Une étude cas-témoins sur l'effet de l'apolipoprotéine E génotypes sur le risque de cancer de l'estomac et de la progression

Une étude cas-témoins sur l'effet de l'apolipoprotéine E génotypes sur le risque de cancer de l'estomac et de la progression
Résumé de l'arrière-plan
apolipoprotéine E (ApoE) est une protéine multifonctionnelle jouant à la fois un rôle clé dans le métabolisme du cholestérol et des triglycérides et dans la réparation des tissus et d'inflammation. le gène de l'ApoE (en 19q13.2) a trois isoformes majeures codées par e2, e3 et e4 des alleles avec l'allèle ε4 associé à l'hypercholestérolémie et de l'allèle ε2 par l'effet inverse. Une relation inverse entre le taux de cholestérol et le cancer gastrique (GC) a été indiqué précédemment, bien que la relation entre apoE les génotypes et GC n'a pas été explorée jusqu'à présent.
Méthodes
Cent cinquante-six cancer gastrique cas et 444 contrôles hospitaliers ont été génotypés pour le polymorphisme apoE (e2, e3, allèles e4). La relation entre GC et les facteurs de risque putatifs a été mesurée en utilisant les ratios ajustés de cotes (RUP) et leurs intervalles de confiance à 95% (IC) à partir de l'analyse de régression logistique. Une analyse de l'interaction gène-environnement a été réalisée. Les résultats de l'effet des génotypes apoE sur la survie de GC a été explorée par une analyse de Kaplan-Meier et Cox modèle risque de régression proportionnelle.
sujets porteurs d'au moins un allèle e2
apoE ont une importante diminution de 60% des risque de GC (OR = 0,40, IC à 95%: 0,19 à 0,84) par rapport aux homozygotes e3. Aucune interaction significative a émergé entre le ε4 ou ε2 allèle et expositions environnementales, ni e2 ou e4 allèles affecté les temps médians de survie, même après correction pour l'âge, le sexe et le stade. Conclusions de
Nos rapports d'étude pour la première fois une effet protecteur de l'allèle ε2 contre GC, qui pourrait être attribuée en partie aux propriétés antioxydantes plus élevées de ε2 par rapport aux e3 ou e4 allèles. Compte tenu de la taille de l'échantillon de l'étude, d'autres études sont nécessaires pour confirmer nos conclusions.
Mots-clés
cancer gastrique apolipoprotéine E génétique épidémiologie Polymorphisme interaction gènes-environnement Contexte
apolipoprotéine E (ApoE) est une petite glycoprotéine qui joue un grand rôle dans la clairance sanguine de particules riches en cholestérol, connu comme lipoprotéines résiduelles [1]. En plus de son rôle bien connu dans le métabolisme des lipides, ApoE a été montré être impliqué dans plusieurs processus physiopathologiques, y compris les activités antioxydantes et immunitaire, ainsi que d'un effet modulateur de l'angiogenèse, la croissance des cellules tumorales et des métastases par induction [2]. Le gène de structure (19q13.2) pour ApoE
est polymorphique avec deux polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) dans la région codante résultant en trois allèles différents (ε2, ε3, e4) et six apoE
génotypes homozygotes (trois e4 /ε4, ε3 /ε3 et ε2 /ε2 et ε4 hétérozygote trois /ε3, ε3 /ε2, ε4 /ε2), chacune présentant différentes capacités de liaison au récepteur [3, 4]. Une méta-analyse fait état d'une relation presque linéaire entre apoE les génotypes et les niveaux de cholestérol total et LDL sérique (LDL-C) lorsque les six génotypes sont commandés comme suit: ε2 /ε2, ε2 /ε3, ε2 /ε4, ε3 /ε3, ε3 /ε4, ε4 /ε4 [5]. En général, par rapport aux individus avec l'allèle ε3, les niveaux de total et de LDL-C ont tendance à être plus faible pour ceux avec l'allèle ε2 et plus pour les transporteurs e4 [6]. Au cours des deux dernières décennies, des études transversales et prospectives ont rapporté que le taux de cholestérol bas de sérum sont associés à un risque non cardiovasculaire plus élevé, en particulier le risque de cancer [7-10], donc, les sujets avec un total de faible taux sériques de cholestérol sont plus susceptibles de souffrir d'un cancer. À ce jour, la raison exacte de cette constatation reste encore incertain. Différentes explications peuvent être données comme: (i) cette association pourrait théoriquement refléter un rôle causal direct du cholestérol dans l'étiologie du cancer, ou qu'elle soit due (ii) certains facteurs de confusion qui causent tant faible taux de cholestérol et le cancer, ou (iii) à ' causalité inverse », comme le taux de cholestérol bas pourraient être simplement l'effet du cancer plutôt que la cause [11].
