEN kan både hemme og øke intragastrisk pH [20, 21], men det er ennå ikke kjent hvordan denne forbindelsen deltar i magesyre sekresjon hos mennesker.
I en tidligere studie fant vi morfologisk støtte som endogent NO spiller en rolle i regulering av parietalcellen funksjon [22]. Også, immunhistokjemiske data fra den undersøkelse avslørte tilstedeværelsen av endogent NOS i epitel-celler i normale humane oxyntic slimhinne, mer presist, i både overflateslimceller og endokrine celler. I tillegg observerte vi at det var nære kontakter mellom eNOS-positive celler og parietalceller enten fordi Enos positive celler kontaktet parietalceller via cytoplasmatiske prosesser eller ble invaginated av en parietalcellen. Basert på disse funnene, sammen med de kjemiske egenskaper av NO, konkluderte vi med at NO avledet fra endokrine-lignende celler kan være en parakrin regulator av mavesyresekresjon. I denne studien, vårt mål er å verifisere effekten av eksogene NO på histamin og cAMP-stimulert magesyre sekresjon hos mennesker, og også for å finne ut om endogent avledet NO har en funksjonell virkning på menneske parietalcellene.
Metoder
Tema og etisk godkjenning
Tjuefire friske menn i alderen 22 til 31 år ble rekruttert som betalte frivillige. Utvalgskriteriene fastsatt at fagene måtte være fri fra sykdom og bør ikke ha tatt noen medisiner eller imbibed alkohol i minst en uke før eksamen. Mennene fastet i minst seks timer før eksamen.
Faryngeal anestesi ble indusert med lidokain spray (Xylocain ®, Astrazeneca, Södertälje, Sverige), etter som rutine gastroskopi ble utført ved hjelp av en Olympus GIF-100 endoskop. Klemme biopsitang (Olympus FB 24K-1) ble brukt til å ta vevsprøver fra den store kurvatur, umiddelbart distalt til fundus. I alle fag, mage mucosa syntes å være normal, både makroskopisk og histologisk. Alle fag testet negativt for Helicobacter pylori
infeksjon i urease pusteprøve (Diabact ® UBT 50 mg 13C-urea, Diabact AB, Uppsala, Sverige).
Den eksperimentelle prosedyrer ble godkjent av regional etisk komité for menneskelig Forskning ved universitetssykehus, Linköping, Sverige (fil nr. 02-039), og alle fag ga informert samtykke.
Sekretorisk studie
Isolering og inkubasjon av mage kjertler
Den nåværende forsøkene var basert på en teknikk som først ble beskrevet i 1976 for anvendelse i kaniner in vitro [23] og er nå godt etablert for indirekte bestemmelse av mavesyresekresjon indusert av forskjellige stimuli. Fremgangsmåten for isolering av gastriske kjertler ble opprinnelig utviklet for animalsk vev, men det ble senere videreutviklet slik at det også kan anvendes på små mengder humant vev [24].
Den humane oxyntic slimhinne biopsier anvendt i vårt studium ble vasket og lagres lenger enn 15 minutter i iskald oksygenert fosfat-bufret saltvann (PBS). Vevsprøvene ble kuttet i mindre stykker med en saks og overført til oksygenert (100% O 2) kollagenase enzymløsning (130,0 mM NaCl, 12,0 mM NaHCO 3, 3,0 mM Na 2HPO 4, 3,0 mM K 2HPO 4, 2,0 mM MgSO 4, 1,0 mM CaCl 2, 0,1 mM N (alfa)-tosyl-L-lysin-klormetylketon [ ,,,0],TLCK], 10 uM indometacin, 10 mM glukose, 2 mg /ml humant serumalbumin [HSA; Sigma], og 1 mg /ml kollagenase type Ia [Sigma]). Blandingen ble plassert i et 37 ° C vannbad og ble forsiktig omrørt i 120 minutter, hvoretter mesteparten av de behandlede prøven fullstendig oppløst, og etterlater hovedsakelig isolerte gastriske kjertler. Blandingen ble deretter filtrert gjennom en 200 pm sikt. De isolerte kjertler ble vasket og resuspendert i forvarmet (37 ° C) pustemedium (132,4 mM NaCl, 1,0 mM NaH 2PO 4, 1,2 mM MgSO 4, 5,4 mM KCl, 5,0 mM Na 2HPO 4, 1,0 mM CaCl 2, 10 uM indometacin, 10 mM glukose, og 2 mg /ml HSA). Kjertlene ble deretter overført til hetteglass