Uno studio caso-controllo sugli effetti della Apolipoproteina E genotipi sul rischio di cancro gastrico e la progressione

Uno studio caso-controllo sugli effetti della apolipoproteina E genotipi sul rischio di cancro gastrico e la progressione
Abstract
sfondo
apolipoproteina E (ApoE) è una proteina multifunzionale giocare sia un ruolo chiave nel metabolismo del colesterolo e dei trigliceridi e nella riparazione dei tessuti e l'infiammazione. La ApoE
gene (19q13.2) ha tre principali isoforme codificate da ε2, ε3 e ε4 alleli con l'allele ε4 associata con ipercolesterolemia e l'allele ε2 con l'effetto opposto. Una relazione inversa tra livelli di colesterolo e cancro gastrico (GC) è stato riportato in precedenza, anche se il rapporto tra apoE
genotipi e GC non è stata esplorata finora.
Metodi
Cento e cinquantasei cancro gastrico casi e 444 controlli ospedalieri sono stati genotipizzati per apoE polimorfismo (ε2, ε3, alleli ε4). La relazione tra GC e fattori di rischio putativi è stata misurata utilizzando le odds ratio aggiustati (OR) e le loro 95% intervallo di confidenza (IC) da analisi di regressione logistica. L'analisi di interazione gene-ambiente è stata eseguita. L'effetto dei genotipi apoE sulla sopravvivenza di GC è stato esplorato da una analisi di Kaplan-Meier e il modello di regressione di rischio proporzionale di Cox.
Risultati
soggetti portatori di almeno un allele apoE
ε2 hanno una significativa diminuzione del 60% del rischio GC (OR = 0.40, 95% CI: 0,19-0,84) rispetto ai omozigoti ε3. Nessuna interazione significativa è emersa tra la ε4 o ε2 allele e esposizioni ambientali, né ε2 o ε4 alleli influenzato i tempi di sopravvivenza mediana, anche dopo correzione per età, sesso e stadio.
Conclusioni
I nostri rapporti di studio per la prima volta un effetto protettivo dell'allele ε2 contro GC, che potrebbero essere in parte attribuito alle proprietà antiossidanti superiori di ε2 rispetto ai ε3 o ε4 alleli. Data la dimensione del campione dello studio, ulteriori studi sono necessari per confermare i nostri risultati.
Parole
cancro gastrico apolipoproteina E genetica epidemiologia Il polimorfismo del gene-ambiente di interazione Sfondo
apolipoproteina E (ApoE) è un piccolo glicoproteina che svolge un importante ruolo nel depurazione del sangue di particelle ricche di colesterolo, noto come lipoproteine ​​remnant [1]. Oltre al suo ruolo ben riconosciuto nel metabolismo lipidico, ApoE ha dimostrato di essere coinvolto in diversi processi fisiopatologici, tra antiossidanti e attività immunitarie, così come un effetto di modulazione sulla angiogenesi, la crescita delle cellule tumorali e induzione di metastasi [2]. Il gene strutturale (19q13.2) per apoE
è polimorfico con due polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) all'interno della regione codificante conseguente tre differenti alleli (ε2, ε3, ε4) e sei apoE
genotipi omozigoti (tre ε4 /ε4, ε3 /ε3 e ε2 /ε2, e tre eterozigoti ε4 /ε3, ε3 /ε2, ε4 /ε2), ciascuna delle quali mostra diverse abilità dei recettori vincolante [3, 4]. Una meta-analisi ha riportato una relazione quasi lineare tra apoE
genotipi ei livelli di totale e LDL colesterolo sierico (LDL-C), quando i sei genotipi sono ordinate come segue: ε2 /ε2, ε2 /ε3, ε2 /ε4, ε3 /ε3, ε3 /ε4, ε4 /ε4 [5]. In generale, rispetto agli individui con l'allele ε3, i livelli di totale e LDL-C tendono ad essere più bassi per quelli con l'allele ε2 e più alto per i vettori ε4 [6]. Negli ultimi due decenni, studi trasversali e prospettici hanno riferito che i livelli di colesterolo basso siero sono associati con un rischio più elevato non-cardiovascolare, in particolare il rischio di cancro [7-10], in tal modo, i soggetti con bassi livelli di colesterolo totale nel siero sono più propensi a soffrire di cancro. Ad oggi, il motivo esatto per tale constatazione rimane ancora poco chiaro. Diverse le spiegazioni possono essere dati come: (i) questa associazione potrebbe riflettere in teoria un ruolo causale diretto di colesterolo nell'eziologia del cancro, o che si tratti di causa (ii) ad alcuni fattori di confondimento che causano sia basso contenuto di colesterolo e il cancro, o (iii) a ' causalità inversa ', come bassi livelli di colesterolo potrebbe essere semplicemente l'effetto di cancro piuttosto che la causa [11].
