A case-control tutkimus vaikutuksesta apolipoproteiini E genotyypit mahalaukun syövän riskiä ja etenemisen

A case-control tutkimus vaikutuksesta apolipoproteiini E genotyyppien mahalaukun syövän riskiä ja etenemisen
tiivistelmä
tausta
apolipoproteiini E (ApoE) on monitoiminen proteiini pelaa molemmat avainasemassa aineenvaihduntaa kolesterolin ja triglyseridien ja kudosten korjaamiseen ja tulehdus. ApoE
geeni (19q13.2) on kolme suurta isoformia koodaama ε2, ε3 ja ε4 alleeleja kanssa ε4 alleeli liittyvät hyperkolesterolemia ja ε2 alleeli kanssa päinvastainen vaikutus. Käänteinen suhde kolesterolia ja mahasyövän (GC) on aiemmin raportoitu, vaikka suhde apoE
genotyyppien ja GC ole tutkittu toistaiseksi. Tool Menetelmät
Sata ja kuusikuudettakymmentä mahasyövän tapauksia ja 444 sairaalassa valvonta genotyypattiin apoE polymorfismin (ε2, ε3, ε4 alleelit). Suhde GC ja oletettua riskitekijät mitattiin käyttämällä mukautettua kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmillä alueilla) ja niiden 95% luottamusväli (CI) alkaen regressioanalyysimme. Geeni-ympäristö vuorovaikutus analyysi. Vaikutus apoE genotyyppien eloonjäämiseen GC selvitettiin jonka Kaplan-Meier-analyysi ja Coxin suhteellinen vaara regressiomallin.
Tulokset
aiheet joilla on vähintään yksi apoE
ε2 alleeli on merkittävä 60% laskua GC riski (OR = 0,40, 95% CI: +0,19-+0,84) verrattuna ε3 homotsygootit. Mitään merkittävää vuorovaikutusta syntynyt välillä ε4 tai ε2 alleeli ja ympäristölle altistumisen, eikä ε2 tai ε4 alleelit vaikuttivat mediaanielossaolosta kertaa, vaikka korjaamisen iän, sukupuolen ja stadion.
Johtopäätökset
Tutkimuksemme raportit ensimmäistä kertaa suojaava vaikutus ε2 alleelin vastaan ​​GC, jotka saattavat johtua osittain suuremmasta antioksidanttiominaisuuksia ε2 verrattuna ε3 tai ε4 alleelit. Koska tutkimuksen otoskoko, lisätutkimuksia tarvitaan vahvistaa havaintomme.
Avainsanat
Mahasyöpää apolipoproteiini E geneettisen epidemiologian polymorfismi Gene-ympäristön vuorovaikutus Taustaa
apolipoproteiini E (ApoE) on pieni glykoproteiini, jolla on merkittävä rooli veren puhdistuma runsaasti kolesterolia hiukkasia, kutsutaan jäännös lipoproteiinien [1]. Sen lisäksi hyvin tunnustettu rooli rasva-aineenvaihdunnassa, ApoE on osoitettu liittyvän useisiin patofysiologisiin prosessit, myös antioksidantti ja immuunijärjestelmän toimintaa, sekä moduloiva vaikutus angiogeneesiin, kasvaimen solujen kasvua ja etäpesäkkeiden induktio [2]. Rakenteellinen geeni (19q13.2) ja apoE
on polymorfinen, jossa on kaksi yhden nukleotidin polymorfismit (SNP: t) sisällä koodaava alue johtaa kolmeen eri alleelien (ε2, ε3, ε4) ja kuusi apoE
genotyyppien (kolme homotsygootit ε4 /ε4, ε3 /ε3 ja ε2 /ε2, ja kolme heterotsygootit ε4 /ε3, ε3 /ε2, ε4 /ε2), kukin näyttää erilaisia ​​reseptorisitoutumisprofiilin kykyjä [3, 4]. Meta-analyysi raportoitu lähes lineaarinen suhde apoE
genotyyppien ja veren kokonaiskolesterolia ja LDL-seerumin kolesterolia (LDL-C), kun kuusi genotyypit on aseteltu seuraavasti: ε2 /ε2, ε2 /ε3, ε2 /ε4, ε3 /ε3, ε3 /ε4, ε4 /ε4 [5]. Yleensä verrattuna yksilöiden ε3 alleeli, veren kokonaiskolesterolia ja LDL-kolesterolia ovat yleensä pienempiä niille kanssa ε2 alleeli ja suurempi ε4 harjoittajille [6]. Viimeisten kahden vuosikymmenen aikana, poikkileikkaus ja mahdollisille tutkimusten mukaan matala seerumin kolesterolitasoja liittyy korkeampaan kuin sydän- ja verisuonitautien, erityisesti syövän riskiä [7-10], siten, potilailla, joilla on matala seerumin kokonaiskolesteroli tasot ovat todennäköisesti kärsivät syöpään. Tähän mennessä tarkka syy tällaiseen toteamuksen jää vielä epäselvä. Erilaisia ​​selityksiä voidaan antaa: (i) tämä yhdistys voisi teoriassa heijastaa välitön syy rooli kolesterolin syövän etiologian tai se johtua (ii) jotkut sekoittavat tekijät, jotka aiheuttavat sekä alhainen kolesteroli ja syöpä, tai (iii) " käänteinen syy ", niin alhaiset kolesteroliarvot voi yksinkertaisesti olla vaikutusta syövän sijaan syy [11].