Pour répondre pleinement à la question de savoir si un lien de causalité existe entre le niveau bas de cholestérol et le cancer, une approche épidémiologique alternatif nommé" mendélienne la répartition aléatoire »peut être utilisé pour résoudre le problème de la causalité inverse et confondant. Selon cette approche, une variation génétique (par exemple, apoE
) qui sert de proxy robuste pour une exposition modifiable de l'environnement (par exemple, le taux de cholestérol sérique) peut être utilisé pour faire des inférences causales sur une maladie [12]. Benn et al. [13] ont récemment montré que le faible taux de LDL-C ont été robuste associée au cancer dans une grande étude danoise de cohorte, alors qu'une réduction du taux de LDL causée par SNP, y compris apo E
, n'a pas été. En adoptant l'approche mendélienne randomisation, Benn a conclu que ses résultats sont conformes à ceux de sortir d'une cohorte de sujets âgés traités par pravastatine [14] et de la Atherosclerosis Risk dans les communautés de l'étude cohorte [15], le tout suggérant bas LDL sont probablement dues le stade du cancer préclinique et en soi
ne causent pas le cancer.
le rôle de apoE les génotypes sur le cancer gastrique (GC) étiologie n'a pas été exlpored jusqu'à présent, comme Benn et al. [13] a examiné tous les cancers gastro-intestinal sans accent particulier sur GC. À ce jour, quatre études de cohorte [10, 16-18] ont étudié la relation entre le taux de cholestérol sérique et le développement de la GC. Parmi eux, deux études japonaises de cohorte [10, 18] et une étude suédoise [16] ont rapporté que le taux de cholestérol bas sériques sont des facteurs de risque indépendants de développer un cancer gastrique, en particulier le histotype intestinal. Aucune association, cependant, a été signalé dans une grande étude de cohorte finlandaise [17]. Étant donné que la question de savoir si hypocholesterolemia est un facteur prédisposant pour GC ou un stade préclinique de GC n'a pas été complètement résolu, notre étude cas-témoins en milieu hospitalier vise à remédier à ce problème en regardant directement la relation entre apoE les génotypes et GC ainsi que leur interaction avec des modificateurs d'effets potentiels.: Résultats
caractéristiques générales de la population de l'étude, y compris 156 cas de GC et 444 contrôles sont présentés dans le tableau 1. la consommation d'alcool a été associée à un risque accru de GC avec ORs de 1,84 (IC à 95% = 01/10 à 03/07) et 3,29 (IC à 95% = 1,36 à 7,98) pour les buveurs modérés et lourds, respectivement. Un risque de GC a presque doublé (OR = 1,95, IC à 95%: 1,06 à 3,60) a été détectée chez les personnes fumant plus de 25 paquets-années. En outre, des antécédents familiaux de cancer de l'estomac a permis d'être associé à un risque accru GC (OR = 3,14, IC à 95%: 1,17 à 8,44; tableau 1). Le tableau 2 montre la répartition des six apo