inneholdende frisk pustemedium som vi lagt en av følgende: en NOS-inhibitor N G-nitro-L-arginin-metylester (L-NAME, 1 mmol /l) eller ekvivalente mengder av dets biologisk inaktivt enantiomer N G-nitro-D-arginin-metylester (L-NAME); NOS-inhibitor N G-nitro-L-arginin (L-NNA 0,1 mmol /L); hver av de to NO donorer natriumnitroprussid (SNP, 1 mmol /l) og S-nitroso-N-acetyl-penicillamin (SNAP; 0,1 mmol /L); underlaget for endogen NO-produksjon, L-arginin (0,1 mmol /L) [15]. Alle kjertel suspensjoner, inkludert de som ikke ble stimulert, ble inkubert i et ristende vannbad ved 37 ° C i 30 minutter, hvoretter vi lagt histamin til en sluttkonsentrasjon på 50 umol /L eller dibutyryl-cAMP (db-cAMP) til en sluttkonsentrasjon på 1 mmol /l. For å hindre nedbrytning av sykliske nukleotider, la vi 0,1 mmol /L 3-iso-en-methylxantine (IBMX) til alle stimuleringer.
Bestemmelse av [14C] aminopyrin akkumulasjonsratio, En veletablert metode som brukes til indirekte måle syresekresjon ved isolerte gastriske kjertler er for å bestemme oppsamling av 14C-merket aminopyrin (AP) i kjertlene selv og i supernatanten etter sentrifugering, og deretter beregne forholdet mellom disse to verdier (kalt AP-forhold) [23] . Kort sagt, ble syresekresjon stimuleres ved 37 ° C i 40 minutter, og etter at 0,5 uCi [ 14C] -merket aminopyrin ble satt til ampullene, som så ble ytterligere inkubert ved 37 ° C i 90 minutter. Deretter ble suspensjonen overført til kjertel tidligere tørket og veide rør, som ble sentrifugert ved 4000 opm i to minutter. Supernatanten ble fjernet og overført til scintillasjonsflasker. Pelletene (glands) ble tørket ved 100 ° C, og tørrvekten ble bestemt, og kjertlene ble deretter resuspendert i 0,5 mol /L NaOH ved 60 ° C og ble overført til scintillasjonsampuller. Radioaktiviteten av kjertler og supernatanten ble bestemt i en væskescintillasjonsteller (1214 Rackbeta, LKB), og AP-forholdet ble beregnet ved hjelp av følgende formel [24]:
der IGW er intraglandular vannvolum (= 2 × tørrvekt av kjertlene i mg).
Bakgrunn akkumulering av AP er inkludert i de verdier som representerer den sekretoriske respons. AP forholdstall for bakgrunn og histamin-og db-cAMP-stimulerte forholdene varierte mellom enkeltpersoner. Derfor, for hvert fag, bestemt vi AP ratio for stimulert kjertler og mente at verdien skal være 100%, og brukte det som et individ referanseverdi. Alle verdier er basert på enkle analyser. Statistisk
Data ble analysert ved one-sample sign tester sammenligne medianverdier ved hjelp av MINITAB ™ statistisk programvare. P-verdier mindre enn 0,05 ble betraktet som signifikant.
Immunohistochemistry
Isolerte mage kjertler fra fem testpersoner ble plassert på ladet Super Frost * /Plus glass (Menzel-Glaser, Tyskland) og deretter vasket med PBS og permeabilized med 100 % etanol ved -70 ° C i 5 minutter. Deretter ble platene inkubert ved romtemperatur natten over med kanin anti-NOS3-antistoff (1: 1000; Santa Cruz Biochemicals), og deretter vasket grundig i PBS og inkubert i 1 time med biotinylert geite-anti-kanin-sekundært antistoff. Lysbilder hvor primær antistoff hadde blitt utelatt tjente som negative kontroller. Objektglassene ble deretter vasket igjen, og biotinylert antistoff ble påvist ved eksponering overfor 20 pg /ml Texas Red ® avidin (Vector Laboratories) i 1 time. Etter at behandlingen ble lysbilder vasket og coverslipped hjelp Vectashield ® monteringsmedium. En Nikon Eclipse ® E800 fluorescens mikroskop med et VFM EPI-fluorescens vedlegget ble brukt til å undersøke og vurdere lysbilder. Et båndpassfilter med et bølgelengdeområde på 520-560 nm og en langpassfilter med cut-on bølgelengde på 590 nm (for utsendte lys) ble anvendt for å visualisere Texas Rødt ® molekyler.
