Prognostiske faktorer hos pasienter med diffuse typen magekreft (linitis plastica) etter operativ behandling

Prognostiske faktorer hos pasienter med diffuse typen magekreft (linitis plastica) etter operativ behandling
Abstract
Objektive
Behandlingstilbud for pasienter med diffuse typen magekreft (linitis plastica) blir diskutert kontroversielt. Det er noen ganger omtalt at disse pasientene skal behandles hovedsakelig i palliativ intensjon konservative uten reseksjon.
Metoder
I en enkeltsenter analyse undersøkte vi 120 pasienter med diffuse typen magekreft. Alle pasientene gjennomgikk en total gastrektomi, 45 pasienter med en multivisceral reseksjon grunn av infiltrerende vekst eller metastaser. Serum svulst markør CEA, CA 72-4, og CA 19-9 ble registrert hos alle pasienter før operasjonen. En immunocytokjemisk påvisning av frie peritoneal tumorceller (FPTC) ved hjelp Ber-EP4 antistoff ble korrelert med tumorstadium og overlevelse. Median oppfølgingstid var 38 måneder.
Resultater
Komplett reseksjon rente var 31% (n = 37). 61% (n = 73) av alle pasientene hadde allerede fjernmetastaser ved tidspunktet for kirurgi, 80% av dem peritoneal karsinomatose. Median overlevelse for hele gruppen var 8 måneder, etter fullstendig reseksjon 17 måneder. Kylling cytologi, fjernmetastaser, reseksjon rente, og CA19-9 nivåer hadde betydelig innflytelse på overlevelse.
Konklusjon, En betydelig overlevelse fordel for pasienter med diffuse typen magekreft kan bare Oppnådd etter fullstendig reseksjon. Vi kunne definere en undergruppe av pasienter med ekstremt dårlig prognose, selv etter kirurgisk reseksjon. Grundig preoperativ staging, inkludert en diagnostisk laparoskopi å ekskludere peritoneal karsinomatose og gratis peritoneal kreftceller før reseksjon bør være obligatorisk hos disse pasientene.
Nøkkelord
magekreft prognostiske faktorer diffuse typ magekreft linitis Plastica gratis peritoneal kreftceller Innledning
Pasienter med linitis plastica av magen, har en dårlig prognose med en fem års overlevelse på 3-10% i forskjellige studier [1, 2]. Å ha dette skadelig prognose i tankene, eksisterer fortsatt uenighet i behandling av disse pasientene. Spørsmålet er om kirurgisk reseksjon er egnet for disse pasientene, eller til å begynne med en nonoperative behandling [3-6].
Siden peritoneal seeding, utvidet lymfeknute metastaser og utvidelse av svulsten inn i naboorganer er relativt vanlig, bare om 20% av pasientene med linitis plastica utbytte av total gastrektomi [7, 8]. Siden en komplett reseksjon er ikke mulig i de fleste pasienter med linitis plastica av magen, har resultatet av en postoperativ strålebehandling med eller uten kjemoterapi eller neoadjuvant tilnærminger vært diskutert i de siste par årene [8-10]. Pasienter med diffuse typen magekreft med en signetring utseende er kjent for å vise svært lite responsrater på en multimodal behandling med kjemoterapi eller radio-kjemoterapi [5-11].
Linitis plastica representerer 7-10% av mage adenokarsinomer i sin typiske "signet ring" -form [2]. Som noen rapporter har fokusert spesielt på behandlingen, iscenesettelse og prognose av dette vesenet, hensikten med denne studien var å spesifisere sine kliniske funksjoner, behandlingsalternativer og prognostiske faktorer for en mer individuelt tilpasset behandling.
pasienter og metoder, en gjennomgang av våre potensielle database for pasienter operert for magekreft identifisert 120 pasienter med linitis plastica, som representerer 8, 6% av alle pasienter med magekreft operert på i løpet av en ti års periode (n = 1396).
