Genetesch a epigenetic hire Restaurant vun netrin-1 kenne zu gastric Kriibs mat chromosomal instability

genetesch a epigenetic hire Restaurant vun netrin-1 kenne zu gastric Kriibs mat chromosomal Onstabilitéit VerfÜgung méiglech VerfÜgung Background VerfÜgung der Gentherapie Ausstralung vun netrin-1 Ofhängegkeet kenne DCC, VerfÜgung an UNC5C VerfÜgung, sinn zu vill Cancers dacks downregulated. Mir Hypothes, datt downregulation vun DCC an UNC5C eng wichteg Wuesstem reglementaresche Funktioun vun gastric tumorigenesis huet. VerfÜgung Resultater VerfÜgung Am Moment studéieren, eng Serie vun genetesch a epigenetic Analysë fir DCC VerfÜgung an UNC5C VerfÜgung zu gesuergt huet eng japanesch Kohort vun 98 sporadesch gastric Cancers an entspriechend normal gastric mucosa uplanzen. Verloscht vun heterozygosity (Loh) analyséiert a microsatellite Instabilitéit (MSI) Analyse applizéiert zu chromosomal Instabilitéit (Cin) an MSI phenotypes bestëmmt, bzw.. Méi wéi 5% methylation an der DCC VerfÜgung an UNC5C VerfÜgung Promoteure sech zu 45% (44/98) an 32% (31/98) gastric Cancers, respektiv, an 9% (9/105) fonnt a 5% (5/105) normal gastric mucosa, bzw.. Am Allgemengen, 70% (58 vun 83 praktesch Fäll) an 51% (40 vun 79 praktesch Fäll) vun gastric Cancers entweder Loh oder aberrant methylation an der DCC VerfÜgung an UNC5C VerfÜgung Genen harbored, bzw.. Am Ganzen, 77% (51 vun 66 praktesch Fäll) vun gastric Cancers zougedréckt entwéckele Mängel an dësen zwee Ofhängegkeet kenne an huet vill mat chromosomal Onstabilitéit assoziéiert. Béid DCC an UNC5C sech zu 97% vun Cin-positiv gastric Cancers an zu 55% vun Cin-negativ gastric Cancers inactivated. VerfÜgung Konklusiounen VerfÜgung Mängel an netrin kenne ass eng gemeinsam Fonktioun vun gastric Cancers. DCC VerfÜgung hire Restaurant sinn offensichtlech an de Grondsteen, an UNC5C VerfÜgung hire Restaurant Absicht mat de Werdegang vun der Krankheet suggeréiert, dass d'entwéckele hire Restaurant vun netrin-1 kenne engem spéiden Event zu gastric Kriibs Werdegang war an Betount der Wichtegkeet vun dëser Wuesstem reglementaresche Passerelle an gastric carcinogenesis. VerfÜgung Schlësselwieder VerfÜgung Gastric Kriibs Methylation Chromosomal Onstabilitéit DCC VerfÜgung UNC5C VerfÜgung Netrin-1 kenne Background VerfÜgung Global Schätzunge vun Kriibs Heefegkeet Geleeënheet gastric Kriibs als véiert stäerkste gemeinsam malignancy an déi zweet Équipe gemeinsam Ursaach vum Kriibs-Zesummenhang Doudesfäll weltwäit [1]. Gastric Kriibs ass eng heterogen Krankheet mat méi ëmweltbewosst etiologies a mat alternativ Weeër vun carcinogenesis [2, 3]. Eng vun de groussen etiological Risiko Facteure fir gastric Kriibs ass Helicobacter pylori VerfÜgung (H. pylori VerfÜgung) Wonn. Virdrun Rapporten uginn engem 93.1-100% Wonn Tarif fir H. pylori VerfÜgung zu Patiente mat gastric Kriibs, iwwerdeems nëmmen 1.2-2.8% vu Persounen mat H. Krankheet pylori VerfÜgung gastric Kriibs entwéckelen [4-7].
