Een case-control studie naar het effect van apolipoproteïne E genotypes op maagkanker het risico en progressie

Een case-control studie naar het effect van apolipoproteïne E genotypes op maagkanker het risico en de progressie
Abstracte achtergrond
apolipoproteïne E (ApoE) is een multifunctioneel eiwit spelen beide een belangrijke rol in het metabolisme van cholesterol en triglyceriden en bij weefselherstel en ontsteking. De ApoE
gen (19q13.2) drie belangrijke isovormen gecodeerd door ε2, ε3 en ε4 allelen met de ε4 allel geassocieerd met hypercholesterolemie en ε2 allel met het tegenovergestelde effect. Een omgekeerde relatie tussen het cholesterolgehalte en maagkanker (GC) is eerder gemeld, hoewel de relatie tussen apoE
genotypes en GC is tot dusver niet onderzocht.
Methods
Honderd zesenvijftig maagkanker cases en 444 ziekenhuis controles werden gegenotypeerd voor apoE polymorfisme (ε2, ε3, ε4 allelen). De relatie tussen GC en vermeende risicofactoren werd gemeten met behulp van de aangepaste odds ratio's (OR's) en hun 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI's) van logistische regressie-analyse. Een gen-omgeving interactie analyse werd uitgevoerd. Het effect van de apoE genotypen op de overleving van GC werd onderzocht door een Kaplan-Meier-analyse en Cox regressie model.
Resultaten
onderwerpen met ten minste één apoE
ε2 allel hebben een significante 60% daling van de GC risico (OR = 0,40, 95% CI: 0,19-0,84) in vergelijking met ε3 homozygoten. Geen significante interactie ontstaan ​​tussen de ε4 of ε2 allel en milieu-risico's, noch ε2 of ε4 allelen van invloed op de mediane overleving tijd, zelfs na correctie voor leeftijd, geslacht en het stadion.
Conclusies
Onze studie verslagen voor de eerste keer dat een beschermende werking van de ε2 allel tegen GC, die gedeeltelijk kan worden toegeschreven aan de hogere antioxiderende eigenschappen van ε2 opzichte van de ε3 of ε4 allelen. Gezien de studie van de steekproefomvang, zijn verdere studies nodig om onze bevindingen te bevestigen.
Sleutelwoorden
Maagkanker apolipoproteïne E Genetische epidemiologie polymorfisme Gen-omgeving interactie Achtergrond
apolipoproteïne E (ApoE) is een klein glycoproteïne dat een belangrijke speelt rol in de klaring van bloed cholesterol-rijke deeltjes, bekend als overblijfsel lipoproteïnen [1]. Naast de goed erkende rol in het lipidenmetabolisme, ApoE is aangetoond betrokken bij diverse pathofysiologische processen, waaronder antioxidant en immuun activiteiten, alsmede een modulerend effect op angiogenese, tumorcelgroei en metastase-inductie [2]. De structurele gen (19q13.2) voor apoE
is polymorf met twee single nucleotide polymorphisms (SNPs) binnen het coderende gebied resulteert in drie verschillende allelen (ε2, ε3, ε4) en zes apoE
genotypes (drie homozygotes ε4 /ε4, ε3 /ε3 en ε2 /ε2, en drie heterozygoten ε4 /ε3, ε3 /ε2, ε4 /ε2), elk met verschillende receptor-bindende capaciteiten [3, 4]. Een meta-analyse leidt een nagenoeg lineair verband tussen apoE genotype
en de niveaus van totaal en LDL serum cholesterol (LDL-C) als de zes genotypen als volgt zijn gerangschikt: ε2 /ε2, ε2 /ε3, ε2 /ε4, ε3 /ε3, ε3 /ε4, ε4 /ε4 [5]. In het algemeen, in vergelijking met de personen met de ε3 allel niveaus van totaal en LDL-C doorgaans lager voor die met de ε2 allel en hoger voor ε4 dragers [6] zijn. In de afgelopen twee decennia, zijn cross-sectionele en prospectieve studies gemeld dat lage serum cholesterol niveaus worden geassocieerd met een hogere niet-cardiovasculair risico, in het bijzonder het risico op kanker [7-10], dus patiënten met lage serum totaal cholesterolgehalte hebben meer kans op lijden aan kanker. Tot op heden is de exacte reden voor deze bevinding nog steeds onduidelijk. Verschillende verklaringen te geven als: (i) deze associatie theorie zou weerspiegelen een directe causale rol van cholesterol in kanker etiologie of dat te wijten (ii) om verstorende factoren die zowel lage cholesterol en kanker of veroorzaken (iii) " omgekeerde causaliteit ', zo laag cholesterolgehalte gewoon het effect van kanker in plaats van de oorzaak [11] zou kunnen zijn.