täysin vastata kysymykseen, onko syy-yhteyttä välillä alhainen kolesterolitaso ja syöpä, vaihtoehtoinen epidemiologista lähestymistapa nimeltään" mendelististä satunnaistaminen "voidaan käyttää ongelman voittamiseksi käänteisen syy ja häiritsevien. Tämän lähestymistavan, geneettinen vaihtelu (esim apoE
), joka toimii vankka proxy ympäristön kannalta muutettavissa altistus (esim seerumin kolesterolitasoa) voidaan käyttää, jotta syy-päätelmiä sairaudesta [12]. Benn et ai. [13] ovat äskettäin osoittaneet, että alhainen LDL-C oli vankasti liittyy syövän suuressa tanskalaisen kohorttitutkimuksessa, kun taas LDL aiheuttaman SNP, kuten apo E
, ei ollut. Hyväksymällä Mendelin satunnaistaminen lähestymistapa, Benn totesi, että hänen tulokset ovat sopusoinnussa niille syntynyt kohortin iäkkäillä pravastatiinia [14] ja siitä ateroskleroosi Risk yhteisöissä kohorttitutkimuksessa [15], kaikki viittaa alhainen LDL johtunevat että prekliinisen syövän vaiheessa ja sinänsä
eivät aiheuta syöpää.
rooli apoE
genotyyppien vaikutusta mahalaukun syövän (GC) etiologia ei ole exlpored sikäli, kuin Benn et al. [13] käsitteli kaikkia ruoansulatuskanavan syöpään ilman keskittyen erityisesti GC. Tähän mennessä neljä kohorttitutkimukset [10, 16-18] tutkitaan suhdetta seerumin kolesterolitaso ja kehittää GC. Heistä kahden japanilaisen kohorttitutkimukset [10, 18] ja ruotsalaisen tutkimuksen [16] kertoi, että alhaiset seerumin kolesterolitasoa ovat riippumattomia riskitekijöitä mahasyövän, erityisesti suoliston histotype. Yhteyttä ei ole kuitenkaan raportoitu suuressa Suomen kohorttitutkimuksessa [17]. Koska kysymys siitä, hypocholesterolemia on altistava tekijä GC tai prekliinisessä vaiheessa GC ei ole täysin ratkaistu, meidän sairaalan johdolla tapauskontrollitutkimuksessa pyrkii ratkaisemaan tämän ongelman suoraan tarkastelemalla suhdetta apoE
genotyyppien ja GC sekä niiden vuorovaikutusta mahdollinen vaikutus määritteet.
tulokset
yleiset ominaisuudet tutkimusväestöstä lukien 156 GC tapauksissa ja 444 valvonta on esitetty taulukossa 1. Alkoholin kulutus liittyy suurentunut GC riskiä syrjäisimpien alueiden 1,84 (95% CI = 1,10-3,07) ja 3,29 (95% CI = 1,36-7,98) kohtalainen ja raskas juovat, vastaavasti. Lähes kaksinkertaistui GC riski (OR = 1,95, 95% CI: 1,06-3,60) havaittiin yksilöiden tupakoinnin yli 25 pack-vuotta. Lisäksi suvussa mahasyöpä johti liittyvän lisääntyneeseen GC riski (OR = 3,14, 95% CI: 1,17-8,44, taulukko 1). Taulukossa 2 esitetään jakauma kuusi apo
E genotyyppien joukossa GC tapausten ja kontrollien kanssa ε3 /ε2 genotyyppi on harvemmin edustettuina tapauksissa (9,87%) kuin verrokeilla (15,67%). Taulukko 1 Kertoimet suhteet (95 % CI) mahasyövän mukaan valitut muuttujat ja niiden esiintymistiheys jakaminen 156 mahalaukun syöpätapausta ja 444 valvontaa
asiat
Controls
OR (95% CI) †

n (%)
n (%)
Ikä (keskiarvo ± SD) B 67,05 ± 11,33
59.04 ± 16.00
miessukupuoli
82 (53,2) B 261 (58,8) B 0,50 (,30-,83) B Alkoholi juovat
0-6 g /vrk
60 (40,5)
251 (57,6)
