Prognostiske faktorer hos patienter med diffus form mavekræft (linitis plastica) efter operativ treatment

prognostiske faktorer hos patienter med diffus form mavekræft (linitis plastica) efter operativ behandling
Abstrakt
Objektive
behandlingsmuligheder for patienter med diffus form gastrisk cancer (linitis plastica) diskuteres kontroversiel. Det er undertiden omtalt, at disse patienter skal behandles primært i palliativ hensigt konservativ uden resektion.
Metoder
I en enkelt-center analyse, vi undersøgte 120 patienter med diffuse form mavekræft. Alle patienter undergik en total gastrektomi, 45 patienter selv en multivicerale resektion grund af infiltrerende vækst, eller metastaser. Serum tumormarkør CEA, CA 72-4, og CA 19-9 blev registreret i alle patienter før operation. En immuncytokemisk detektering af frie peritoneale tumorceller (FPTC) under anvendelse af Ber-EP4 antistof blev korreleret med tumor stadium og overlevelse. Median opfølgning tid var 38 måneder.
Resultater
Komplet resektion sats var 31% (n = 37). 61% (n = 73) af alle patienter havde allerede fjernmetastaser på tidspunktet for kirurgi, 80% af dem peritoneal carcinomatose. Median overlevelse for hele gruppen var 8 måneder, efter fuldstændig resektion 17 måneder. Lavage cytologi, fjernmetastaser, resektion sats, og CA19-9 niveauer havde betydelig indflydelse på overlevelse.
Konklusion
En væsentlig overlevelse fordel for patienter med diffuse form mavekræft kan kun dette opnås efter fuldstændig resektion. Vi kunne definere en undergruppe af patienter med en yderst dårlig prognose, selv efter kirurgisk resektion. Omhyggelig præoperativ iscenesættelse, herunder en diagnostisk laparoskopi for at udelukke peritoneal carcinomatose og gratis peritoneale tumorceller før resektion bør være obligatorisk i disse patienter.
Nøgleord
mavekræft prognostiske faktorer diffuse typ mavekræft linitis plastica gratis peritoneal tumorceller Introduktion
Patienter med linitis plastica i maven, har en dårlig prognose med en overlevelse fem år med 3-10% i forskellige undersøgelser [1, 2]. Under denne skadelig prognose i tankerne, eksisterer stadig kontroverser i behandling af disse patienter. Spørgsmålet er, om kirurgisk resektion er egnet til disse patienter eller til at begynde med en ikke virksomme behandling [3-6].
Siden peritoneal podning udvidet lymfeknude metastase og forlængelsen af ​​tumoren i de tilstødende organer er forholdsvis almindelige, kun ca. 20% af patienterne med linitis plastica gavn af total gastrektomi [7, 8]. Da en fuldstændig resektion ikke er mulig i størstedelen af ​​patienter med linitis plastica af maven, er resultatet af en postoperativ bestråling med eller uden kemoterapi eller neoadjuverende tilgange blevet diskuteret i de sidste par år [8-10]. Patienter med en diffus form mavekræft med en signetring udseende er kendt for at vise meget lidt responsrater på en multimodal behandling med kemo- eller radio-kemoterapi [5-11].
Linitis plastica udgør 7-10% af gastrisk adenokarcinomer i sin typiske "signetring" -formen [2]. Som få rapporter har fokuseret specifikt på behandlingen, iscenesættelse og prognose af denne enhed, er formålet med denne undersøgelse var at præcisere sine kliniske funktioner, behandlingsmuligheder og prognostiske faktorer for en mere individuelt tilpasset behandling.
patienter og metoder
en gennemgang af vores kommende database for patienter opereret for gastrisk karcinom identificeret 120 patienter med linitis plastica, der repræsenterer 8, 6% af alle patienter med mavekræft opereret i løbet af en ti årig periode (n = 1396).
definition af linitis plastica på postoperative histopatologiske eksemplar alle inkluderede patienter præsenteres med et lokalt fremskreden tumor stadie (pT3 eller pT4 kategori), og diffus infiltration af neoplastiske signetring celler. Alle tumorer tilhørte den diffuse type i henhold til Lauren klassificering. Den makroskopiske udseende blev klassificeret under præoperativ endoskopi som BORRMANN type III eller IV. Vi ekskluderede patienter med en palliativ kemoterapi uden en følgende resektion. Opfølgning var fuldstændig for alle patienter. Den mediane follow-up tid var 38 måneder (interval 2 til 120 måneder).