Per definisjon av linitis plastica på postoperative histopatologiske prøven alt inkludert pasienter presentert med en lokalavansert tumor stadium (pT3 eller pT4 kategori), og diffus infiltrasjon av neoplastiske signetring celler. Alle tumorer tilhørte den diffuse type i henhold til Lauren klassifisering. Makroskopisk utseende ble klassifisert under preoperativ endoskopi som Borrmann type III eller IV. Vi ekskluderte pasienter med palliativ kjemoterapi uten følgende reseksjon. Oppfølging var komplett for alle pasienter. Median oppfølgingstid var 38 måneder (fra 2 til 120 måneder).
Standardisert iscenesettelse prosedyren ble utført hos alle pasienter inkludert endoskopi, endosonography, abdominal ultralyd, og en CT scan. De serum tumor markører CEA, CA 19-9 og CA 72-4 ble oppnådd hos alle pasienter før behandling. En diagnostisk laparoskopi ble utført på 70 pasienter. Under denne prosedyren ble oppnådd en abdominal kylling. Umiddelbart etter åpning av bukhulen 500 ml saltoppløsning ble innført i den øvre del av magen, etterfulgt av en samling av fem prøver av 60 ml hver gang fra den subfreniske plass. Sentrifugeringstrinn, sklie fremstilling og immunocytokjemisk farging ble utført som beskrevet tidligere [12]. Det monoklonale antiepithelial ikke-cytokeratin antistoff Ber-EP4 (Dako, Hamburg, Tyskland) som brukes for immunocytokjemisk farging viser et bredt mønster av reaktivitet med flertallet av epitelvev og etiketter carcinoma celler. Konvensjonelle cytologiske kriterier for kreft var nødvendig for å være til stede i en Ber-EP4-positive celle [13]. Alle lysbildene ble evaluert av to uavhengige anmeldelser.
Alle pasienter gjennomgikk en total (n = 75) eller en utvidet (n = 45) gastrektomi inkludert en lymphadenectomy avdelinger I og II av en bloc reseksjon (D2 lymphadenectomy). En multivisceral reseksjon med delvis reseksjon av bukspyttkjertelen, lever, tykktarm eller milt måtte bli utført i 10 pasienter på grunn av infiltrerende vekst. I 43 pasienter hadde en utvidet reseksjon som skal utføres for fjernmetastaser. I 40 av disse sakene en omskrevet peritoneal karsinomatose og i 12 pasienter små levermetastaser kan reseksjon. Pathohistological work-up med dybde på invasjon, lymfeknuteaffeksjon, fjernmetastaser, og reseksjon status ble registrert i henhold til UICC 2002 [14].
Oppfølging ble utført i vår poliklinisk onkologi klinikken i henhold til en standard protokoll. Alle pasientene presenteres hver tredje måned i løpet av det første året og hvert halvår de neste årene. Pasientene gjennomgikk en klinisk undersøkelse, ultralyd, CT scan og en endoskopi hver gang. Statistisk
Data er uttrykt som medianverdier og områder. Overlevelse ble beregnet i henhold til Kaplan-Meier for ulike grupper og sammenlignet med logrank test. Survival data er gitt som observert total overlevelse og inkluderer postoperative dødsfall. Svulsten markører CEA, CA 19-9 og CA 72-4 ble kodet som binære variabler ved å ansette log-rang statistikk for å bestemme optimale cut-off poeng for diskriminering av lav- og høyrisikopasienter. Den prognostiske effekten av alle analysert faktorer på overlevelse etter reseksjon ble vurdert av Cox Proporsjonal Harzard Modell hjelp av SPSS programvarepakken (SPSS INC. Chicago, IL, USA) som gir anslag på den relative risikoen sammen med 95% konfidensintervall. Betydning ble vurdert av chi-kvadrat analyse. For sammenligning av prognostisk styrken av de forskjellige faktorene, ble kovariat valg utført av multivariabel regresjon ved en trinnvis fremover prosedyre som velger forhold med den høyeste ytterligere prognostisk informasjon. Alle test beslutninger ble utført ved et signifikansnivå på p < 0.05.
Resultater
Ett hundre og tjue pasienter med linitis plastica ble inkludert i denne studien. Gjennomsnittsalderen var 57,7 år (varierer fra 28 til 83 år). Den mannlige til kvinnelige forholdet var. 1: 1
preoperativ staging viste hoved lokalisering av diffuse magekreft i antrum og pylorus (41,4%), i corpus (33,6%) eller fundus (24,1%) . Endoskopisk 14,2% av alle pasientene viste en Borrmann type III, 75,8% en Borrmann typ IV svulst.