Aktuell Wëssen op der molekulare Mechanismen gastric carcinogenesis beweist eng grouss epigenetic Onstabilitéit Passerelle an zwou grouss genetesch Déséquiliber Curriculum Basisdaten [8]. Déi grouss epigenetic Onstabilitéit Passerelle ass den CpG Insel methylator phenotype (CIMP) definéiert, déi am Ufank vun colorectal Kriibs beschriwwen huet an och zu engem Ziel vun gastric Cancers observéiert an déi Luucht an enger kritescher Ofschloss vun aberrant Promoteur hypermethylation mat transcriptional silencing vu multiple entholl assoziéiert suppressor Genen [9, 10]. Déi zwéi gréisst genetesch Déséquiliber Curriculum och microsatellite Instabilitéit (MSI) an chromosomal Instabilitéit (Cin) [8]. MSI ass wéi d'Präsenz vun Gedächtnis Fehler an einfach widderhuelen microsatellite Message déitlech fonnt Reparatur (MMR) Mängel definéiert. One ass Lynch Syndrom déitlech germline kennen MMR Genen an aneren ass sporadesch MSI ëmmer haaptsächlech vum Promoteur hypermethylation an der MLH1 VerfÜgung Gentherapie [10, 11]. Wéinst dem Cin, déi vun chromosomal hire Restaurant-entweder qualitative oder grouss-ass eng méi gemeinsam Bunn charakteriséiert ass dass clinicopathologically an molecularly heterogen erhéijen [8]. VerfÜgung D'Cancer Genom Atlas Research Network kuerzem gastric Cancers an ënnerdeelt kënne representéieren véier bestemmt [12]. Erhéijen éischte vun Epstein-Barr Virus (EBV) -positivity (9%), an dann vun MSI-héich Status kategoriséiert waren, verdéngt MSI-positiv genannt (22%), an de Rescht erhéijen sech duerch Ofschloss vun aneuploidy an déi als kleng genomically stabil (20%) oder déi suer- Cin (50%). EBV-positiv Cancers souwéi MSI-positiv Cancers goufen bekannt all op seng eegen ze Stärekoup, extrem CIMP suer-. Differenzen tëscht der EBV-CIMP an MSI-verbonne gastric-CIMP methylation Profiler sinn duerch de Fait Beispill, datt all EBV-positiv assayed erhéijen ugewisen CDKN2A VerfÜgung (p16INK4A VerfÜgung) Promoteur hypermethylation awer gefeelt der MLH1 VerfÜgung hypermethylation Charakteristik vun MSI-verbonne CIMP. mat Respekt fir Cin duerch an chromosomes Kopie Zuel Ännerungen charakteriséiert VerfÜgung, Deng et al. Frankräich Analyse benotzt héich Opléisung somatic Kopie Zuel hire Restaurant zu engem Rot vu 233 gastric Cancers (Primärschoul erhéijen an Zell Linnen) an 98 reagéiert gastric Net-malignant Stoffer zu Profil. Wat breet chromosomal Regiounen, dorënner déi dacks Implikatioune Regioun chromosomes 1q, 5p, 6p, 7P, 7q, 8q, 13q, 19p, 20p, an 20q, an déi dacks geläscht Regiounen abegraff chromosomes 3p, 4P, 4q, 5Q, 6q , 9p, 14q, 18q, an 21q [13]. VerfÜgung Dacks geläscht chromosomal Regiounen ginn normalerweis duerch Verloscht vun heterozygosity (Loh) an proposéiere der Präsenz vun entholl suppressor Genen [14, 15] charakteriséiert. Loh op chromosome 18q21 ass zu 30-71% vun gastric Cancers [13, 16-18], an DPC4 VerfÜgung (Smad4 VerfÜgung) /DCC fonnt VerfÜgung postulated goufen déi grouss Ziler ze ginn. DPC4 VerfÜgung (Smad4 VerfÜgung), engem entholl suppressor Gentherapie, geet heefeg vun Loh begleet kennen an ongeféier 20% vun pancreatic Cancers [19], mee nee kennen