Standardiseret iscenesættelse procedure blev udført i alle patienter, herunder endoskopi, endosonography, abdominal ultralyd, og en CT-scanning. De serum tumormarkører CEA, CA 19-9 og CA 72-4 blev opnået hos alle patienter før behandling. En diagnostisk laparoskopi blev udført i 70 patienter. Under denne procedure blev der opnået en abdominal udskylning. Straks efter åbning af bughulen 500 ml saltopløsning blev indført i det øvre abdomen, efterfulgt af en samling af fem prøver af 60 ml hver fra subfreniske rum. Centrifugeringstrin, præparatglaspræpareringsprotokol og immuncytokemisk farvning blev udført som tidligere [12] beskrevne. Det monoklonale antiepithelial ikke-cytokeratin-antistof Ber-Ep4 (Dako, Hamburg, Tyskland) anvendes til immuncytokemisk farvning viser et bredt mønster af reaktivitet med de fleste af epitelvæv og etiketter carcinomceller. Konventionelle cytologiske kriterier for malignitet skulle være til stede i en Ber-Ep4-positive celler [13]. Alle objektglas blev evalueret af to uafhængige anmeldere.
Alle patienter undergik en total (n = 75) eller en udvidet (n = 45) gastrektomi herunder en lymphadenectomy rum I og II ved en bloc resektion (D2 lymphadenectomy). En multivicerale resektion med delvis resektion af bugspytkirtel, lever, colon eller milt skulle udføres i 10 patienter på grund af infiltrativ vækst. I 43 patienter skulle udføres for fjernmetastaser en udvidet resektion. I 40 af disse sager en afgrænset peritoneal carcinomatose og i 12 patienter små levermetastaser kunne resekteres. Pathohistologisk oparbejdning med dybde invasion, lymfeknudeinvolvering, fjernmetastaser, og resektion status blev registreret i henhold til UICC 2002 [14].
Opfølgning blev udført i vores ambulante onkologiske klinik ifølge en standardprotokol. Alle patienter præsenterede hver tredje måned i det første år og hvert halve år de følgende år. Patienterne gennemgik en klinisk undersøgelse, ultralyd, en CT-scanning og en endoskopi hver gang.
Statistik
Data udtrykkes som medianværdier og intervaller. Overlevelsesrater blev beregnet ifølge Kaplan-Meier for forskellige grupper, og sammenlignet med logrank test. Overlevelse tal er givet som observeret samlet overlevelse og omfatter postoperative dødsfald. Den tumormarkører CEA, CA 19-9 og CA 72-4 blev kodet som binære variabler ved at ansætte log-rank statistik til at bestemme optimale cut-off point for diskrimination af lav- og højrisiko patienter. Den prognostiske betydning af alle analyserede faktorer på overlevelse tid efter resektion blev vurderet af Cox Proportional Harzard Model ved hjælp af SPSS softwarepakke (SPSS INC. Chicago, IL, USA), som giver skøn over den relative risiko sammen med 95% konfidensintervaller. Signifikans blev vurderet ved chi-square-analyse. Til sammenligning af prognostisk styrke af de forskellige faktorer, blev kovariat udvælgelse foretaget af multivariate regression af en trinvis fremad procedure, som vælger faktorer med den højeste yderligere prognostisk information. Alle beslutninger test blev udført på et signifikansniveau på p < 0.05.
Resultater
Et hundrede og tyve patienter med linitis plastica blev inkluderet i denne undersøgelse. Gennemsnitsalder var 57,7 år (interval fra 28 til 83 år). Den mandlige og kvindelige forholdet var 1:. En
præoperativ stadieinddeling viste den vigtigste lokalisering af diffus gastrisk karcinom i antrum og pylorus (41,4%), i corpus (33,6%) eller fundus (24,1%) . Endoskopisk 14,2% af alle patienter viste en BORRMANN type III, 75,8% en BORRMANN typ IV tumor.