E génotypes parmi les cas de GC et des contrôles, avec le génotype ε3 /ε2 étant moins fréquemment représenté dans les cas (9,87%) que chez les témoins (15,67%). Tableau 1 Rapports de cotes (95 % CI) pour le cancer gastrique selon certaines variables et leur distribution de fréquence parmi 156 cas de cancer de l'estomac et 444 contrôles

Cases


contrôles OU (95% CI) †

n (%)
n (%)
âge (moyenne ± SD)
67,05 ± 11,33
59,04 ± 16,00
Le sexe masculin
82 (53,2)
261 (58,8)
0,50 (0,30 à 0,83)
0-6 g /jour
alcool buveurs
60 (40,5)
251 (57,6)
1 *
7-29 g /jour
71 (48,0)
163 (37,4)
1,84 (1.10- 3.07)
> = 30 g /jour
17 (11.5)
22 (5.0)
3,29 (1.36- 7.98)
Tabagisme
jamais 78 (50,7)
238 (54,2)
1 *
jamais 76 (49,3)
201 (45,8)
1,51 (0.94- 2.45)
paquets-années de tabagisme
0
74 (51,7)
245 (57,0)
1 *
1-25
31 (21,7)
111 (25,8)
1,40 (0.78- 2.50)
> 25
38 (26,6)
haut de fruits et légumes de l'apport de 74 (17,2)
1,95 (1.06- 3.60) ‡
41 (27,5)
116 (27,2)
1 *
Low
108 (72,5)
310 (72,8)
1,18 (0.70- 1,98)
viande grillée
Low ^
106 (75,7)
314 (81,1 )
1 *
haut
34 (24,3)
73 (18,9)
1,25 (0.72- 2,15)
activité physique
Toute
29 (18,6)
93 (20,9)
1 *
Aucun
127 (81,4)
351 (79,1)
0,81 (0.45- 1.45)
antécédents familiaux de cancer
Non
87 (62,2)
291 (71,2)
1 *
antécédents familiaux de cancer de l'estomac
10 (7.1)
14 (3.4)
3.14 (1.17- 8.44)
antécédents familiaux d'autres cancers
43 (30,7)
104 (25,4)
1,09 (0.66- 1.81)
ApoE fréquence allélique
ε3
130 (85,5)
322 (80,1)
ε2
8 (5.3)
39 (9.7)
ε4
14 (9.2)
41 (10.2)
† OU ajusté selon l'âge, le sexe , la consommation d'alcool (comme variable continue), packyears du tabagisme,
* catégorie de référence grillée consommation de viande et de l'histoire de familiy du cancer.
‡. au moins trois portions de fruits et légumes par jour.
^ moins quatre fois /mois.
Tableau 2 Répartition des ApoE polymorphisme chez les cas et les témoins de cancer gastrique

Cases ‡
Controls ^
Tous les cas
Intestinal (n = 79)
diffuse (n = 57)
n (%)
n (%)
OR (IC à 95%) †
OR (95% CI) †
OR (95% CI) †
ε3 /ε3
109 (71.71)
253 (62,94)
1 * 1 *

1 *
ε3 /ε2
15 (9,87)
63 (15.67)
0,43 (0,21 -0,91)
0,34 (0,13 - 0,92)
0,57 (0,23 - 1.40)
ε3 /ε4
27 (17.76)
75 (18,66)
0,70 (0,37 - 1.30)
0,75 (0,35 - 1,60)
0,64 (0,27 à 1,47)
ε2 /ε2
0 (0.00)
5 (1.24)
NC
NC
NC
ε2 /ε4
1 (0,66)
5 (1.24)
1,25 (0,10 à 15,10)
2,54 (0,21 à 31,17)
NC
ε4 /ε4
0 (0.00)
1 (0,25)
NC
NC
NC
ε3 /ε2 ou ε2 /ε2
15 (12.10)
68 (21.18)
0,40 (0,19 à 0,84)
0,31 (0,11 à 0,83)
0,53 (0,21 à 1,30)
ε3 /ε4 ou ε4 /ε4
27 (19.85)
76 (23.10)
0,68 (0,36 à 1,26)
0,71 (0,34 à 1,53)
0,62 (0,27 à 1,43).
‡ apolipoprotéine génotype a été mesurée dans 152 cas
^ apolipoprotéine génotype a été mesurée dans 402 contrôles
† OU ajusté selon l'âge,. .. le sexe, la consommation d'alcool (comme variable continue), packyears du tabagisme, grillé consommation de viande et des antécédents familiaux de cancer de l'estomac
* catégorie de référence
NC: non calculable en raison de quelques nombreuses valeurs
Fréquence des apoE.