Per rispondere pienamente alla domanda se esiste una relazione causale tra il livello basso contenuto di colesterolo e il cancro, un approccio epidemiologico alternativo denominato "mendeliana randomizzazione "può essere utilizzato per superare il problema della causalità inversa e confusione. Secondo questo approccio, una variazione genetica (ad esempio, apoE
) che funge da proxy robusto per un'esplosione modificabili ambientale (ad esempio, livello di colesterolo nel siero) può essere utilizzato per fare inferenze causali su una malattia [12]. Benn et al. [13] hanno recentemente dimostrato che bassi livelli di LDL-C sono stati robusto associato con il cancro in un ampio studio di coorte danese, mentre una riduzione del colesterolo LDL causato da SNPs, tra apo E
, non lo era. Adottando l'approccio mendeliana randomizzazione, Benn ha concluso che i suoi risultati sono in accordo con quelli emersi da una coorte di soggetti anziani trattati con pravastatina [14] e dal Atherosclerosis Risk in Communities studio di coorte [15], tutte suggerendo basso LDL sono probabilmente dovute alla fase preclinica e cancro di per sé
non causano il cancro.
il ruolo del apoE genotipi
sul cancro gastrico (GC) eziologia non è stata exlpored finora, come Benn et al. [13] considerati tutti i tumori gastrointestinali senza focus specifico su GC. Fino ad oggi, quattro studi di coorte [10, 16-18] hanno esplorato la relazione tra livello di colesterolo nel siero e lo sviluppo di GC. Tra questi, due studi giapponesi di coorte [10, 18] e uno studio svedese [16] hanno riportato che i livelli di colesterolo bassi sierici sono fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo di cancro gastrico, in particolare l'istotipo intestinale. Nessuna associazione, tuttavia, è stato segnalato in un ampio studio di coorte finlandese [17]. Dal momento che la questione se ipocolesterolemia è un fattore predisponente per GC o di una fase preclinica di GC non è stato completamente risolto, il nostro studio caso-controllo su base ospedaliera mira a superare questo problema direttamente guardando il rapporto tra apoE genotipi e
GC e la loro interazione con i potenziali modificatori di effetto.
Risultati
caratteristiche generali della popolazione in studio, tra cui 156 casi GC e 444 controlli sono riportati in tabella 1. il consumo di alcol è stato associato ad un aumentato rischio GC con OR di 1.84 (95% CI = 1,10-3,07) e 3,29 (95% CI = 1,36-7,98) per i bevitori moderati e pesanti, rispettivamente. Un rischio GC quasi raddoppiato (OR = 1.95, 95% CI: 1,06-3,60) è stato rilevato tra gli individui fumatori più di 25 pacchetti-anno. Inoltre, storia familiare di cancro gastrico è risultata essere associata ad un aumentato rischio GC (OR = 3.14, 95% CI: 1,17-8,44; Tabella 1). La tabella 2 mostra la distribuzione delle sei apo
genotipi E tra i casi GC e controlli, con il genotipo ε3 /ε2 essere meno frequentemente rappresentati nei casi (9,87%) che nei controlli (15,67%). Tabella 1 odds ratio (95 % CI) per cancro gastrico in base alle variabili selezionate e la loro distribuzione di frequenza tra i 156 casi di cancro gastrico e 444 controlli
casi

controlli
OR (95% CI) †

n (%)
n (%)
Age (media ± SD)
67,05 ± 11,33
59.04 ± 16.00
genere maschile
82 (53,2)
261 (58,8)
0,50 (0,30-0,83)
bevitori di alcol
0-6 g /die
60 (40,5)
251 (57,6)
1 *
7-29 g /die
71 (48.0)
163 (37,4)
1.84 (1.10- 3.07)
> = 30 g /giorno
17 (11.5)
22 (5.0)
3.29 (1.36- 7.98)
stato di fumatore
Mai
78 (50,7)
238 (54,2)
1 *

Fin 76 (49,3)
201 (45.8)
1.51 (0.94- 2.45)
pacchetti-anno del fumo
0
74 (51,7)
245 (57.0)
1 *
1-25
31 (21,7)
111 (25,8)
1.40 (0.78- 2.50)
> 25

• coerenza tra le immunoistochimica tumori primari e le metastasi linfonodali del carcinoma neuroendocrino gastrica
• Alterazioni di E-caderina e β-catenina in Alterazioni cancer