Forhøjede serumniveauer af CEA, CA 19-9 og CA 72-4 blev fundet i 25,2%, 30%, og 39% , henholdsvis. CEA og CA 72-4 ikke havde en væsentlig indflydelse på overlevelse, tumor lokalisering, morfologi, tumor masse, serøse infiltration eller metastatisk status. En log-rank statistik viste, at høje værdier af CA 19-9 (afskåret niveau > 45 U /l) er korreleret med en dårligere 5-års survivalrate (p = 0,007) (Figur 1). En korrelation mellem pTNM-kategori og høje CA 19-9 værdier kunne ikke bekræftes. Figur 1 Kumulativ overlevelse af patienter med diffus typen gastrisk karcinom efter kirurgisk resektion. Sammenligning af patienter med høje og lave præoperative serumniveauer af CA19-9 (afskæring 45 U /l). p = 0,007.
diagnostiske laparoskopi kunne tilføje værdifulde oplysninger om tumor scenen som en meget sikker procedure. Der har hverken forekomme nogen postoperativ komplikation eller en ekstra tumorspredning i alle 70 patienter. Især den lokale dybde af invasion (T3- vs. T4-kategori) kunne meget vel blive bestemt. Med laparoskopi eller laparotomi ved begyndelsen af ​​gastrektomi, peritoneal carcinomatose kunne ofte let visualiseres og bekræftes ved biopsi i 33% af alle patienter. Nedsat metastase kunne påvises med intraoperativ ultralyd og biopsi i 10% af patienterne.
Undersøgelsen af ​​udskylningsvæsken afsløret i 26,7% maligne tumorceller (FPTC). Hos patienter med negativ cytologi, 5-års-overlevelse var 20% i forhold til 2% hos patienter med en positiv cytologi (median overlevelse 13 vs. 3 måneder, p < 0001) (Figur 2). En signifikant sammenhæng mellem FPTC og peritoneal carcinomatose eller pTNM-kategori kunne ikke findes. I 11 tilfælde (15,7%) positiv cytologi kunne findes uden nogen tegn på peritoneal eller fjernmetastaser. I 12 tilfælde med oprindeligt negativ lavage cytologi fandt vi en peritoneal carcinomatose på tidspunktet for gastrektomi. Figur 2 Kumulativ overlevelse af patienter med diffus typen gastrisk karcinom efter kirurgisk resektion. Sammenligning af patienter med versus uden immunocytological påvisning af frie peritoneale tumorceller før operation. p < . 0.001
Efter præoperativ staging proceduren alle patienter undergik en resektion; en total gastrektomi blev udført i 61,7% af patienterne, blev en transhiatal gastrektomi gjort i 22,5% af tilfældene. Hos patienter med en pT4 mavekræft med invasion af tilstødende organer (8,3%) en multivicerale resektion (mave, tværgående tyktarm, milt, eller bugspytkirtel) blev udført. En palliativ subtotal gastrektomi på grund af en malign gastrisk stikkontakt syndrom blev udført i 7,5% af patienterne. Den type resektion ikke havde en betydelig indflydelse på den postoperative morbiditet og mortalitet. Alle patienter efter en multivicerale resektion overlevede mindst 30 dage. Efter 90 dage tre af disse patienter (37,5%) døde sammenlignet med 44 dødsfald i hele undersøgte gruppe (36%).
Pathohistologisk oparbejdning (ifølge UICC2002 [14]) er sammenfattet i tabel 1. 60,8% af alle patienter havde fjernmetastaser. I 80% af disse patienter en peritoneal carcinomatose kunne diagnosticeres. Komplet resektion var muligt i 31% (n = 37), 69% af patienterne havde tilbageværende disease.Table 1 Klassifikation af diffus art gastrisk karcinom i 120 patienter ifølge UICC 2002.