génotypes respectés les Hardy-Weinberg (HWE) dans le groupe témoin (p
-value > 0,05, données non montrées). De l'analyse multivariée, les individus porteurs d'au moins un allèle ε2
apoE ont eu une importante 60% du risque de GC (OR = 0,40, IC à 95%: 0,19 à 0,84) par rapport à ceux homozygote pour le type sauvage (ε3 /ε3) (tableau 2). Lorsque les résultats ont été stratifiés en fonction de l'histologie de la tumeur, l'association significative entre les transporteurs ε2 des allèles de apoE et le cancer gastrique semble être limité au type intestinal, avec un OR de 0,31 (IC à 95%: de 0,11 à 0,83; tableau 2). Résultats de la qualité des contrôles ont montré 100% de concordance entre Restriction Fragment Length Polymorphism (PLFR) la méthode et le séquençage d'ADN. de l'analyse de l'interaction gène-environnement sont présentés au tableau 3. Aucune interaction statistiquement significative est apparue entre le ε4 ou ε2 allèle (p-
valeur pour l'interaction > variables démographiques et de style de vie 0,05), le sexe, l'âge, la consommation d'alcool ou de fruits et légumes intake.Table 3 interactions entre les génotypes apoE et sélectionnés sur les variables de GC risque

cas
Contrôles
Toute e2
Cases
Commandes
Tout e4

OU (95% CI) †
OR (95% CI) †
Femme, e3
Sexe /e3
51 ( 34.69)
96 (65,31)
1 *
51 (34.69)
96 (65,31)
1 *
Femme, variante
8 (27.59)
21 (72.41)
0,58 (0,20 à 1,65)
12 (24.00)
38 (76.00)
0,55 (0,23 à 1,32)
Homme, e3 /e3
57 (26,64)
157 (73.36)
0,48 (0,27 à 0,88)
57 (26.64)
157 (73.36)
0,49 (0,27 à 0,89)
Homme, variante
7 (12,96)
47 (87.04)
0,49 (0,11 à 2,18)
14 (26,92)
38 (73.08)
1,52 (0,44 à 5,27)
valeur P pour interaction °
0,347
0.660
Age
< 60 ans, e3 /e3
25 (17,73)
116 (82.27)
1 *
25 (17,73)
116 (82.27)
1 *
< 60 ans, variante
4 (12.50)
28 (87.50)
0,35 (0,07 à 1,68 )
7 (21.21)
26 (78.79)
0,70 (0,18 à 2,66)
≥60 ans, e3 /e3
84 (38.01)
137 (61,99 )
2,85 (1,53 à 5,28)
84 (38.01)
137 (61.99)
2,84 (1,54 à 5,26)
≥60 ans, variante
11 (21.57)
40 (78,43)
1,24 (0,21 à 7,26)
20 (28.57)
50 (71.43)
0,97 (0,21 à 4,36)
valeur P pour l'interaction
0,807 potable
0,964
alcool
jamais, e3 /e3
45 (24.06)
142 (75.94)
1 *
45 (24.06)
142 (75.94)
1 *
jamais, variante
5 (12,50)
35 (87.50)
0,29 (0,08 à 1,04)
12 (18.18)
54 ( 81.82)
0,62 (0,28 à 1,37)
Ever, e3 /e3
64 (36.57)
111 (63.43)
1,59 (0,88 à 2,86)
64 ( 36.57)
111 (63.43)
1,46 (0,81 à 2,62)
Ever, variante
10 (23.26)
33 (76.74)
1,78 (0,37 à 8,50)
15 (40.54)
22 (59.46)
1,28 (0,35 à 4,66)
valeur P pour l'interaction
0,468
0,707
Tabagisme
jamais, e3 /e3
54 (29.03)
132 (70,97)
1 *
54 (29.03)
132 (70,97)
1 *
jamais, variante
8 (20.51)
31 (79.49)
0,48 (0,18 à 1,28)
13 (20.00)
52 (80.00)
0,53 (0,23 à 1,23)
Ever, e3 /e3
54 (31.40)
118 (68.60)
1,41 (0,80 à 2,50)
54 (31.40)
118 (68.60)
1,39 (0,79 à 2,45 )
Ever, variante
7 (16,28)
36 (83.72)
0,68 (0,15 à 2,98)
13 (36.11)
23 (63.89)
1,98 (0,59 - 6,73)
valeur P pour l'interaction

0,609
Low, e3 /e3 de fruits et légumes de l'apport de 0,271
28 (29.47)
67 (70,53)
1 *
28 (29.47)
67 (70,53)
1 *
Low, variante
2 (9,09)
20 (90.91)
0,14 (0,02 - 0,87)
9 (32.14)
19 (67.86)
0,84 (0,28 - 2,49)
haut, e3 /e3
78 (31.08)
173 (68,92)
1,17 (0,61 à 2,23)
78 (31.08)
173 (68,92)
1,12 (0,59 à 2,13) ​​
haute, variante
11 (19.30)
46 (80.70)
2,83 (0,38 à 21,05)
16 (22,86)
54 (77.14)
0,62 (0,16 à 2,37)
valeur P pour l'interaction
0,309 0,487

† OU ajusté selon l'âge, le sexe, la consommation d'alcool (comme variable continue), packyears du tabagisme, la consommation de viande grillée et de l'histoire de familiy du cancer gastrique.