goufen zu gastric Cancers [20] gemellt. Am Géigesaz, hunn puer Studien do iwwert DCC VerfÜgung Gentherapie hire Restaurant, a seng genetesch /epigenetic Status bleiwt quasi onerfuerschten zu gastric Kriibs, zum Deel, well vun der Längt a Komplexitéit vun dëser Gentherapie [21]. Spannen, hu rezent Studien bewisen, dass DCC souwéi UNC5C als Ofhängegkeet kenne déngen fir netrin-1, also, hir potentiell Roll als entholl-suppressors zu Mënsch Cancers verstärkt [22-25]. VerfÜgung DCC kenne laanscht d'Längt verdeelt ginn vun der epithelium am Daarm, hierkommen netrin-1 ass differentially ausgedréckt, e Temperaturgefäll am gastrointestinal TRACT [24] grënnen. Eng héich Konzentratioun vu netrin-1 ass präsent an der Krypta huel wou Stammzellen an flüchteg hire Zellen wunnt. Par contre, gëtt eng héich Konzentratioun vu netrin-1 op den Tipp vun der villi, wou vill Zellen apoptosis an sloughing-ugefaangen sinn amgaang. Dëst netrin-1 packt war weider transgenic Mais benotzt iwwerpréift ze bestëmmen wann netrin-1 fir Regulatioun DCC-entschlof apoptosis an der intestinal epithelium responsabel ass [24]. D'Etude vun Mazelin et al. uginn, datt netrin-1 overexpression enger Ofsenkung intestinal epithelial Zell Doud verursaacht hierkommen keng Erhéijung vun Prolifératioun an dat vun Zellen observéiert gouf. Par contre, netrin-1-Mann- Mais Schatzkummer Zell Doud fräi. Geholl zesummen, ënnerstëtzt dës Donnéeën den Konzept dass netrin-1 apoptosis duerch d'DCC-Ofhängegkeet receptor am Daarm reguléieren. Allerdéngs, netrin-1 onwahrscheinlech ass en direkte regulator vun intestinal homeostasis ze ginn, virausgesat déi normal epithelial Organisatioun vun netrin-1 overexpression net erofgaangen ass [24]. VerfÜgung Ähnlech zu DCC kenne, aner netrin-1 kenne, dorënner UNC5A, UNC5B, an UNC5C, sech och als putative entholl suppressor Genen vun verschiddenen erhéijen entdeckt, dorënner gastric Kriibs [26, 27]. An virun allem, eng duebeler downregulation vun UNC5C Ausdrock Verglach mat den entspriechende normal Stoffer war an ongeféier 70% vun gastric Kriibs Fäll [26] observéiert. Dës Regioun ass um 4q21-23 etabléiert, déi zu gastric Kriibs oft e Site vun Läsche an ass mat epigenetic Gentherapie inactivation, wéi Promoteur methylation [26-28] assoziéiert. An dëser Etude VerfÜgung, Hypothes mir dass downregulation vun DCC an UNC5C spillt eng wichteg Wuesstem reglementaresche Funktioun vun gastric tumorigenesis, déi mir duerch enquêtéiert engem Rot vu gastric Kriibs Zell Linnen a Krankheete uplanzen vu Patienten mat gastric Kriibs gëtt. Ëmzestoussen, Rapport mir datt d'Majoritéit vun gastric Cancers weisen Verloscht vun béiden netrin-1 kenne. Mir bidden och Daten suggeréiert, dass d'inactivation vun dësen kenne duerch zwou genetesch a epigenetic Mechanismen mediated ass. Entwéckele Mängel an dësen zwee Ofhängegkeet kenne si vill mat der Cin phenotype verbonnen, d'Bedeitung vun dëse Roman Experienz an deem Wuesstem reglementaresche Passerelle an gastric carcinogenesis Betount. VerfÜgung Resultater VerfÜgung Charakteristiken vun gastric Kriibs Patienten VerfÜgung Of 98 gastric Kriibs Patienten, 34 Patienten goufen