Hematoxylin og eosin farging
for morfologisk evaluering, kjertler ble løst på objektglass og farget med Harris hematoxylin i fem minutter og 0,5% eosin Y i to minutter. Hvert trinn ble etterfulgt av en skylling i vann fra springen. Search Results
Vi studerte effekten av NO på syresekresjon fremkalt av ulike sentralstimulerende midler i mage kjertler isolert fra mage biopsier fra menneske. Morfologisk undersøkelse av hematoksylin-eosin-fargede objektglass viste at isoleringsprosedyren hell hadde gitt hel-kjertel preparater og at parietalceller var tilstede i de gastriske kjertler. Immunhistokjemisk analyse viste at de isolerte kjertler inneholdt eNOS-immunreaktive celler (Fig. 1), som stemmer overens med resultatene som ble oppnådd ved bruk av andre typer av slimhinne preparater [22]. Kontroll eksperimenter var primært antistoff ble ekskludert viste ingen immunoreaktivitets. Figur 1 Immunfluorescens av en isolert gastrisk kjertel. Immunolocalization av eNOS (pilspisser) i et mavekjertel isolert fra human oxyntic mukosa ble oppnådd ved anvendelse av et kanin anti-eNOS polyklonalt antistoff. Resultatene ble visualisert med Texas Red®-konjugert geit-anti-kanin-IgG. Bar = 30 mikrometer
Bakgrunn AP-opphopning
Bakgrunn AP akkumulering ble observert i de isolerte kjertler, med en median AP-forhold på 8,6. (Range 2,5 til 22,1; n = 19). Etter tilførsel av 50 umol /L av histamin eller 1 mmol /L av db-cAMP, median AP forholdstall var 24,7 (5,8 til 64,5, n = 16) og 38,2 (variasjon 7,6 til 47,8, n = 11) respektivt. Responsen til både histamin og db-cAMP skredet bakgrunnen med en faktor på omtrent 2-4 i alle preparater (fig. 2 og 3). Figur 2 Opphopning av 14 C-merket aminopyrin i histaminstimulert mage kjertler. Alle verdier er uttrykt som prosent av den gastriske syresekresjon fremkalt av histamin (ansett for å være 100%), som ble beregnet separat for gastriske kjertler isolert fra hver av de friske frivillige. Hvert symbol representerer resultatene for en person. a) Akkumulering av 14C-aminopyrin i kjertlene forbehandlet med NO-donoren natriumnitroprussid (SNP, 1 mmol /l) eller med L-arginin (0,1 mmol /L), substratet for endogent NO produksjon. Det kan sees at SNP markert redusert AP akkumulering (median = 48%; p < 0,05), som angir at det ikke hemmer syresekresjonen fra de isolerte kjertler. Bakgrunn 14 C-aminopyrin akkumulering (bg) er også vist. b) Opphopning av 14C-aminopyrin i mage kjertler forbehandlet med NOS inhibitorer L-NNA (0,1 mmol /L) og L-NAME (1 mmol /L), henholdsvis. L-NAME forårsaket økt opphopning (median = 147%, p < 0,05), noe som tyder på at magesyre er forhøyet når endogent NO produksjon forhindres, noe som indikerer en hemmende rolle for endogent NO i menneskelige mage kjertler. D-navn, som er den biologisk inaktive stereo isomer av L-NAME, ikke har en effekt på magesyre, og det ble derfor brukt som en kontroll substans.