* la catégorie de référence.
° par test du rapport de vraisemblance.
la durée médiane de survie de gastrectomie était de 19 mois, sans différence statistiquement significative pour les transporteurs ε2 ou ε4 allèles de apoE (p-
valeur de log-rank test de > 0,05), même si l'analyse est limitée à 1 an et 2 ans après l'intervention chirurgicale (données non représentées). l'analyse de régression de Cox a montré aucune différence significative selon l'apoE
après ajustement pour l'âge, le sexe, et le stade, même après stratification par histotype du cancer. Rapport de
Notre étude cas-témoins de 156 cas de cancer gastrique et 444 hôpital contrôles à base évalués pour la première fois l'effet de apoE les génotypes et leurs interactions avec les facteurs démographiques et le mode de vie sélectionnés sur le risque de cancer gastrique dans une population italienne. Selon nos résultats, l'apoE de l'allèle ε2 est associé à un 60% statistiquement significative le risque a diminué pour GC en comparaison avec le type sauvage ε3 allèle. Cet effet protecteur a été particulièrement forte pour le histotype intestinal. Nous avons été incapables, cependant, pour détecter les interactions significatives entre apoE les allèles et les facteurs de style de vie. En outre, apoE les génotypes ne semblent pas influer sur le temps de survie après une intervention chirurgicale, même si l'analyse a été limitée aux histotypes tumorales spécifiques.
Avant d'interpréter nos résultats, certaines limites de l'étude devraient être prises en compte. Tout d'abord, sur la base de la prévalence des allèles de l'apoE dans notre population témoin, cette étude a priori
90% de puissance pour détecter un OR de 0,40 pour l'effet de l'apoE de ε2 l'allèle (au niveau de signification de 5%). La taille de l'échantillon de l'étude limite la possibilité de détecter les interactions statistiquement significatives gène-environnement, cependant, nous avons besoin d'augmenter la taille de l'échantillon afin de confirmer nos résultats. Deuxièmement, les données sur les taux de cholestérol sérique ne sont pas disponibles dans notre population à l'étude, même si leur utilité serait limitée, compte tenu du fait de tels niveaux sont touchés par le cancer lui-même.
L'effet de apoE génotypes a été précédemment étudié par rapport au cancer du sein, colorectal, des voies biliaires, de la prostate, la tête et du cou, et les hémopathies malignes [19-24], avec des résultats contradictoires. Une étude de randomisation mendélienne publié récemment abordé la question non résolue sur le rôle causal du cholestérol dans l'étiologie du cancer en examinant si certains SNP dont apoE
, tous liés à vie plasmatique réduite de LDL-C, sont causalement liées à un risque accru de cancer chez les deux grandes études générales danoises de la population [13]. Les résultats montrent une relation inverse entre l'incidence du cancer ou les taux de mortalité et de cholestérol, alors qu'aucun effet n'a été démontré pour les allèles de l'apoE. Même avec quelques limitations sur la cohorte sélectionnée, les auteurs concluent qu'il ya un manque substantiel de cause à effet du cholestérol sur le risque de cancer, y compris les cancers gastro-intestinaux. En conséquence, la contradiction apparente entre les résultats concernant le taux de cholestérol plasmatique et le risque de cancer par rapport à apo E
, pourrait être le signe d'un stade préclinique de cancer impliquant l'utilisation accrue du cholestérol dans le sang pour la croissance et la prolifération cellulaire, réduisant ainsi la cholestérolémie avant le diagnostic clinique sur le cancer.