1 *
7-29 g /vrk
71 (48,0) B 163 (37,4) B 1,84 (1.10- 3.07) B > = 30 g /päivä
17 (11,5)
22 (5,0) B 3,29 (1.36- 7.98)
Tupakointi tila
Never
78 (50,7) B 238 (54,2)
1 *
koskaan
76 (49,3) B 201 (45,8)
1,51 (0.94- 2,45)
Pack-vuotta tupakoinnin
0
74 (51,7)
245 (57,0)
1 *
1-25
31 (21,7) B 111 (25,8) B 1,40 (0.78- 2.50) B > 25
38 (26,6)
74 (17,2) B 1,95 (1.06- 3.60) B Hedelmät ja vihannekset saanti
korkea ‡
41 (27,5) B 116 (27,2) B 1 *
Low
108 (72,5) B 310 (72,8)
1,18 (0.70- 1,98)
Grillattu liha
Low ^
106 (75,7) B 314 (81,1 )
1 *
korkea
34 (24,3)
73 (18,9) B 1,25 (0.72- 2,15)
Fyysinen aktiivisuus
tahansa
29 (18,6)
93 (20,9)
1 *
None
127 (81,4) B 351 (79,1) B 0,81 (0,45pm 1,45) B Suvussa syöpää
Ei
87 (62,2) B 291 (71,2)
1 *
suvussa mahasyöpä
10 (7,1)
14 (3,4) B 3,14 (1.17- 8.44)
suvussa muu syöpä
43 (30,7) B 104 (25,4) B 1,09 (0.66- 1.81) B ApoE alleelin frekvenssi
ε3
130 (85,5) B 322 (80,1) B ε2
8 (5,3)
39 (9,7) B ε4
14 (9,2)
41 (10,2) B † tai säädetty iän, sukupuolen , alkoholin kulutus (kuten jatkuva muuttuja), packyears tupakoinnin, grillattua lihaa kulutus ja familiy historian syöpä.
* viittaus ryhmään.
‡ vähintään kolme annosta hedelmiä ja vihanneksia päivässä.
^ alle neljä kertaa /kk.
Taulukko 2 jakautuminen ApoE polymorfismin keskuudessa mahalaukun syöpätapausta ja valvonta
asiat ‡
Controls ^
Kaikki tapaukset
suoliston (n = 79)
Diffuusi (n = 57)
n (%)
n (%)
OR (95% CI) †
OR (95% CI) †
OR (95% CI) †
ε3 /ε3
109 (71.71) B 253 (62,94)
1 *
1 *
1 *
ε3 /ε2
15 (9,87)
63 (15,67)
0,43 (0,21 -0,91) B 0,34 (0,13 - 0,92) B 0,57 (0,23-1,40) B ε3 /ε4
27 (17,76)
75 (18.66)
0,70 (0,37-1,30) B 0,75 (0,35-1,60)
0,64 (0,27-1,47) B ε2 /ε2
0 (0.00) B 5 (1,24) B NC
NC
NC
ε2 /ε4
1 (0,66) B 5 (1,24) B 1,25 (0,10-15,10) B 2,54 (0,21-31,17) B NC
ε4 /ε4
0 (0,00) B 1 (0,25) B NC
NC
NC
ε3 /ε2 tai ε2 /ε2
15 (12,10)
68 (21,18)
0,40 (0,19-0,84)
0,31 (+0,11-+0,83) B 0,53 (0,21-1,30) B ε3 /ε4 tai ε4 /ε4
27 (19,85)
76 (23.10) B 0,68 (0,36-1,26)
0,71 (0,34-1,53)
0,62 (0,27-1,43) B ‡ apolipoproteiini genotyypin mitattiin 152 tapauksissa.
^ apolipoproteiini genotyypin mitattiin 402 ohjaa.
† tai säädetty iän, sukupuoli, alkoholin kulutus (kuten jatkuva muuttuja), packyears tupakoinnin, grillattua lihaa kulutus ja suvussa mahasyöpä.
* Viite luokkaan.
NC: ei laskettavissa takia muutamia monista arvoihin.
Taajuus apoE
genotyyppien noudattanut Hardy-Weinberg Equilibrium (HWE) kontrolliryhmässä (p
-arvo > 0,05, tuloksia ei ole esitetty). Vuodesta Monimuuttuja-analyysissä, yksilöt joilla on vähintään yksi apoE
ε2 alleeli oli merkittävä 60% pienentynyt riski GC (OR = 0,40, 95% CI: 0,19-0,84) verrattuna niihin homotsygoottinen villityypin (ε3 /ε3) (taulukko 2). Kun tulokset stratifioitiin kasvainhistologiaa, merkittävä assosiaatio apoE
ε2 alleelin kantajia ja mahasyövän vaikutti rajoittuu suolen tyyppiä, jossa OR = 0,31 (95% CI: 0,11-0,83, taulukko 2). Laaduntarkastukset osoitti 100% välistä yhdenmukaisuutta restriktiofragmenttipituuspolymorfismin (RFLP) ja DNA: n sekvensointi.