Figur 3 Opphopning av 14 C-merket aminopyrin i DB cAMP-stimulert mage kjertler. Alle verdier er uttrykt som prosent av en verdi som representerer den gastriske syresekresjon fremkalt av db-cAMP (ansett for å være 100%), som ble beregnet separat for hvert av de studerte individer. Hvert symbol representerer dataene for ett individ. a) Forbehandling med SNP (median = 63%; p < 0,05) eller SNAP (median = 81%; p < 0,05) for å frigjøre eksogen NO før du legger db-cAMP å stimulere magesyre redusert opphopning av 14C-aminopyrin i gastriske kjertler, sammenlignet med nivåer av sekresjon sett i ubehandlede kjertler. Dette indikerer at NO kan hemme magesyre i mage kjertler isolert fra mennesker. b) Behandling med L-NAME for å hemme NOS i mage kjertler økt opphopning av 14C-aminopyrin etter stimulering med db-cAMP (median = 152%, p < 0,05). Disse resultatene tyder på at NO hemmer db-cAMP-indusert av magesyre. NO underlaget L-arginin redusert opphopning av 14C-aminopyrin i db-cAMP-stimulerte kjertler (median = 77%; p < 0,05). Bakgrunn akkumulering (bg) er også vist.
Effekten av NO donorer og NOS-inhibitorer for histaminstimulert magesyresekresjon
Forbehandling av isolerte kjertler med det eksogene NO donor SNP (1 mmol /L) redusert histamin reaksjon på en median på 48% (n = 7) av responsen sett i ikke-pre-behandlede kjertler (100%). I fire av fem kjertel forberedelser, underlaget for endogent NO formasjon, L-arginin (0,1 mmol /l), redusert AP forholdet. Denne effekten var imidlertid ikke statistisk signifikant (fig. 2a). Når de isoleres kjertler ble forbehandlet med NOS-inhibitor L-NAME (1 mmol /L), og deretter utsettes for histamin, ble AP-forholdet markert forhøyet til en medianverdi på 147% (n = 13). Selv om et lite antall individer ble testet, L-NNA (0,1 mmol /L) ga et lignende resultat; 172% (n = 2). Til sammenligning i kontrollforsøk, L-NAME analog D-NAME (1 mmol /l) hadde ingen effekt i det hele tatt på histamin-stimulert syresekresjon (fig. 2b).
Effekt av NO donorer og NOS-inhibitorer på db -cAMP stimulert magesyresekresjon
utsette de isolerte kjertlene til DB-cAMP øker utskillelsen av magesyre i forhold til bakgrunnsnivået. Sammenlignet med ubehandlede kjertler, de som var forbehandlet med SNP (1 mmol /L) eller SNAP (0,1 mmol /L) akkumulert mindre AP etter stimulering med db-cAMP; 63% (n = 9) og 81% (n = 8) henholdsvis (fig. 3a). Dessuten, i likhet med histamin-stimulert sekresjon, ble db-cAMP-indusert sekresjon øket til en median på 152% (n = 9) i kjertler som hadde blitt forbehandlet med L-NAME (1 mmol /L). Selv om ingen virkning på L-arginin på histamin-stimulert syresekresjon kan sees, var det en signifikant effekt av L-arginin på db-cAMP-indusert sekresjon. Syreproduksjonen ble inhibert til en median på 77% (n = 10) i de forhåndsbehandlet med L-arginin (0,1 mmol /L) (fig. 3b).