Comme pour le cancer de l'estomac, deux études de cohortes japonaises [10, 18] et une étude de cohorte suédoise [16] ont rapporté une forte association inverse entre les taux sériques de cholestérol et le risque de cancer de l'estomac. études japonaises, cependant, ont trouvé l'association beaucoup moins forte après exclusion des cas incidents de 3 ans début et les cas avancés, suggérant ainsi le développement du cancer de l'estomac lui-même tend à abaisser le taux de cholestérol total. Pour surmonter les problèmes liés à inverser la causalité ou de confusion par des facteurs de style de vie, nous avons décidé de clarifier le rôle du taux de cholestérol sur le risque de GC en utilisant une approche de randomisation mendélienne, à savoir en étudiant directement l'effet des génotypes de l'apoE sur une grande série des cas de GC italiens et des contrôles. Nos résultats montrent une augmentation statistiquement significative de 60% du risque de GC associé à l'allèle ε2.
Depuis transporteurs e2 ont une cholestérolémie sérique inférieur à celui des transporteurs e2 non, notre constatation contredit précédemment rapporté l'observation que les niveaux de cholestérol bas sériques augmentent le risque de GC [10, 16, 18]. ApoE, cependant, a beaucoup d'autres fonctions à côté de son rôle bien connu dans le métabolisme des lipides, qui sont potentiellement impliqués dans le risque de cancer, car il est impliqué dans la réparation tissulaire, la réponse inflammatoire et immunitaire, la croissance cellulaire et l'angiogenèse [2], et montre antioxydant propriétés [25]. D'une importance, la protéine ApoE a certaines propriétés antioxydantes, avec la diminution de l'activité antioxydante dans l'ordre ε2 > ε3 > allèles e4 [25]. Même si les mécanismes moléculaires responsables des propriétés antioxydantes de apoE
ne sont pas encore clarifiées, un certain nombre d'études ont examiné les mécanismes par lesquels apoE génotypes pourraient affecter les oxydants médiateurs d'état-dépendant ou biomarqueurs du stress oxydatif [26 -28]. ε2 porte-fumeurs les personnes de ApoE, qui sont exposés à la nicotine, une source importante de stress oxydatif, ont un statut antioxydant total de près de 30% plus élevé par rapport aux e3-porteuses de apoE, mesurée comme la capacité à inhiber la peroxydase formation médiée des 2,2-azino-bis-3-ethylbensthiazoline-6-sulfonique (ABTS +) radical, alors que les sujets e4 de apoE montrent 30% a augmenté oxydé LDL [26].
le stress oxydatif est donnée par un déséquilibre entre la production accrue d'espèces réactives de l'oxygène et une diminution sensible de la capacité des fonctions antioxydantes. La production de peroxydes et des radicaux libres associés à des changements dans l'état redox normal des tissus peut induire des effets toxiques, y compris les dommages oxydatifs à l'ADN qui, avec l'hypoxie et l'acidose, pourrait être grandement impliqué dans la pathogenèse de la GC comme il peut être considéré comme la cause que ainsi que les conséquences de la progression tumorale [29, 30]. Certains éléments de preuve ont montré une grande importance du stress oxydatif dans les cas de GC en comparaison avec des individus en bonne santé, comme l'ont démontré des niveaux élevés de lipides produits de peroxydation et l'épuisement des antioxydants enzymatiques et non enzymatiques [31, 32]. Compte tenu de tous ces résultats, les résultats de notre étude, qui fait état d'un effet protecteur de l'apoE de ε2 l'allèle sur GC, pourraient être expliquées par les propriétés antioxydantes améliorées de ε2 allèle par rapport aux e3 ou e4 allèles, et ceci la preuve peut être particulièrement vrai pour GC, dont la pathogenèse est fortement affectée par le stress oxydatif lié au tabagisme [33]. Si notre modèle est vrai, nous nous attendons à une interaction entre ε2 allèle et le tabagisme statut de apoE, mais la puissance limitée de notre analyse de l'interaction peut avoir obscurcie
. Conclusions
En conclusion, notre étude prévoit la première fois la preuve d'un éventuel effet protecteur de l'allèle ε2 contre GC. D'autres études sont nécessaires pour confirmer nos résultats et de déterminer si l'effet protecteur est médiée par le taux de cholestérol réduit ou de meilleures propriétés antioxydantes
. La population de l'étude de méthodes
Les sujets de l'étude ont été choisis en fonction d'un cas-témoins étudier la conception comme décrit précédemment [34-36]. En bref, les cas étaient des patients consécutifs d'adénocarcinome gastrique primaire, avec confirmation histologique, qui a subi une gastrectomie curative à l'hôpital d'enseignement "A. Gemelli" au cours de la période 2002-2010. Les contrôles ont été choisis parmi les patients cancéreux, avec une large gamme de diagnostics, admis dans le même hôpital pendant la période de temps identique.