Forhøyede serumnivåer av CEA, CA 19-9 og CA 72-4 ble funnet i 25,2%, 30% og 39% hhv. CEA og CA 72-4 ikke har en betydelig innflytelse på overlevelse, tumorlokalisasjon, morfologi, tumormasse, serøse infiltrasjon eller metastaserende status. En log-rank statistikken viste at høye verdier av CA 19-9 (avskåret nivå > 45 U /l) er korrelert med en dårligere 5 års survivalrate (p = 0,007) (figur 1). En korrelasjon mellom pTNM-kategorien og høye CA 19-9 verdier kan ikke bekreftes. Figur 1 Kumulativ overlevelse av pasienter med diffus typen gastrisk karsinom etter kirurgisk reseksjon. Sammenligning av pasienter med høy og lav preoperative serumnivåer av CA19-9 (cut-off 45 U /l). p = 0,007.
diagnostisk laparoskopi kan legge verdifull informasjon om svulsten scenen som en svært trygg prosedyre. Det gjorde heller ikke forekomme noen postoperative komplikasjoner eller en ekstra tumor spredning i alle 70 pasienter. Spesielt den lokale dybden av invasjonen (T3- vs. T4-kategorien) kan meget vel bli bestemt. Med laparoskopi eller laparotomi ved begynnelsen av gastrektomi, peritoneal karsinomatose kan ofte lett bli visualisert og bekreftet ved biopsi i 33% av alle pasientene. Levermetastase kan påvises med intraoperativ ultralyd og biopsi i 10% av pasientene.
Gransking av vaskevæske avslørt i 26,7% ondartede kreftceller (FPTC). Hos pasienter med en negativ cytologi, 5-års-overlevelse var 20% sammenlignet med 2% hos pasienter med positiv cytologi (median overlevelse 13 vs. 3 måneder, p < 0001) (Figur 2.). En signifikant korrelasjon mellom FPTC og peritoneal karsinomatose eller pTNM-kategorien ble ikke funnet. I 11 tilfeller (15,7%) en positiv cytologi kan bli funnet uten noen tegn til peritoneal eller fjernmetastaser. I 12 tilfeller med utgangspunktet negativ kylling cytologi fant vi en peritoneal karsinomatose ved gastrektomi. Figur 2 Kumulativ overlevelse av pasienter med diffus typen gastrisk karsinom etter kirurgisk reseksjon. Sammenligning av pasienter med versus uten immunocytological påvisning av frie peritoneale tumorceller før kirurgi. p < . 0.001
Etter preoperativ staging prosedyren alle pasienter gjennomgikk en reseksjon; en total gastrektomi ble utført i 61,7% av pasientene ble en Transhiatal gastrektomi utført i 22,5% av tilfellene. Hos pasienter med en pT4 magekreft med invasjon av naboorganer (8,3%) en multivisceral reseksjon (mage, tverrgående tykktarmen, milt, eller bukspyttkjertel) ble utført. En smertestillende middel delsum gastrektomi på grunn av en ondartet gastrisk utløp syndrom ble utført i 7,5% av pasientene. Den type reseksjon ikke har en betydelig innflytelse på den postoperative sykelighet eller dødelighet. Alle pasientene etter en multivisceral reseksjon levd minst 30 dager. Etter 90 dager tre av disse pasienter (37,5%) var død sammenlignet med 44 dødsfall i hele undersøkt gruppen (36%).
Pathohistological opparbeidelse (i henhold til den UICC2002 [14]), er oppsummert i tabell 1. 60,8% av alle pasientene hadde fjernmetastaser. I 80% av disse pasientene en peritoneal karsinomatose kunne bli diagnostisert. Komplett reseksjon var mulig i 31% (n = 37), 69% av pasientene hadde rest disease.Table 1 Klassifisering av diffuse typen magekreft hos 120 pasienter i henhold til UICC 2002.