weiblech (35%), an 48 erhéijen sech pathologically als ënnerscheet (49%) (Table 1) diagnostizéiert. Mat wat fir TNM Etapp, 18, 29, 37, an 14 gastric Kriibs Patienten goufen als Etapp kleng sin, II, III a IV, bzw.. Vun entholl genetesch Analyse, goufen 13 gastric Cancers als ginn microsatellite Onstabilitéit kategoriséiert (MSI; 13%). Déi heeschen Loh Verhältnis vun de 98 erhéijen war 0.24 (Standard deviation (Fils), ± 0.3) .Table 1 Charakteristiken vun gastric Kriibs Patienten VerfÜgung charakteristesche
Prozentsaz (Nr)
Alter VerfÜgung Mëttler Alter (Fils) VerfÜgung 65.1 (11.8) VerfÜgung Geschlecht VerfÜgung Weiblech VerfÜgung 35 (34) VerfÜgung Männlech VerfÜgung 65 (64) VerfÜgung Histologie VerfÜgung Diff
49 (48) VerfÜgung Undiff VerfÜgung 51 (50) VerfÜgung Etapp VerfÜgung IA /normal schwätzen VerfÜgung 18 (18) VerfÜgung IIA /IIB VerfÜgung 30 (29) VerfÜgung IIIA /IIIB /IIIC VerfÜgung 38 (37) VerfÜgung IV VerfÜgung 14 (14) VerfÜgung T VerfÜgung T1a /1b VerfÜgung 14 (14) VerfÜgung T2 VerfÜgung 14 (14 ) VerfÜgung T3 VerfÜgung 28 (27) VerfÜgung T4a /4B VerfÜgung 44 (43) VerfÜgung N VerfÜgung N0 VerfÜgung 27 (26) VerfÜgung N1 VerfÜgung 35 (34 VerfÜgung) N2 VerfÜgung 24 (24) VerfÜgung N3 VerfÜgung 14 (14) VerfÜgung wäit Metastasen VerfÜgung Negativ VerfÜgung 86 (84) VerfÜgung positiv VerfÜgung 14 (14) VerfÜgung MSI VerfÜgung MSI 13 VerfÜgung (13) VerfÜgung non-MSI VerfÜgung 87 (85) VerfÜgung Loh Verhältnis
Mëttler Verhältnis (Fils) VerfÜgung 0.24 (0.3 ) VerfÜgung Cin VerfÜgung positiv VerfÜgung 51 (50) VerfÜgung Negativ VerfÜgung 47 (46) VerfÜgung net praktesch VerfÜgung 2 (2) VerfÜgung KRAS
Mann- VerfÜgung 5 (5) VerfÜgung Wild VerfÜgung 95 (93) VerfÜgung BRAF
Mann- VerfÜgung 0 (0) VerfÜgung Wild 100 VerfÜgung (98) VerfÜgung PIK3CA
Mann- VerfÜgung 4 (3) VerfÜgung Wild VerfÜgung 96 (94) VerfÜgung H.pyroli VerfÜgung positiv VerfÜgung 71 (70) VerfÜgung Negativ VerfÜgung 29 (28) VerfÜgung Cin phenotype vun Berechnung vum Loh Verhältnis vun der praktesch lues vun de siwe polymorphic microsatellite Message, onofhängeg vun der 4q an 18q loci kategoriséiert war. Wann e entholl engem Loh Verhältnis héich wéi 0 huet, war d'entholl den Cin-positiv kategoriséiert. Vun dësem Kritär, 50/98 erhéijen (51%) waren den Cin-positiv klassifizéiert. VerfÜgung Direct sequencing vun gastric Kriibs uplanzen réischt den Undeel vun KRAS VerfÜgung, BRAF VerfÜgung, an PIK3CA VerfÜgung kennen (Table 1). Kennen sech an de KRAS VerfÜgung codon 12 fonnt (5%, N VerfÜgung = 5/98) an codon 13 (1%, N VerfÜgung = 1/98); BRAF VerfÜgung codon 600 (0%, N VerfÜgung = 0/98); PIK3CA VerfÜgung codon 545 (1%, N VerfÜgung = 1/98); an codon 1047 (3%, N VerfÜgung = 3/98). KRAS VerfÜgung codon 12 Projet'en vun G12D bestoung (35G zu A, N VerfÜgung = 4) an G12R (34G zu C, N VerfÜgung = 1), an codon 13 Projet'en G13D (38G zu A, N abegraff