Dans les détails de plus près, environ 50% de notre population témoin est faite des donneurs de sang tandis que l'autre moitié est fait des patients subissant des interventions chirurgicales comme la cholécystectomie laparoscopique ou une appendicite ou une hernie inguinale et une plus petite partie des patients atteints de maladies chroniques comme l'hypertension ou la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) subissant périodique check-up.
Tous les sujets étaient Caucasiens nés en Italie. La taille de l'échantillon de l'étude comprenait 156 cas et 444 contrôles, avec un taux de participation de 98% parmi les cas et 93% chez les témoins. Selon la classification de Lauren, la majorité (58,1%) des cas de cancer de l'estomac étaient intestinale [37]. Les tumeurs ont été localisés dans le sinus maxillaire (44,5%), dans le corpus (14,8%), dans le sinus maxillaire /corpus (21,1%), dans le cardia (3,1%), les souches (5,5%), dans le fundum (1,6% ), dans le cardia /corpus (6,3%) et l'ensemble de l'estomac (3,1%). Sur la base des atypisms cytologiques et architecturaux, ainsi que les rapports d'histo-pathologique [38], les tumeurs des patients ont été classés en conséquence: 70,0% à peine différencié (G3), 27,6% modérément différencié (G2), 3,4% bien différencié (G1 ), tandis que 51,7% ont été mis en scène I-II et 48,3% en scène III-IV.
consentement éclairé écrit a été obtenu à partir de tous les sujets de l'étude, après quoi chaque sujet a fourni un échantillon de sang veineux qui a été recueilli dans des tubes EDTA revêtu. Cette étude a été effectuée conformément à la Déclaration d'Helsinki et a été approuvé par le comité d'éthique de l'Università Cattolica del Sacro Cuore.
Génotypage de l'ADN a été extrait des lymphocytes du sang périphérique, et le génotypage de l'apoE
a été réalisée en utilisant Restriction Fragment Length Polymorphism (RFLP). En bref, 20ng d'ADN génomique amplifié en utilisant des amorces oligonucléotidiques 5'-TCC AAG GAG CTG CAG GCG GCG CA-3 'et 5'-GCC GCC GCC TGG TAC ACT GCC A-3'. Les réactions ont été dénaturés pendant 3 minutes à 95 ° C, suivie de 35 cycles de deux étapes consistant en 10 secondes à 95 ° C, puis 10 secondes à 66 ° C. Après les cycles ont été complétés d'une extension finale de 5 minutes à 95 ° C a été réalisée. Une aliquote de 10 ul de chaque produit RFLP a été digéré avec 5 U de
Afl III et 10 ul d'une aliquote séparée a été digéré avec 5 U de Hae II s. Le ε2 de deux apoE et allèles e3 de apoE ont été coupés avec Afl
III pour donner des produits de 50 et 168 pb, tandis que l'apoE de l'allèle ε4 reste uncut à 218 pb. Utilisation de Hae de la II, à la fois apoE
ε3and apoE e4 allèles donner des produits de 23 et 195 pb, tandis que l'apoE de ε2 l'allèle reste non coupée à 218 pb. Les six génotypes possibles ont été assignés en analysant les modèles produits par la digestion de restriction. En ce qui concerne les contrôles de qualité, 5% des échantillons ont également été séquencées avec des échantillons d'ADN standard pour le génotype d'ApoE chaque envoyé par Seripa et al. [39] cas et les témoins
Collecte de données de. Ont été interrogés par des médecins formés à l'aide d'un questionnaire structuré pour recueillir des informations sur les données démographiques, le tabagisme, l'histoire de boire, les habitudes alimentaires, l'activité physique et les antécédents familiaux de cancer avec un accent particulier sur le cancer gastrique. On a demandé aux participants de se concentrer sur l'année précédant le diagnostic (pour les contrôles de l'année précédant la date de l'entrevue) en répondant à des questions concernant les habitudes de vie. L'usage du tabac a été classé comme jamais et jamais-fumeurs (y compris les fumeurs actuels et anciens). Pack-années ont été calculées en années fumé, multiplié par le nombre actuel (ou le numéro précédent, pour ceux qui avaient cessé de fumer) de cigarettes fumées par jour divisé par les fruits