pasienter (n = 120)
pasienter (%)
pT kategorien
T3
82
65
T4
38
35
pN kategorien
N0
15
12,5
N1
23
19,2
N2
22
18,3
N3
60
50
pM kategorien
M0
47
39,2
M1
73
60,8
R kategori
R0
37
30,8
R1
38
31,7
R2
45
37,5
Grading
G2
6
5
G3
94
78,3
G4
20
16,7
median total overlevelse av alle pasienter med linitis plastica undersøkt var 8 måneder; fem års overlevelse 8% (figur 3). Pasienter som har gjennomgått en fullstendig tumorreseksjon (R0), hadde en median overlevelsestid på 17 måneder (fra 13 til 21 måneder), mens pasienter med en mikroskopisk (R1) eller en makroskopisk (R2) resttumor viste en gjennomsnittlig overlevelsestid av bare 6 måneder (range 4 til 8 måneder, (p < 0001) (figur 3) Det var ingen forskjell i overlevelse etter en R1 og R2-reseksjon Hos pasienter med peritoneal karsinomatose eller en annen form for fjernmetastaser.. , overlevelse var signifikant dårligere (p < 0001);. median overlevelse var 16 (M0) (range 8-24) mot 6 (M1) (range 4-8) måneder Figur 3 Kumulativ overlevelse av pasienter med diffuse typen magekreft etter kirurgisk reseksjon Sammenligning av pasienter etter komplett reseksjon og pasienter med restsykdom p <... 0.001
etter univariat analyse komplett reseksjon, en negativ kylling cytologi, høye CA 19-9 nivåer og tilstedeværelsen av fjernmetastaser hadde betydelig innflytelse på overlevelse. I denne studien har vi ikke funnet en påvirkning av kjønn, alder, lokalisering av svulsten og serum tumormarkører som CEA eller CA 72-4 på overlevelse. Etter multivariat analyse, kan den viktigste overlevelse fordel for pasienter med en linitis plastica av magen bare oppnås etter fullstendig reseksjon hos pasienter uten fjernmetastaser. Pasienter med peritoneal karsinomatose, en høy CA 19-9 nivå og en positiv kylling cytologi definere en undergruppe av pasienter med en svært dårlig prognose.
Diskusjon
Begrepet "linitis plastica" (gresk for lærret eller netto) ble innført av Brinton 1858 på basis av makroskopiske kriterier [15]. inntil 1943 var det uklart hvorvidt linitis plastica, også kalt "skinn flaske mage", ble en inflammatorisk eller en neoplastisk sykdom, når Saphir beskrev den makroskopiske morfologi, det neoplastiske natur, og progresjon med metastatisk spredning av denne type karsinom [16, 17].
diffuse typen magekreft er karakterisert ved infiltrasjon av neoplastiske celler med betydelig desmoplastic reaksjon, formidle en stiv, fibrotisk utseende til veggen [2- ]. Histopathologically, linitis plastica består av diffust infiltrere, små, atypiske celler, som ofte har en signetring utseende [18]. De sprer tidlig via lymfesystemet formidling og av lokale forlengelse til nærliggende organer eller som peritoneal karsinomatose. De fleste av våre pasienter viste ved tidspunktet for diagnose en spredning til lymfeknuter og fjern metastase. 87,5% av de pasientene viste spredning til lymfeknuter, halvparten hadde peritoneale implantater, i 20% vi så positive paraaortal lymfeknuter teller som fjernmetastaser (M1 (Lym) i henhold til UICC [14]). Hematogenous levermetastaser er forholdsvis sjelden forbundet med linitis plastica (10%) [18]. I tilfelle av levermetastaser, fjernt lymfeknutemetastaser eller peritoneal karsinomatose, våre pasienter viste en median overlevelse på bare 6 måneder. Gastrektomi kan bare utføres i palliativ intensjon hos disse pasientene.
Diffuse typen magekreft har en ekstremt dårlig generelle prognose. Median overlevelse av våre pasienter var bare åtte måneder, fem års overlevelse 8%. For å avgjøre om adekvat behandling modalitet er en nitid iscenesettelse prosedyre nødvendig. Vårt mål var å definere prognostiske faktorer for å utelukke pasienter som ikke vil ha noen nytte av primær reseksjon.