= 1). Spannen, ugewisen ee entholl souwuel KRAS VerfÜgung codon 12 an 13 Projet'en (Zousätzleche Fichier 1: Dorënner S1A). PIK3CA VerfÜgung Exon 9 kennen aus E545K (1633G zu A, N VerfÜgung = 1), während Exon 20 Projet'en aus H1047R (3140A zu G, N VerfÜgung = 3). Ausserdeem, sech mir d'Wonn Status vun H. pylori VerfÜgung vun der genotype VerfÜgung cagA Autonomie (Zousätzleche Fichier 1: Dorënner S1B). Duerch dësen Analyse, konnt mir d'cagA VerfÜgung Haaptrei aus 70 gastric Kriibs Stoffer (71%). VerfÜgung Methylation Status vun DCC VerfÜgung zu gastric Kriibs uplanzen an Associatioun mat clinicopathological Fonctiounen recuperéieren VerfÜgung Mir DCC propagéieren
methylation Status vun 98 gastric Cancers an 105 normal gastric mucosa uplanzen. Lag vun der DCC VerfÜgung Gentherapie an d'Resultat vun engem Rot vu Vertrieder kombinéiert bisulfite Restriktioun Analysë (Ophiophagus) sinn an Lalumi duergestallt. 1a-b; dës Resultater goufen als permanente Verännerlechen (Figebam. 1c) analyséieren. Mir hu fonnt, datt 56/98 gastric Cancers (57%) an 31/105 normal gastric mucosa uplanzen (29.5%) méi wéi 1.0% methylation an der DCC VerfÜgung Promoteur ugewisen. Déi heeschen methylation Niveau war 18,3% [95% Vertraue nolauschterer (CI), 14.5-22.2%] ënnert gastric Kriibs Stoffer, déi am DCC VerfÜgung Promoteur iwwer 1.0% methylation gewisen an 4,9% (95% CI, 3.3-6.5% ) an de jeeweilegen normal gastric mucosa ugedait datt iwwer 1.0% methylation ugewisen (P VerfÜgung &si besteet; 0,0001, Wilcoxon /Kruskal-Wallis Test;. Lalumi 1c-d). Dofir, mir definéiert engem DCC VerfÜgung methylation vun 5% oder méi wéi eng kontinuéierlech Variabel (dh, > 5.0% methylation als methylation-positiv definéiert war (methylated) an &Si besteet; 5.0% methylation als methylation-negativ (unmethylated)) . Benotzt dëse Critère, observéiert mir DCC VerfÜgung methylated Fäll zu 44/98 gastric Cancers (45%) an zu 9/105 normal gastric mucosa (9%). Figebam. 1 DCC VerfÜgung Promoteur methylation an 18q Loh analyséiert. (En) Sënn Representatioun vun der Lag vun der dräi Loh Ämter an DCC VerfÜgung Gentherapie Promoteur Regiounen am chromosome 18. Déi rout Linn VerfÜgung der Gentherapie VerfÜgung DCC ADR. Gray VerfÜgung an schwaarz Felder VerfÜgung der untranslated an der coding Exon 1 Regiounen vertrieden, bzw.; Feiler op d'Felder VerfÜgung transcriptional ab Siten weg; vertikalen Linnen VerfÜgung CpG Siten weg; wäiss Diamante VerfÜgung der Restriktioun Siten fir HhaI vertrieden; Déck horizontal Linnen VerfÜgung d'Plaze vun Ophiophagus Produiten erënneren; Feiler op d'décke horizontal Linnen VerfÜgung Ophiophagus primers Geleeënheet. (B) Vertriederin Resultater vun Ophiophagus vun DCC. Feiler VerfÜgung methylated alleles weg; M VerfÜgung ADR methylation; U VerfÜgung ADR unmethylation; Mc VerfÜgung ADR der methylated kontrolléieren; SM VerfÜgung ADR der Gréisst Bissau. (C) Bilan vun DCC VerfÜgung methylation wéi eng kontinuéierlech ofwiesselnd. An der Këscht Komplott Diagrammer, VerfÜgung der horizontal Linn an all Këscht déi Steiren duerstellt, déi interquartile laut der Limite VerfÜgung vun all Këscht vertrieden, an de Schnurres VerfÜgung de Maximum a minimum Wäerter sinn. All gréng Bar VerfÜgung duerstellt der heeschen. NM VerfÜgung ADR normal mucosa. T VerfÜgung ADR entholl. (D) D'Heefegkeet vun methylation-Zäit komm vu Kriibs a normal Stoffer laut verschiddenen Betrag. (E) DCC VerfÜgung mRNA Ausdrock Niveauen