et les légumes de consommation 20. a été classé aussi haut si au moins trois portions de fruits et légumes ont été consommés quotidiennement tandis que la consommation de viande grillée a été définie comme faible si la consommation était inférieure à 4 fois /mois. Antécédents familiaux de cancer appelé les parents, les frères et sœurs et descendants. Les données relatives à l'infection précédente Helicobacter pylori étaient disponibles que pour les cas de cancer gastrique. Le taux pour terminer l'entrevue de réponse était de 92% pour les cas et 97% pour les contrôles, à l'exception des données relatives à la consommation de viande grillée (inconnue dans 10% des cas et 12,8% des contrôles) et des antécédents de cancer de la famille (inconnue 10% des cas et 8% des contrôles). L'analyse statistique
La relation entre le cancer gastrique et les facteurs de risque putatifs ont été mesurés à l'aide des ratios ajustés de cotes (RUP) et leur intervalle de confiance à 95% (CI) provenant de la logistique Une analyse de régression en utilisant STATA (version 10.0). Les facteurs de risque possibles ont été considérés comme des facteurs de confusion si l'addition de cette variable au modèle modifié par OU 10% ou plus, et une fois un facteur de confusion d'un effet principal estimé a été identifié, il a été maintenu dans tous les modèles. Sur la base de ces critères, nous avons contrôlé pour l'âge, le sexe, l'alcool et la consommation de la viande grillée, la fumée de cigarette (paquets-années) et des antécédents familiaux de cancer de l'estomac. A χ 2 test de Hardy-Weinberg (HWE) pour les allèles de trois apoE a été réalisée chez les témoins. Afin d'examiner si l'effet des polymorphismes sélectionnés a été modifié par des expositions environnementales, une analyse de régression logistique stratifié a été réalisée, ajustement pour les facteurs confondants précédemment identifiés. Une analyse de l'interaction gène-environnement a été réalisée à l'aide de ceux portant le type sauvage génotype homozygote (ε3 /ε3 de rapport avec l'apoE de isoforme ε3) que le groupe de référence. Dans cette analyse, les génotypes ont été classés comme suit: présence d'au moins un allèle ε2
apoE ou en présence d'au moins un allèle ε4
apoE (le génotype ε2 /ε4 n'a pas été inclus dans les deux catégories), en fournissant les . deux autres isoformes apoE
(apo E
2 et apo E
4)
Dans cette analyse, l'âge a été classé binomiale (< âgé de 60 et ≥ 60 ans), le tabagisme était considéré comme jamais /jamais les fumeurs de cigarettes, et la consommation d'alcool que les buveurs /non-buveurs (celui-ci, y compris des personnes dont la consommation d'alcool était inférieure à 7 g /jour). Afin de tester l'interaction entre les deux variables d'exposition, le test du rapport de vraisemblance a été utilisé, avec les personnes homozygotes pour génotype sauvage (ε3 /ε3) et ne sont pas exposés aux variables d'intérêt utilisé comme groupe de référence. Le plus global les courbes de survie ont été calculées par la méthode de Kaplan-Meier à partir de la date du diagnostic jusqu'à la mort. Si un patient n'était pas mort, la survie a été censuré au moment de la dernière visite. Le test du log-rank a été utilisé pour évaluer les différences entre les sous-groupes. Le risque de décès lié à isoformes ApoE a été estimée par modèle à risques proportionnels de Cox. Les ratios de risque (HR) ont été ajustés pour l'âge, le sexe, et le stade, avec le génotype de type sauvage (ε3 /ε3) que le groupe de référence. En outre, des analyses ont été stratifiés en fonction de histotype du cancer (intestinal /diffus)
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abréviations
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Odds ratio

• la cohérence entre immunohistochimique des tumeurs primaires et des métastases ganglionnaires de cancer neuroendocrinien gastrique
• Les altérations de la E-cadhérine et β-caténine dans Transformations de cancer