Tulokset geeni-ympäristö vuorovaikutus analyysi on esitetty taulukossa 3. Mitään tilastollisesti merkittävää vuorovaikutusta syntynyt välillä ε4 tai ε2 alleeli (p-
arvo vuorovaikutuksen > 0,05), sukupuoli, ikä, alkoholin tai hedelmien ja vihannesten intake.Table 3 vuorovaikutukset apoE genotyyppien ja valittujen demografiset ja elämäntapaa muuttujien GC riski
muuttujat
asiat

Controls
tahansa e2
asiat
Controls
tahansa e4

OR (95% CI) †
OR (95% CI) †
Sukupuoli
Nainen, e3 /e3
51 ( 34.69)
96 (65,31)
1 *
51 (34.69)
96 (65,31) B 1 *
Female, variant
8 (27.59)
21 (72,41)
0,58 (0,20-1,65) B 12 (24.00)
38 (76.00) B 0,55 (0,23-1,32) B Mies, e3 /e3
57 (26.64) B 157 (73,36) B 0,48 (0,27-0,88) B 57 (26,64) B 157 (73,36) B 0,49 (0,27-0,89) B Mies, variantti
7 (12,96)
47 (8704)
0,49 (0,11-2,18) B 14 (26,92)
38 (73.08) B 1,52 (0,44-5,27) B P-arvo vuorovaikutus °
0,347
0,660
Age
< 60 vuotta e3 /e3
25 (17,73) B 116 (82,27)
1 *
25 (17,73) B 116 (82,27) B 1 *
< 60 vuotta variantti
4 (12,50)
28 (87,50) B 0,35 (+0,07-+1,68 )
7 (21,21)
26 (78,79) B 0,70 (0,18-2,66)
≥60 vuotta, e3 /e3
84 (38.01) B 137 (61.99 ) B 2,85 (1,53-5,28) B 84 (38.01) B 137 (61,99) B 2,84 (1,54-5,26) B ≥60 vuotta, variantti
11 (21.57)
40 (78,43) B 1,24 (0,21-7,26) B 20 (28,57)
50 (71,43) B 0,97 (0,21-4,36) B P-arvo vuorovaikutukseen
0,807
0,964
alkoholinjuonti
koskaan, e3 /e3
45 (24.06) B 142 (75,94) B 1 *
45 (24.06) B 142 (75.94)
1 *
koskaan, variantti
5 (12.50)
35 (87,50) B 0,29 (0,08-1,04) B 12 (18,18)
54 ( 81.82) B 0,62 (0,28-1,37) B koskaan, e3 /e3
64 (36.57) B 111 (63.43)
1,59 (0,88-2,86)
64 ( 36.57) B 111 (63.43) B 1,46 (0,81-2,62) B Ever, variantti
10 (23,26)
33 (76,74) B 1,78 (0,37-8,50) B 15 (40.54)
22 (59.46) B 1,28 (0,35-4,66) B P-arvo vuorovaikutukselle
0,468
0,707
Tupakointi tila
koskaan, e3 /e3
54 (29.03) B 132 (70,97) B 1 *
54 (29.03) B 132 (70,97)
1 *
koskaan, variantti
8 (20.51)
31 (79,49)
0,48 (0,18-1,28) B 13 (20,00)
52 (80,00) B 0,53 (0,23-1,23) B Ever, e3 /e3
54 (31.40) B 118 (68,60)
1,41 (0,80-2,50) B 54 (31.40) B 118 (68,60) B 1,39 (0,79-2,45 )
Ever, variantti
7 (16.28)
36 (83,72) B 0,68 (0,15-2,98) B 13 (36.11)
23 (63,89) B 1,98 (0,59 - 6,73) B P-arvo vuorovaikutukselle

0,609
0,271
Hedelmät ja vihannekset saanti
Low, e3 /e3
28 (29,47)
67 (70,53)
1 *
28 (29,47)
67 (70,53)
1 *
Low, variantti
2 (9.09)
20 (90,91) B 0,14 (0,02 - 0.87)
9 (32,14)
19 (67,86) B 0,84 (0,28-2,49) B korkea, e3 /e3
78 (31,08) B 173 (68,92)
1,17 (+0,61-+2,23) B 78 (31,08) B 173 (68,92) B 1,12 (0,59-2,13) ​​B korkea, variantti
11 (19,30)
46 (80.70)
2,83 (0,38-21,05) B 16 (22,86)
54 (77,14) B 0,62 (0,16-2,37) B P-arvo vuorovaikutukselle
0,309
0,487
† tai säädetty iän, sukupuolen, alkoholin kulutus (kuten jatkuva muuttuja), packyears tupakoinnin, grillattua lihaa kulutus ja familiy historia mahasyövän.