Op de vraag of er een oorzakelijk verband bestaat tussen een laag cholesterolgehalte en kanker, een alternatieve epidemiologische aanpak met de naam "Mendel volledig beantwoorden randomisatie "kan worden gebruikt om het probleem van omgekeerde causaliteit en storende overwinnen. Volgens deze benadering, een genetische variatie (bijvoorbeeld apoE
) dat als een sterke indicatie voor milieuvriendelijke modificeerbare blootstelling (bijvoorbeeld serumcholesterolgehalte) kan worden gebruikt om causale gevolgtrekkingen te maken over een ziekte [12]. Benn et al. [13] hebben recent aangetoond dat lage LDL-C krachtig werd geassocieerd met kanker in een grote Deense cohort studie terwijl een verlaging van LDL door SNPs, zoals apo E
, niet was. Door het aannemen van de Mendeliaanse Randomisatie aanpak, Benn geconcludeerd dat zijn resultaten in overeenstemming zijn met die is voortgekomen uit een cohort van oudere patiënten die werden behandeld met pravastatine [14] en uit de Atherosclerosis Risk in gemeenschappen cohort studie [15], al suggereert lage LDL zijn waarschijnlijk te wijten de preklinische kanker podium en per se
geen kanker veroorzaken. Ondernemingen de rol van apoE
genotypes op maagkanker (GC) etiologie is nog niet zo ver exlpored, als Benn et al. [13] aandacht besteed aan alle gastro-intestinale kanker met geen specifieke aandacht voor GC. Tot op heden vier cohort studies [10, 16-18] onderzocht de relatie tussen serumcholesterolgehalte en de ontwikkeling van GC. Onder hen, twee Japanse cohort studies [10, 18] en een Zweedse studie [16] gemeld dat lage serum cholesterol niveaus zijn onafhankelijke risicofactoren voor het ontwikkelen van maagkanker, in het bijzonder de intestinale histotype. Geen associatie werd echter gerapporteerd in een grote Finse cohort studie [17]. Aangezien de vraag of hypocholesterolemia is een predisponerende factor voor GC of een preklinische fase van GC is nog niet volledig opgelost, onze ziekenhuis-based case-control studie heeft als doel om dit probleem te ondervangen door direct te kijken naar de relatie tussen apoE
genotypen en GC en hun interactie met potentiële effect modifiers.
Resultaten
Algemene kenmerken van de onderzoekspopulatie inbegrip GC 156 gevallen en 444 controles worden in tabel 1 consumptie Alcohol werd geassocieerd met een verhoogd risico GC UPR van 1,84 (95% CI = 1,10-3,07) en respectievelijk 3,29 (95% BI = 1,36-7,98) voor matige en zware drinkers,. Een bijna verdubbeld GC risico (OR = 1,95, 95% CI: 1,06-3,60) werd ontdekt tussen individuen roken meer dan 25 pack-jaar. Bovendien, familiegeschiedenis van maagkanker geleid geassocieerd met een verhoogd risico GC (OR = 3,14, 95% CI: 1,17-8,44; tabel 1). Tabel 2 toont de verdeling van de zes apo
E genotypes bij GC patiënten en controles, met ε3 /ε2 genotype minder vaak vertegenwoordigd gevallen (9,87%) dan in de controlegroep (15,67%). Tabel 1 Odds ratio (95 % BI) voor maagkanker volgens gekozen variabelen en de frequentie verdeling over 156 maagkanker gevallen en 444 controles
cases
controls
OR (95% CI) †

n (%)
n (%)
Age (gemiddelde ± SD)
67,05 ± 11,33
59.04 ± 16.00
mannelijk geslacht
82 (53,2)
261 (58,8)
0,50 (0,30-0,83)
alcohol drinkers
0-6 g /dag
60 (40,5)
251 (57,6)
1 *
7-29 g /dag
71 (48,0)
163 (37,4)
1,84 (1.10- 3.07) Restaurant > = 30 g /dag
17 (11,5)
22 (5.0)
3,29 (1.36- 7,98)
Rokersstatus
nooit 78 (50,7)
238 (54,2)
1 *
Ever
76 (49,3)
201 (45,8)
1,51 (0.94- 2.45)
Pack-jaren van roken 0
74 (51,7)
245 (57,0)
1 *
1-25
31 (21,7)
111 (25,8)
1,40 (0.78- 2.50) Restaurant > 25

• Immunohistochemische consistentie tussen primaire tumoren en lymfekliermetastasen van maag neuro-endocriene carcinoma
• Veranderingen van E-cadherine en β-catenine bij maagkanker