Diskusjon
fremgangsmåte for å anvende isolerte gastriske kjertler in vitro er godt egnet for å studere interaksjonen mellom mavesyresekresjon og forskjellige endokrine signaler. Denne teknikken har blitt grundig evaluert, hovedsakelig i eksperimenter på dyr, og det har blitt rapportert å tilby god reproduserbarhet [23]. Videre i en studie av mage kjertler isolert fra magebiopsi av mennesker [24], ble det funnet at både histamin og db-cAMP indusert sekretoriske responser som var reproduserbar når gjentas med kjertel preparater fra samme emne, selv om det var betydelig inter variasjon. Fellenius et al. [24] og Haglund et al. [25] har rapportert at både histamin og db-cAMP-stimulert magesyresekresjon fra isolerte humane gastriske kjertler, og dette ble observert som en to- til tredobbelt økning i AP-akkumulering i forhold til bakgrunnsnivået. Disse resultatene er enig med data våre innhentet ved hjelp av histamin og db-cAMP. Det er kjent at SNP frigjør NO [26], og i våre eksperimenter SNP redusert sekresjon av mavesyre fra isolerte kjertler. Derfor NO hemmer syresekresjon i isolerte menneskelige mage kjertler. Noen av effektene av SNP kan skyldes cytotoksiske interaksjoner, selv om ingen slik effekt ble funnet i en studie av isolerte kanin mage kjertler [15]. For å utelukke muligheten for en cytotoksisk innflytelse, utførte vi utfyllende eksperimenter ved hjelp av NO donor SNAP, som har kjemiske egenskaper som avviker fra de av SNP. I disse eksperimentene, ble det observert samme reduksjon i AP-akkumulering etter stimulering med db-cAMP, noe som ytterligere favoriserer den konklusjon at NO er ​​faktisk er ansvarlig for de observerte resultater. I db-cAMP-stimulert kjertler ble indusert sekretorisk respons reduseres med L-arginin, et stoff som er avhengig av en endogen faktor (dvs. eNOS) for å generere NEI, men at reduksjonen ikke var så uttalt som nedgangen indusert av SNP og SNAP. Det finnes en rekke mulige forklaringer på den observasjon. Hvis det var allerede nok L-arginin i kjertlene til å opprettholde NO-produksjon ved tidspunktet for forsøket, tilsetning av L-arginin var derfor uten virkning. Videre kan L-arginin har hatt en svak innvirkning fordi effekten av NO oppstått ved opp- eller nedregulering av enzymet NOS og ble ikke påvirket av adgang til substratet. Tross, L-arginin gjorde redusere opphopning av AP, om enn ikke så mye som de eksogene NO givere gjorde på dagens doser. Dette indikerer at noen spesifikk fremgangsmåte er ansvarlig for generering av NO fra L-arginin i isolerte gastriske kjertler. Disse resultatene er i samsvar med studier som viser at SNP, SNAP, og L-arginin hemmet histamin-stimulert syresekresjon fra mage kjertler isolert fra dyr [13, 15]. L-arginin er også blitt observert å redusere karbakol-stimulert syresekresjon i padder [16].
I en tidligere studie utført av vår forskningsgruppe [22], undersøkelse av glandular Epitel av prøver av human oxyntic slimhinnen avdekket at en bestemt type celler som inneholdt NOS. Disse eNOS-immunreaktive celler, definert som endokrine celler, var i nær kontakt med parietalceller. Disse to egenskaper tyder på at celler av denne type frigivelse NO, som således kan være en parakrin regulator som direkte påvirker funksjonen av parietal-celler. Den antagelsen kan være understøttet av en rekke andre tilstander. For eksempel kan ingen lett trenge cellemembraner, noe som kan tyde på en intracellulær stedet for handling. Også har INGEN en heller kort levetid, noe som innebærer at kildene for å generere denne oksid må være tilgjengelig i nærheten av NO målcellen. I denne studien, er forekomsten av eNOS i kjertlene er vist, men tidligere omfattende undersøkelser ved hjelp av antistoffer mot både nNOS og iNOS har ikke avdekket nærværet av en hvilken som helst av de to isoformer i kjertel epitelet av de normale humane individer (upublisert observasjon). I likhet med resultatene oppnådd i en studie av isolerte kanin mage kjertler [15], fant vi at NOS-hemmere L-NAME og L-NNA, men ikke D-NAME, forsterket utskillelsen stimulerende effekten av histamin, noe som ytterligere indikerer at isolerte menneskelige kjertler vi brukte inneholdt enzymet NOS. Både økningen i AP-forholdet som vi observerte følgende inhibering av NOS og reduksjonen i sekretoriske respons som vi bemerket i kjertlene ble behandlet med L-arginin styrke hypotesen om at NO er ​​produsert av cellene i kjertel epitel og, når den slippes, det forstyrrer med stimulert syresekresjon. Interessant, de nevnte observasjoner tyder på at frigivelsen av NO er ​​vedvarende, uavhengig av om syresekresjon stimuleres, noe som innebærer at ingen fungerer som en endogen inhibitor av magesyresekresjon. Intensiteten av denne inhibering avhenger sannsynligvis av antall eNOS-inneholdende endokrine-lignende celler som er tilstede i nærheten av parietalceller.