* Viite luokkaan.
° by uskottavuusosamäärä.
keskimääräinen elinaika alkaen gastrectomy oli 19 kuukauden ajan ilman tilastollista merkittäviä eroja apoE
ε2 tai ε4 alleelin kantajia (p
arvoa log-rank-testi > 0,05), vaikka analyysi rajoittuu 1 vuosi ja 2 vuotta sen jälkeen, kun kirurginen toimenpide (tuloksia ei ole esitetty). Coxin regressioanalyysi ei osoittanut mitään merkitsevää eroa mukaan apoE
oikaisun jälkeen ikä, sukupuoli, ja stadion jälkeenkään kerrostamiselintä syövän histotype.
Keskustelu
Meidän tapauskontrollitutkimuksessa 156 mahasyövän tapaukset ja 444 sairaalassa -pohjainen valvonta arvioitiin ensimmäistä kertaa vaikutus apoE
genotyyppien ja niiden yhteisvaikutukset tiettyjen demografiset ja elämäntapaan liittyvien tekijöiden on mahalaukun syövän riski keskuudessa italialainen väestö. Saamiemme tulosten apoE
ε2 alleeli 60% tilastollisesti merkitsevä laski riskiä GC verrattuna villityypin ε3 alleelin. Tämä suojaava vaikutus oli erityisen voimakasta suoliston histotype. Emme voineet kuitenkaan havaita merkittäviä vuorovaikutuksia apoE
alleelien ja elämäntapaan liittyvien tekijöiden. Lisäksi apoE
genotyypit eivät näytä vaikuttavan elinaika jälkeen kirurgisia toimenpiteitä, vaikka analyysi rajoitettiin erityisiä kasvain histotypes.
Ennen tulkitsee tuloksia, joitakin rajoituksia Tutkimuksen tulee ottaa huomioon. Ensiksi perusteella esiintyvyys ApoE
alleelit meidän ohjaus väestöstä, tämä tutkimus on a priori
90% teholla havaitsemaan OR = 0,40 vaikutuksen apoE
ε2 alleeli (at 5%: n merkitsevyystaso). Tutkimuksen otoskoko rajoittaa mahdollisuutta havaita tilastollisesti merkitsevä geeni ympäristön vuorovaikutukset, mutta meidän täytyy lisätä näytteen kokoa, jotta voidaan vahvistaa tuloksemme. Toiseksi tiedot seerumin kolesterolitasoa ei ole saatavilla meidän tutkimuspopulaatiossa, vaikka niiden hyödyllisyys olisivat rajalliset, kun otetaan huomioon se, näiden tasojen vaikuttaa syöpä itse.
Vaikutus apoE
genotyyppien on ollut aiemmin tutkittava suhteessa rintasyövän, peräsuolen, sappiteiden, eturauhasen, pään ja kaulan alueen syöpä, ja hematologisia syöpäsairauksia [19-24], jossa ristiriitaisia ​​tuloksia. Hiljattain julkaistu Mendelin satunnaistaminen tutkimus osoitti ratkaisematta kysymys syy rooli kolesterolin syövän etiologiassa tutkimalla jos jotkut SNP lukien apoE
, kaikki liittyvät elinikäisen pienentää plasman LDL-C, ovat syy-yhteydessä lisääntynyt riski syöpä kaksi suurta Tanskan väestössä tutkimuksissa [13]. Tulokset osoittavat käänteinen suhde syövän esiintymisen tai kuolleisuus ja kolesteroliarvot, kun taas mitään vaikutusta osoitettiin ApoE
alleelit. Vaikka joitakin rajoituksia valitun kohortin kirjoittajat toteavat, että on olemassa huomattava puute syy vaikutuksesta kolesterolin syöpäriskiin lukien ruoansulatuskanavan syöpiin. Niinpä ilmeinen ristiriita tuloksiin, jotka liittyvät plasman kolesterolitasot ja syöpäriski suhteen apo E
, saattaa olla osoitus prekliinisen syövän vaiheessa näyttävä suosia kolesterolia verestä solun kasvun ja lisääntymisen, mikä alentaa veren runsasta kolesterolipitoisuutta ennen syövän kliininen diagnoosi.