patienter (n = 120)
patienter (%)
pT kategori
T3
82
65
T4
38
35
pN kategori
n0
15
12,5
N1
23
19,2
N2
22
18,3
N3
60
50
pM kategori
M0
47
39,2
M1
73
60,8
R kategori
R0
37
30,8
R1
38
31.7
R2
45
37,5
Grading
G2
6
5
G3
94
78,3
G4
20
16,7
mediane samlede overlevelse tid af alle patienter med linitis plastica undersøgte var 8 måneder; Femårs overlevelsen 8% (figur 3). Patienter, som gennemgik en komplet tumor resektion (R0), havde en median overlevelsestid på 17 måneder (interval 13 til 21 måneder), mens patienter med et mikroskopisk (R1) eller en makroskopisk (R2) residual tumor viste en median overlevelsestid på kun 6 måneder (range 4 til 8 måneder (p < 0001) (Figur 3) Der var ingen forskel i overlevelse efter en R1 og en R2-resektion Hos patienter med en peritoneal carcinomatose eller en anden form for fjernmetastaser.. , overlevelsestid var betydeligt værre (p < 0001);. median overlevelse var 16 (M0) (mellem 8 til 24) versus 6 (M1) (område 4 til 8) måneder Figur 3 Kumuleret overlevelse af patienter med diffuse type, gastrisk karcinom efter kirurgisk resektion Sammenligning af patienter efter fuldstændig resektion og patienter med residual sygdom p. <.. 0,001
Følger univariat analyse komplet resektion, en negativ lavage cytologi, høje CA 19-9 niveauer og tilstedeværelsen af ​​fjernmetastaser havde betydelig indflydelse på overlevelse. I denne undersøgelse fandt vi ikke en påvirkning af køn, alder, lokalisering af tumor og serum tumormarkører som CEA eller CA 72-4 på overlevelse. Efter flerdimensional analyse, der kan opnås den mest betydningsfulde overlevelsesfordel for patienter med en linitis plastica af maven først efter fuldstændig resektion i patienter uden fjernmetastaser. Patienter med en peritoneal carcinomatose, en høj CA 19-9 niveau og en positiv lavage cytologi definere en undergruppe af patienter med en meget dårlig prognose.
Diskussion
Udtrykket "linitis plastica" (græsk for linned klud eller netto) blev indført ved Brinton 1858 på grundlag af makroskopiske kriterier [15]. Op til 1943 var det uklart, om linitis plastica, også kaldet "læder flaske mave", var en inflammatorisk eller en neoplastisk sygdom, når Saphir beskrev den makroskopiske morfologi, det neoplastiske karakter, og progressionen med metastatisk spredning af denne type carcinoma [16, 17].
diffuse typen mavekræft er karakteriseret ved infiltration af neoplastiske celler med signifikant desmoplastiske respons, bibringe en stiv, fibrotisk udseende til væggen [2 ]. Histopatologisk, linitis plastica består af diffust infiltrerende, små, atypiske celler, der ofte har en signetring udseende [18]. De spreder tidligt via lymfe formidling og ved lokal udvidelse ind i de omkringliggende organer eller som peritoneal carcinomatose. De fleste af vores patienter viste på tidspunktet for diagnosen en lymfeknude involvering og fjernt metastase. 87,5% af vores patienter udviste lymfeknudeinvolvering, halvdelen havde peritoneale implantater, i 20% oplevede vi positive paraaortal lymfeknuder tælle som fjernmetastaser (M1 (LYM) ifølge den UICC [14]). Hæmatogen levermetastaser er relativt sjældne forbundet med linitis plastica (10%) [18]. I tilfælde af levermetastaser, fjernt lymfeknudemetastaser eller peritoneal carcinomatose viste vores patienter en median overlevelse på kun 6 måneder. Gastrektomi kun kunne udføres i palliativ hensigt hos disse patienter.
Diffuse form mavekræft har en ekstremt dårlig samlet prognose. Den mediane overlevelse af vores patienter var kun otte måneder, hvoraf fem års overlevelse 8%. For at afgøre, om den passende modalitet behandling er nødvendig en omhyggelig iscenesættelse procedure. Vores mål var at definere prognostiske faktorer for at udelukke patienter, der ikke vil have nogen fordel af primær resektion.