Diagnostisk laparoskopi viste seg å være en svært trygg prosedyre for diagnostisering av den lokale tumor spredning, lymfeknutestatus, fjernmetastaser, og den histologiske bevis på peritoneale implantater. I 60% av våre undersøkte pasienter peritoneal seeding kunne bare bli diagnostisert ved laparoskopi, men hadde ikke en CT-korrelasjon [19, 20].
Svulst markør CA 19-9 (cut-off verdi på 45 U /l) kan bli identifisert som en prognostisk faktor. I våre pasient kollektive høye preoperative serumnivåer av CA19-9 var signifikant assosiert med en forferdelig kamp overlevelse. CA 19-9 er kjent for å være forhøyet i magekreft med spredning til lymfeknuter og peritoneal spredning [2]. CA 72-4 er korrelert til tumormassen [21].
Immuncytokjemisk deteksjon av FPTCs viste seg å være en uavhengig ekstra sterk prognostisk faktor som også er beskrevet i andre tumortyper før [22-24]. Den korte overlevelsestid av disse pasientene er lik til pasienter med en sykdom M1-[25, 26]. Det var ingen korrelasjon til tumorstadium eller tilstedeværelse av metastaser. Overraskende, FPTCs ble ikke korrelert med eksistensen av peritoneal karsinomatose.
Peritoneal karsinomatose er generelt antatt å oppstå som et resultat av avgivelse fra tumorceller fra den serosale overflate av primærtumor eller via det lymfatiske dreneringssystemet [27, 28] . Lymforetikulære organer, kalt milkey flekker, skje i løpet av større omentum og kan representere barrieren til peritoneal seeding [29]. De foreliggende data tyder på at utslipp av kreftceller fra lymfatisk kapillærer spiller en viktig rolle i peritoneal formidling. De manglende FPTCs hos pasienter med allerede disseminert peritoneal karsinomatose ville foreslå at en Shedding av kreftceller kan være bare Milde. Imidlertid må FPTCs uten en eksisterende peritoneal karsinomatose anses som en forløper. Våre resultater viser at pasienter med FPTCs har samme prognose som pasienter med fjernmetastaser., En betydelig overlevelse fordel for pasienter med linitis plastica kan bare oppnås etter fullstendig reseksjon [2, 3, 18]. 31% av alle undersøkte pasientene kan bli helt reseksjon. Denne undergruppen av pasientene hadde en median overlevelse på 17 måneder og gjorde betydelig bedre enn pasienter med resttumor. En forskjell i overlevelse mellom pasienter med mikroskopisk (R1) og makroskopiske (R2-) resttumor nådde ikke statistisk signifikans [2, 18]. Selv pasienter med en multivisceral reseksjon hatt en betydelig overlevelse fordel. Postoperativ dødelighet etter gastrektomi og multivisceral reseksjon var lik med den samme 30 og 90 dagers overlevelse. Lignende overlevelse fordeler i lokalavansert mage karsinomer behandlet med en multivisceral reseksjon kan også bli demonstrert ved Furukawa [30, 31].
Konklusjon vi kan definere en undergruppe av pasienter med diffuse magekreft, som drar nytte av en primær kirurgisk reseksjon. Prognosen for pasienter med diffus typen magekreft bare kan forbedres ved en fullstendig reseksjon. Derfor er operasjonen indikert, hvis en R0-reseksjon kan forventes selv om en multivisceral reseksjon ville være nødvendig. I form av en nitid iscenesettelse en diagnostisk laparoskopi med en abdominal kylling med immunhistokjemi undersøkelse for FPTCs å avsløre enda skjult peritoneal formidling synes å være obligatorisk. I nærvær av peritoneal karsinomatose eller en positiv kylling cytologi, reseksjon gir ingen overlevelse fordel.

• Genetisk screening for familiær Gastric Cancer
• Den By-Band studie: gastric bypass eller justerbar mage bandet kirurgi for å behandle sykelig fedme. Studieprotokoll for et multisenter randomisert kontrollert studie med en intern pilot phase