Kuten mahasyöpä, kahden japanilaisen kohorttitutkimukset [10, 18] ja ruotsalainen kohorttitutkimuksessa [16] raportoitu vahva käänteinen yhdistyksen välillä seerumin kolesterolitasoa ja mahalaukun syövän riski. Japani tutkimukset ovat kuitenkin löytäneet yhdistyksen paljon vähemmän vahvempi, jolle ei varhaisen 3 vuoden tapaus tapauksissa ja kehittyneiden tapauksissa näin viittaa kehittymistä mahasyöpä itse taipumus alentaa koko kolesterolitasoa. Voittaa liittyviä asioita kääntää syy tai sekoittavien elintapoihin liittyvien tekijöiden, päätimme selventää rooli kolesterolitasoa GC riskiä käyttämällä Mendelin satunnaistaminen lähestymistapaan eli tutkimalla suoraan vaikutuksesta apoE
genotyyppien suuressa sarjassa Italian GC tapauksissa ja valvontaa. Tuloksemme osoittavat tilastollisesti merkitsevä 60% riskin väheneminen GC liittyvän ε2 alleeli.
Koska ε2 harjoittajien on pienempi seerumin veren runsasta kolesterolipitoisuutta kuin ei- ε2 harjoittajille, meidän havainto on ristiriidassa aiemmin raportoitu havainto, että matala seerumin kolesterolitasoa lisätä GC riskiä [10, 16, 18]. ApoE, on kuitenkin monia muita toimintoja vierestä tunnettu rooli rasva-aineenvaihdunnan, jotka mahdollisesti osallistuvat syövän riskiä, ​​koska se osallistuu kudosten korjaamiseen, tulehdus- ja immuunivasteen, solujen kasvua ja angiogeneesiä [2], ja on antioksidanttisia ominaisuudet [25]. On tärkeää, ApoE-proteiinia on tiettyjä antioksidanttisia ominaisuuksia, pienentyessä antioksidantti järjestyksessä ε2 > ε3 > ε4 alleelit [25]. Vaikka molekyylitason mekanismeja vastuussa Antioksidanttiominaisuuksia apoE
ei ole selvitetty vielä, useat tutkimukset ovat tutkineet mekanismeja, joilla apoE
genotyypit voivat vaikuttaa oksidatiivisen tilan riippuva välittäjien tai oksidatiivisen stressin biomarkkereihin [26 -28]. ApoE
ε2-operaattorin tupakointi yksilöitä, jotka altistuvat nikotiinille, tärkeä lähde oksidatiivisen stressin, on lähes 30% suurempi koko Antioksidanttistatuksen verrattuna apoE
ε3-kantajia, mitattuna kykynä estää peroksidaasin -välitteisen muodostuminen 2,2-atsino-bis-3-ethylbensthiazoline-6-sulfonihappoa (ABTS +) radikaali, kun taas apoE
ε4 aineet osoittavat 30% lisääntynyt hapettuneen LDL: n [26].
Oksidatiivinen stressi on antama epätasapainossa lisääntynyt reaktiivisten happiradikaalien ja merkittävä lasku valmiudet antioksidantti toimintoja. Tuotanto peroksidien ja vapaiden radikaalien liittyy muutoksia normaalissa redoksitilassa kudosten voi aiheuttaa myrkyllisiä vaikutuksia myös oksidatiivisen DNA-vaurioita, jotka yhdessä hypoksia, ja asidoosi, saattaa olla suuresti osallisena patogeneesissä GC sitä voidaan pitää syynä kuin sekä seurauksena syövän etenemisen [29, 30]. Jonkin verran näyttöä on todettu suuri suuruus oksidatiivista stressiä GC tapauksissa, jos verrataan terveillä henkilöillä, mistä ovat osoituksena kohonneet lipidiperoksidaation tuotteiden ja ehtyminen entsymaattisten ja ei-entsymaattisten antioksidantteja [31, 32]. Kun otetaan huomioon kaikki nämä havainnot, tulokset Tutkimuksemme, joka raportoi suojaava vaikutus apoE
ε2 alleeli GC, saattavat selittyä parantunut Antioksidanttiominaisuuksia ε2 alleelin verrattuna ε3 tai ε4 alleelit, ja tämä näyttöä voi olla erityisen totta GC, jonka synnyssä vaikuttaa voimakkaasti tupakointiin liittyvien oksidatiivisen stressin [33]. Jos mallimme pitää paikkansa, odotamme yhteisvaikutuksesta apoE
ε2 alleeli ja tupakointi, mutta rajallinen valta meidän vuorovaikutuksen analyysi ehkä peitossa sitä.