Diagnostiske laparoskopi viste sig at være en meget sikker procedure til diagnosticering af den lokale tumor spredning, lymfeknude status, fjernmetastaser og den histologiske beviser for peritoneale implantater. I 60% af vores undersøgte patienter peritoneal såning kun kunne diagnosticeres ved laparoskopi, men havde ikke en CT-korrelation [19, 20].
Tumormarkør CA 19-9 (cut-off værdi på 45 U /l) kunne identificeres som prognostisk faktor. I vores patient kollektive høje præoperative serumniveauer af CA19-9 var signifikant associeret med en trist overlevelsesrate. CA 19-9 vides at være forhøjet i gastriske carcinomer med lymfekirtelinvolvering og peritoneal spredning [2]. CA 72-4 er korreleret til tumor masse [21].
Immuncytokemiske detektion af FPTCs viste sig at være en uafhængig ekstra stærk prognostisk faktor som også beskrevet i andre tumor enheder før [22-24]. Den korte overlevelsestid for disse patienter er magen til patienter med en M1-sygdom [25, 26]. Der var ingen korrelation til tumor stadium eller nærvær af metastaser. Overraskende blev FPTCs ikke korreleret med eksistensen af ​​peritoneal carcinomatose.
Peritoneal carcinomatose antages generelt at forekomme som et resultat af kaste fra tumorceller fra serøse overflade af den primære tumor eller via lymfeafløbssystemet [27, 28] . Lymforetikulære organer, kaldet milkey pletter, forekomme i hele større omentum og kan repræsentere barriere for peritoneal såning [29]. De nuværende data tyder på, at frigivelsen af ​​tumorceller fra lymfe kapillærer spiller en vigtig rolle i peritoneal formidling. De manglende FPTCs hos patienter med allerede formidlet peritoneal carcinomatose vil foreslå, at en udgydelse af tumorceller kan kun Milde. Dog skal FPTCs uden en eksisterende peritoneal carcinomatose betragtes som en forløber. Vores resultater viser, at patienter med FPTCs har samme prognose som patienter med spredte metastaser.
En væsentlig overlevelsesfordel for patienter med linitis plastica kan kun opnås efter fuldstændig resektion [2, 3, 18]. 31% af alle undersøgte patienter kunne være helt resekteres. Denne undergruppe af patienterne havde en median overlevelse på 17 måneder og gjorde væsentligt bedre end patienter med residual tumor. En forskel i overlevelse mellem patienter med mikroskopisk (R1) og makroskopisk (R2-) residual tumor nåede ikke statistisk signifikans [2, 18]. Selv patienter med et multivicerale resektion haft en betydelig overlevelse. Postoperativ mortalitet efter gastrektomi og multivicerale resektion var lige med det samme 30 og 90-dages overlevelsen. Lignende overlevelse fordele lokalt avancerede gastriske carcinomer behandlet med en multivicerale resektion kunne også påvises ved Furukawa [30, 31].
Afslutningsvis kunne vi definere en undergruppe af patienter med diffuse mavekræft, der nyder godt af en primær kirurgisk resektion. Prognosen for patienter med diffus form mavekræft kan kun forbedres ved en fuldstændig resektion. Derfor er kirurgi indiceret, hvis en R0-resektion kan forventes, selv hvis en multivicerale resektion ville være nødvendigt. I form af en omhyggelig iscenesættelse synes en diagnostisk laparoskopi med en abdominal udskylning med immunohistologisk undersøgelse for FPTCs at afsløre selv skjulte peritoneal udbredelse at være obligatorisk. I tilstedeværelse af peritoneal carcinomatose eller en positiv udskylning cytologi, resektion giver ingen overlevelse fordel.

• Genetisk screening for familiær Gastric Cancer
• Den By-Band undersøgelse: gastric bypass eller justerbar gastrisk band kirurgi til behandling af fedme: studie protokol for en multicenter randomiseret kontrolleret forsøg med en intern pilotfase