a methylation Status vun 10 gastric Kriibs Zell Linnen an engem Mënsch haett fibroblast Zell Linn. DCC VerfÜgung mRNA Ausdrock ass observéiert (ënneschten ΔCT) zu GCIY an NHLH Zell Linnen. Perséinlech Meenung ADR destilléiert Waasser VerfÜgung Next, mir d'Associatioun tëscht DCC VerfÜgung Promoteur methylation a verschidde clinicopathological a genetesch Fonctiounen propagéieren. DCC VerfÜgung methylation Zoustand war vill mat MSI Status assoziéiert. MSI-positiv waren gastric Cancers vill méi dacks am Zesummenhang mat DCC VerfÜgung methylation wéi mat DCC VerfÜgung unmethylation (23 vs. 6%, P VerfÜgung = 0,013; Table 2). Et huet kee groussen Associatiounen tëscht DCC VerfÜgung methylation Status an all aner variables.Table 2 Association tëscht epigenetic /genetesch hire Restaurant vun der DCC Gentherapie an clinicopathological Fonctiounen am gastric Cancers
DCC VerfÜgung Methylation Status-% ( Nr)
18q Loh Status-% (Nr)
DCC VerfÜgung Verfall Status-% (Nr)
Unmethylation
Methylation
P
net praktesch
Negativ
positiv
P
net Informatiounen
Negativ
positiv
positiv
P
Total
Methylation eleng VerfÜgung
Loh eleng
Béid
(n VerfÜgung = 54)
(n VerfÜgung = 44)
(n VerfÜgung = 15)
(n VerfÜgung = 47)
(n VerfÜgung = 36)
(n VerfÜgung = 15) VerfÜgung
(n VerfÜgung = 25)
(n VerfÜgung = 58)
(n VerfÜgung = 22)
(n VerfÜgung = 19 )
(n VerfÜgung = 17)
Alter VerfÜgung Mëttler Alter (Fils) VerfÜgung 63.6 (12.5) VerfÜgung 67.0 (10.7) VerfÜgung 0.48a
68.9 (11,4) VerfÜgung 64.8 (11,4) VerfÜgung 63.9 (12,4) VerfÜgung 0.76a VerfÜgung 68.9 (11,4) VerfÜgung 63.5 (12.9) VerfÜgung 64.8 (11.3) zu 66,3 (9,5) VerfÜgung 60.7 (12,7) VerfÜgung 67.4 (11,4) VerfÜgung 0.98a VerfÜgung Geschlecht VerfÜgung Weiblech VerfÜgung 39 (21) VerfÜgung 30 (13) VerfÜgung 0.33b
40 (6) VerfÜgung 38 (18) VerfÜgung 28 (10) VerfÜgung 0.32b VerfÜgung 40 (6) VerfÜgung 44 (11) VerfÜgung 29 (17) VerfÜgung 32 (7) VerfÜgung 32 (6) VerfÜgung 24 (4) VerfÜgung 0.19b VerfÜgung Männlech VerfÜgung 61 (23) VerfÜgung 70 (31) VerfÜgung 60 (9) VerfÜgung 62 (29) VerfÜgung 72 (26) VerfÜgung 60 (9) VerfÜgung 56 (14) VerfÜgung 71 (41) VerfÜgung 68 (15) VerfÜgung 68 (13) VerfÜgung 76 (13) VerfÜgung Histologie VerfÜgung Diff VerfÜgung 41 (22) VerfÜgung 59 (26) VerfÜgung 0.071b VerfÜgung 47 (7) VerfÜgung 55 (26) VerfÜgung 42 (15 VerfÜgung) 0.22b VerfÜgung 47 (7) VerfÜgung 52 (13) VerfÜgung 48 (28) VerfÜgung 59 (13) VerfÜgung 32 (6) VerfÜgung 53 (9)
076b VerfÜgung Undiff VerfÜgung 59 (32) VerfÜgung 41 (18) VerfÜgung 53 (8) VerfÜgung 45 (21) VerfÜgung 58 (21) VerfÜgung 53 (8)
48 (12) VerfÜgung 52 (30) VerfÜgung 41 (9) VerfÜgung 68 (13) VerfÜgung 47 (8) VerfÜgung Etapp VerfÜgung IA /normal schwätzen 20 VerfÜgung (11) VerfÜgung 16 (7) VerfÜgung 0.83b VerfÜgung 13 (2) VerfÜgung 19 (9) VerfÜgung 19 (7) VerfÜgung 0.15b VerfÜgung 13 (2) VerfÜgung 24 ( 6) VerfÜgung 17 (10) VerfÜgung 14 (3) zu 21 (4) VerfÜgung 18 (3) VerfÜgung 0.70b VerfÜgung IIA /IIB VerfÜgung 26 (14)