Den nøyaktige mekanismene bak dette parakrin regulering av mavesyresekresjon er ennå ikke klarlagt. Det finnes flere forskjellige veier innenfor parietalcellen som kan bli påvirket av NO. Det kan indusere ADP-ribosylering av G-aktin [27], for derved å påvirke cytoskjelettet. Dette kan være avgjørende for de morfologiske endringene som parietalceller utstillingen i løpet av magesyre. Følgelig, hvis ingen har en vedvarende virkning på et element slik som cytoskjelettet, kan det spille en rolle i membran resirkulering hypotese er foreslått av Forte et al. [28]. I korthet, antyder at teorien om at parietalceller gjennomgå de følgende morfologiske endringer: de har en stor aktiv overflate sekretorisk under den stimulerende fase, og de viser en minimal aktiv sekretorisk overflaten under hvilefasen
Siden det er kjent at guanylatsyklase er. et generelt mål av NO i mange cellesystemer, har noen forskere antydet at ingen utøver sin effekt via cyklisk guanosin 3 ', 5'-monofosfat (cGMP) i både rotter og kaniner parietal-celler [13, 15]. En pågående studie i vårt laboratorium vil vise om dette er tilfelle i menneskelige parietalceller. Nedstrøms effekter av cGMP kan omfatte aktivering av et antall effektorer, så som ionekanaler, proteinkinaser, og fosfodiesterase [29]. Det er også sannsynlig at NO kan utøve sin virkning alene, uten virker gjennom andre signaliseringsmolekyler. Under eksperimentelle forhold, kan ingen indusere nitrosylation og nitrering av cellulære proteiner, selv om det er nok ikke tilfelle i vivo, siden disse to prosessene ofte resultere permanent skade på vitale funksjoner [30]. Det er en mulighet for at undertrykkelsen av syresekresjon forekommer ikke bare på parietal cellenivå, men via andre celletyper. ECL-celler er sannsynligvis til stede i kjertel forberedelse og hos rotte, er disse celler har evnen til å frigjøre histamin som svar på økte intracellulære nivåer av cAMP [31]. NO kan hemme den histamin-frigivelse [14] og derved ytterligere bidra til hemming av syresekresjon. Selv om det er lite kjent om menneske ECL-celler og effekten av NO på histamin-frigjøring er det studier som indikerer artsforskjeller i andre histamin-sekresjon celler. For eksempel har rottemastceller er vist å fremstille en "NO-lignende faktor", som hemmer histamin-frigjøring [32], mens det er undersøkelser som tyder på at ingen ikke påvirker histamin-sekresjon i humane basofile celler [33]. I dag kan vi bare fastslå forskjeller i hemmende respons til l-arginin for histamin og db-cAMP stimulering.
Videre undersøkelser er nødvendig for å avklare rollen til NO i parietalcellen funksjon.
Konklusjoner
Funnene denne studien tyder på at NO produseres endogent i menneske oxyntic slimhinnen kan redusere stimulerende effekten av histamin eller db-camp på syresekresjonen. Vi fikk ensartede resultater for mage kjertler isolert fra forskjellige friske mennesker, som innebærer at ingen løslatt fra bestemte celler i sekretorisk slimhinnen spiller en viktig fysiologisk rolle i reguleringen av magesyre sekresjon
. Erklæringer
Takk
Vi takker Ulf Hannestad for gjennomføring av urease promilletester, Inga-Lill Andersson og Gunilla Strand finner du hjelp til gastroscopic prosedyrer, og Marja Tjädermo for teknisk assistanse. Dette arbeidet ble støttet av Astrazeneca R & D, Sverige.
Forfatternes opprinnelige innsendte filer for Images Nedenfor er linkene til forfatternes originale innsendte filer for bilder. 12876_2004_88_MOESM1_ESM.ppt Forfatteroriginalfilen for figur 1 12876_2004_88_MOESM2_ESM.ppt Forfatteroriginalfilen for figur 2 12876_2004_88_MOESM3_ESM.ppt Forfatteroriginalfilen for figur 3 konkurrerende interesser
Ingen erklært.

• Ufullstendig gastrisk metaplasi hos barn med insulinavhengig diabetes mellitus og cøliaki. En ultra study
• Uttrykk av serum MIR-20a-5p, la-7a, og MIR-320a og deres korrelasjon med pepsinogen i atrofisk gastritt og magekreft: en case-control study