Johtopäätökset
Johtopäätöksenä Tutkimuksessamme säädetään ensimmäistä kertaa todisteita mahdollisesta suojaava vaikutus ε2 alleelin vastaan ​​GC. Lisätutkimuksia tarvitaan vahvistamaan tuloksemme ja selvittää, jos suojaava vaikutus välittyy lasketaan kolesterolitaso tai parempi antioksidanttisia ominaisuuksia. Tool Menetelmät
Tutkimuskanta
Tutkimushenkilöt valittiin mukaan tapaus-verrokki tukeva rakenne kuten aiemmin on kuvattu [34-36]. Lyhyesti, tapaukset olivat peräkkäisen ensisijainen mahalaukun adenokarsinooman potilaita, histologisia vahvistus, joka tehtiin parantava gastrektomia in "A. Gemellin" opetus sairaalassa vuosina 2002-2010. Kontrollit valittiin syöpää vapaa potilailla, joilla on laaja valikoima diagnooseja, myönsi samassa sairaalassa aikana sama ajanjakso.
Lähemmäksi yksityiskohtia, noin 50% meidän ohjaus väestöstä on verenluovuttajien kun taas toinen puoli on tehty potilailla, joille kirurgisten toimenpiteiden kuten laparoscopic cholecystectomy tai umpilisäke tai nivustyrän ja pienempi osa potilaista kärsivät kroonisista sairauksista kuten verenpainetauti tai keuhkoahtaumatauti (COPD), joille tehdään määräajoin check-up.
Kaikki tutkittavat valkoihoisten syntyneet Italia. Tutkimuksen otoskoko käsitti 156 tapausta ja 444 valvontaa, joiden osallistumisaste oli 98% joukossa tapauksista ja 93% kontrollien joukossa. Mukaan Lauren luokitusta, suurin osa (58,1%) mahasyövän tapaukset olivat suoliston [37]. Kasvaimet sijaitsivat antrum (44,5%), corpus (14,8%), Antrumin /corpus (21,1%), cardia (3,1%), kannot (5,5%), kun fundum (1,6% ), cardia /corpus (6,3%) ja koko vatsa (3,1%). Perustuen sytologista ja arkkitehtoninen atypisms, sekä histo-patologinen raportit [38], potilaiden kasvaimet luokiteltiin vastaavasti: 70,0% tuskin eriytetty (G3), 27,6% kohtuullisesti erilaistunut (G2), 3,4% hyvin erilaistunut (G1 ), kun taas 51,7% oli lavastettu I-II ja 48,3% vaiheittainen III-IV.
kirjallinen suostumus saatiin kaikilta koehenkilöistä, minkä jälkeen kuhunkin aiheeseen tarjosi laskimoveren joka kerättiin EDTA-pinnoitettu putkiin. Tämä tutkimus suoritettiin Helsingin julistuksen ja hyväksyi eettinen komitea on Università Cattolica del Sacro Cuore.
Genotyping
DNA eristettiin ääreisveren lymfosyyteissä ja genotyypitys ApoE
suoritettiin käyttämällä restriktiofragmenttipituuspolymorfismin (RFLP). Lyhyesti, 20 ng genomista DNA: ta monistettiin käyttäen oligonukleotidialukkeita 5'-TCC AAG GAG CTG CAG GCG GCG CA-3 'ja 5'-GCC CCG GCC TGG TAC ACT GCC A-3'. Reaktiot denaturoitiin 3 minuuttia 95 ° C: ssa, mitä seurasi 35 kaksivaiheista sykliä, jotka koostuivat 10 sekuntia 95 ° C: ssa sen jälkeen 10 sekunnin ajan 66 ° C: ssa. Sen jälkeen, kun sykliä valmiiksi lopullista laajentamista 5 minuuttia 95 ° C: ssa suoritettiin. 10 ul: n näyte kutakin RFLP-tuote pilkottiin 5 U Afl
III ja erillinen 10 xl: n näyte pilkottiin 5 U: Hae
II. Molemmat apoE
ε2 ja apoE:
ε3 alleelit leikattiin Afl
III, jolloin saadaan tuotteet 50 ja 168 bp, kun taas apoE
ε4 alleelin jää leikkaamaton 218 bp. Käyttämällä Hae
II, molemmat apoE
ε3and apoE ε4 alleelit tuottavat tuotteita 23 ja 195 emäsparin, kun taas apoE
ε2 alleeli pysyy leikkaamaton 218 emäsparin. Kuusi mahdolliset genotyypit osoitettiin analysoimalla kuviot tuottaman restriktiodigestiotuotteista. Mitä laadunvalvontaa, 5% näytteistä oli myös sekvensoitiin, standardin DNA-näytteitä kussakin apoE
genotyypin lähettämä Seripa et al. [39].
Tiedonkeruu
asiat ja valvonta haastateltiin koulutetut lääkärit käyttämällä kyselylomakkeella kerätä tietoa väestötiedot, tupakointi, juominen historia, ruokailutottumukset, liikunta ja suvussa syövän kanssa erityistä huomiota mahasyövän. Osallistujia pyydettiin keskittymään vuoden ennen diagnoosia (valvonnasta vuosi ennen haastattelua päivämäärä) vastatessaan kysymyksiin elämäntapojen. Tupakointi asema luokiteltiin koskaan ja koskaan tupakoineet (mukaan lukien sekä nykyiset ja entiset tupakoitsijat). Pack-vuotta laskettiin vuosien savustettu kerrotaan nykyinen määrä (tai edellisen numeron, niille, jotka olivat lopettaa) poltettujen savukkeiden päivässä jaettuna 20.