34 (15) VerfÜgung 27 (4) VerfÜgung 30 (14) VerfÜgung 31 (11) VerfÜgung 27 (4) VerfÜgung 24 (6) VerfÜgung 33 (19) VerfÜgung 36 (8) VerfÜgung 32 (6) VerfÜgung 29 (5) VerfÜgung IIIA /IIIB /IIC VerfÜgung 39 (21) VerfÜgung 36 (16) VerfÜgung 53 (8) VerfÜgung 43 (20) VerfÜgung 25 (9) VerfÜgung 53 (8) VerfÜgung 40 (10) VerfÜgung 33 (19) VerfÜgung 45 (10) VerfÜgung 26 (5) VerfÜgung 24 (4) VerfÜgung IV VerfÜgung 15 (8) VerfÜgung 14 (6) VerfÜgung 7 (1) VerfÜgung 9 (4) VerfÜgung 25 (9) VerfÜgung 7 (1)
12 (3) zu 17 (10) VerfÜgung 5 (1) VerfÜgung 21 (4) VerfÜgung 29 (5) VerfÜgung T VerfÜgung T1a /1b VerfÜgung 15 (8 ) VerfÜgung 14 (6) VerfÜgung 0.24b VerfÜgung 7 (1) VerfÜgung 17 (8) VerfÜgung 14 (5) VerfÜgung 16 0.94b VerfÜgung 7 (1) VerfÜgung (4) VerfÜgung 16 (9) VerfÜgung 18 (4) VerfÜgung 21 (4) VerfÜgung 6 (1) VerfÜgung 0.54b VerfÜgung T2 VerfÜgung 13 (7) VerfÜgung 16 (7) VerfÜgung 13 (2) VerfÜgung 15 (7) VerfÜgung 14 (5) VerfÜgung 13 (2) VerfÜgung 16 (4) VerfÜgung 14 (8) VerfÜgung 14 (3) zu 11 (2) VerfÜgung 18 (3) VerfÜgung T3 VerfÜgung 20 (11) VerfÜgung 36 (16) VerfÜgung 33 (5) VerfÜgung 28 (13)
25 (9) VerfÜgung 33 (5) VerfÜgung 16 (4) VerfÜgung 31 (18) VerfÜgung 41 (9) VerfÜgung 16 (3) zu 35 (6)
T4a /b VerfÜgung 52 (28) VerfÜgung 34 (15) VerfÜgung 47 (7) VerfÜgung 40 (19) VerfÜgung 47 (17) VerfÜgung 47 (7) VerfÜgung 52 (13) VerfÜgung 40 (23) VerfÜgung 27 (6) VerfÜgung 53 (10) VerfÜgung 41 (7) VerfÜgung N VerfÜgung N0 VerfÜgung 30 (16) VerfÜgung 23 (10) VerfÜgung 0.66b VerfÜgung 20 (3) zu 28 (13) VerfÜgung 28 (10) VerfÜgung 0.29b VerfÜgung 20 (3) zu 32 (8)
26 (15) VerfÜgung 23 (5) VerfÜgung 32 (6) 24 (4) VerfÜgung
47 (7) VerfÜgung 38 (18) VerfÜgung 25 (9) VerfÜgung 47 (7) VerfÜgung 44 (11) VerfÜgung 28 (16) VerfÜgung 32 (7)
26 (5) VerfÜgung 24 (4) VerfÜgung N2 VerfÜgung 20 (11) VerfÜgung 30 (13) VerfÜgung 20 (3) zu 26 (12) VerfÜgung 25 (9 VerfÜgung) 20 (3) zu 20 (5) VerfÜgung 28 (16) VerfÜgung 32 (7) VerfÜgung 21 (4) VerfÜgung 29 (5) VerfÜgung N3 VerfÜgung 13 (7) VerfÜgung 16 (7) VerfÜgung 13 (2) VerfÜgung 9 (4) VerfÜgung 22 (8) VerfÜgung 13 (2) VerfÜgung 4 (1) VerfÜgung 19 (11) VerfÜgung 14 (3) zu 21 (4) VerfÜgung 24 (4) VerfÜgung wäit Metastasen VerfÜgung Negativ VerfÜgung 85 (46) VerfÜgung 86 (38) VerfÜgung 0.87b VerfÜgung 93 (14) VerfÜgung 91 (43) VerfÜgung 75 (27) VerfÜgung 0.041b VerfÜgung 93 (14) VerfÜgung 88 (22) VerfÜgung 83 (48)
95 (21) VerfÜgung 79 (15) VerfÜgung 71 (12) VerfÜgung 0.55b VerfÜgung positiv VerfÜgung 15 (8) VerfÜgung 14 (6) VerfÜgung 7 (1) VerfÜgung 9 (4) VerfÜgung 25 (9) VerfÜgung 7 (1) VerfÜgung 12 (3) zu 17 (10) VerfÜgung 5 (1) VerfÜgung 21 (4)
29 (5) VerfÜgung MSI Status VerfÜgung MSI VerfÜgung 6 (3) 23 (10)
0.013b ​​VerfÜgung 33 (5) VerfÜgung 9 (4)
11 (4) VerfÜgung 0.69b VerfÜgung 33 (5) VerfÜgung 4 (1) VerfÜgung 12 (7) VerfÜgung 14 (3) VerfÜgung 0 (0) zu 24 ( 4) VerfÜgung 0.25b VerfÜgung non-MSI VerfÜgung 94 (51) VerfÜgung 77 (34) VerfÜgung 67 (10) VerfÜgung 91 (43) VerfÜgung 89 (32)
67 (10) VerfÜgung 96 (24) VerfÜgung 88 (51) VerfÜgung 86 (19) VerfÜgung 100 (19) 76 (13) VerfÜgung Loh Verhältnis
Verhältnis Mëttler (Fils) VerfÜgung 0.23 (0.30) VerfÜgung 0.26 (0.31) VerfÜgung 0.55a VerfÜgung 0.22 (0,29) VerfÜgung 0.10 (0,15) VerfÜgung 0.44 (0.36) VerfÜgung &Si besteet; 0.0001a VerfÜgung 0,22 (0,29) VerfÜgung 0,05 (0,10) VerfÜgung 0,33 (0,33) VerfÜgung 0,16 (0,18) VerfÜgung 0,44 (0,34) VerfÜgung 0,44 (0,39) VerfÜgung &Si besteet; 0.0001a