Hedelmät ja vihannekset saannin luokiteltiin suuri, jos vähintään kolme annosta hedelmiä ja vihanneksia kulutettiin päivittäin aikaa grillatun lihan nauttiminen määriteltiin alhainen, jos kulutus oli alle 4 kertaa /kk. Suvussa syöpää tarkoitetun vanhemmat, sisarukset ja jälkeläiset. Tiedot koskien aikaisempia helikobakteeri
infektio oli saatavilla vain mahalaukun syöpätapausta. Vastausprosentti valmistumisajankohdat haastattelu oli 92% tapauksista ja 97% valvontaa, lukuun ottamatta liittyvien tietojen grillatun lihan saanti (tuntematon 10% tapauksista ja 12,8% tarkastukset) ja suvussa syöpä (tuntematon 10% tapauksista ja 8% hallintalaitteiden).
tilastollinen analyysi
suhde mahalaukun syövän ja oletettua riskitekijöitä mitattiin oikaistun kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmillä alueilla) ja niiden 95%: n luottamusväli (CI) johdettu logistisen regressioanalyysillä STATA ohjelmistoa (versio 10.0). Mahdollisia riskitekijöitä katsottiin sekoittavat jos lisäämällä muuttujan mallin muutti OR 10% tai enemmän, ja kerran sekoitin tahansa arvioitu pääasiallinen vaikutus tunnistettiin, sitä pidettiin kaikissa malleissa. Näiden kriteerien perusteella, me ohjattu ikä, sukupuoli, alkoholi ja grillattu liha kulutus, tupakointi (pack-vuotiaat) ja suvussa mahasyöpä. Χ 2-testi Hardy-Weinberg Equilibrium (HWE) kolmen apoE
alleeleja suoritettiin kontrollien joukossa. Jotta voidaan tutkia, jos vaikutus valitun polymorfismien muutettiin joitakin ympäristöön vastuita, on kerrostettu logistinen regressioanalyysi suoritettiin, mukautettuna sekoittavien tekijöiden aiemmin tunnistettu. Geeni-ympäristö vuorovaikutus analyysi suoritettiin käyttäen ne kuljettavat homotsygoottinen villityypin genotyypin (ε3 /ε3 liittyvät apoE
ε3 isoformin) kuin vertailuryhmään. Tässä analyysissä genotyypit luokitella seuraavasti: läsnä on vähintään yksi apoE
ε2 alleelin tai läsnä on vähintään yksi apoE
ε4 alleeli (genotyyppi ε2 /ε4 ei sisällytetty myöskään luokka), joka tarjoaa kaksi muuta apoE
isoformia (apo E
2 ja apo E
4).
tässä analyysissä ikä luokiteltiin Binomijakautuneiden (< 60 ja ≥ 60 vuotta), tupakointi asema katsottiin koskaan /milloinkaan savuke tupakoitsijat ja alkoholin kulutuksen juovat /ei-juovat (jälkimmäinen myös henkilöitä, joiden alkoholin nauttiminen oli alle 7 g /vrk). Jotta testata vuorovaikutus kahden altistumisen muuttujien uskottavuusosamäärä käytettiin, jossa yksilöt homotsygoottinen villityypin genotyypin (ε3 /ε3) eikä altistu muuttujia kiinnostavaan käytetään vertailuryhmään.
Kaiken selviytyminen käyrät laskettiin Kaplan-Meier tuote raja menetelmällä alkaen diagnoosi kuolemaan asti. Jos potilas ei ollut kuollut, eloonjääminen sensuroitiin aikaan edellisen käynnin. Log-rank testiä käytettiin arvioimaan eroja alaryhmien. Kuolemanriski liittyvän ApoE isoformeja arvioitiin Coxin suhteellisten riskien mallia. Hazard suhde (HR) oikaistiin iän, sukupuolen, ja stadion, jossa villityypin genotyypin (ε3 /ε3) kuin vertailuryhmään. Lisäksi analyysit stratifioitiin syövän histotype (suoliston /diffuusi).
Lähde tukea
Ei rahoitusavustuksista julistetaan.
Lyhenteet
OR:
Ristitulosuhde

• Immunohistokemialliset johdonmukaisuus ensisijaisen kasvaimia ja imusolmukemetastaaseja mahalaukun neuroendocrine karsinooma
• Korjauksilla E-kadheriinin ja β-kateniinin mahalaukun cancer