Cin * VerfÜgung positiv VerfÜgung 46 (25) VerfÜgung 57 (25) VerfÜgung 0.39b VerfÜgung 47 (7) VerfÜgung 38 (18) VerfÜgung 74 (25)
0.0017b VerfÜgung 47 (7) VerfÜgung 24 (6) VerfÜgung 66 (37) VerfÜgung 55 (12) VerfÜgung 76 (13) 71 (12)
0.0005b VerfÜgung Negativ VerfÜgung 54 (27) VerfÜgung 43 (19) VerfÜgung 53 (8) VerfÜgung 62 (29) VerfÜgung 26 (9) VerfÜgung 53 (8) VerfÜgung 76 (19) VerfÜgung 34 (19) VerfÜgung 45 (10) VerfÜgung 24 (4) VerfÜgung 29 (5) VerfÜgung KRAS VerfÜgung /BRAF VerfÜgung /PIK3CA VerfÜgung
Mann- VerfÜgung 6 (3) zu 11 (5) VerfÜgung 0.30b VerfÜgung 27 (4) VerfÜgung 6 (3) VerfÜgung 3 (1) VerfÜgung 0.45b VerfÜgung 27 (4) VerfÜgung 4 (1) VerfÜgung 5 (3) VerfÜgung 9 (2) VerfÜgung 5 (1) VerfÜgung 0 (0) VerfÜgung 0.82b VerfÜgung Wild
94 (51) VerfÜgung 89 (38) VerfÜgung 73 (11) VerfÜgung 94 (44) VerfÜgung 97 (35) VerfÜgung 73 (11) VerfÜgung 96 (24) VerfÜgung 95 (55) VerfÜgung 91 (20) VerfÜgung 95 (18) VerfÜgung 100 (17) VerfÜgung H.pyroli VerfÜgung positiv VerfÜgung 72 (39) VerfÜgung 70 (31)
0.85b VerfÜgung 80 (12) VerfÜgung 66 (31) VerfÜgung 75 (27) VerfÜgung 0.37b VerfÜgung 80 (12) VerfÜgung 60 (15) VerfÜgung 74 (43 ) VerfÜgung 73 (16) VerfÜgung 79 (15) VerfÜgung 71 (12) VerfÜgung 0.20b VerfÜgung Negativ VerfÜgung 28 (15) VerfÜgung 30 (13) VerfÜgung 20 ( 3) zu 34 (16) VerfÜgung 25 (9) VerfÜgung 20 (3) zu 40 (10) VerfÜgung 26 (15) VerfÜgung 27 (6) VerfÜgung 21 (4 ) VerfÜgung 29 (5) VerfÜgung * zwee Fäll sinn net praktesch vun Cin Status VerfÜgung engem P VerfÜgung Wäert tëscht unmethylation an methylation berechent huet, 18qLOH negativ a positiv, an DCC Verfall negativ a positiv (total) vun Wilcoxon /Kruskal-Wallis Test VerfÜgung b P VerfÜgung Wäerter sech tëscht unmethylation an methylation, berechent 18qLOH negativ a positiv, an DCC Verfall negativ a positiv (total) vun Piason d'Chi-Feld Test VerfÜgung Loh vun 18q nët verbonne mat Cin phenotype zu Kriibs gastric Dorënner praktesch Fäll VerfÜgung, goufen d'Ofstänn vun 18q Loh bei all microsatellite Bewaacher 14/41 (24%) op D18S35, 17/55 (31%) op D18S69, an 21/58 (36. %) op D18S58 (de Standuert vun all laanschtgaangen ass zu Lalumi gewisen. 1a). Erhéijen Loh op all dräi, zwee, an nëmmen ee vun den dräi microsatellite lues weist sech 4 (4,8%), 9 (11%), an 23 (28%) vun 83 praktesch Fäll ënner 98 Primärschoul gastric Cancers, bzw.. Erhéijen Loh an op d'mannst een vun den dräi microsatellite lues fir 18q Loh weist sech als 18q Loh-positiv kategoriséiert. Vun dësem Kritär, 18q Loh-positiv Cancers zu 36 (43%) vun 83 praktesch Fäll ënner 98 Primärschoul gastric Cancers (Table 2) nogewise goufen. VerfÜgung den Zerfall an d'methylation Status VerfÜgung DCC, ze propagéieren mir Associatiounen tëscht 18q Loh Status an verschiddenen clinicopathological a genetesch Fonctiounen. Dorënner praktesch Fäll, war d'Frequenz vun gastric Kriibs mat fernen Investitiounen héich an 18q Loh-positiv gastric Cancers Verglach mat 18q Loh-negativ Cancers (25 vs. 9%, P VerfÜgung = 0,041; Table 2). D'Loh nennen fir déi aner siwen loci berechent sech och vill méi fir 18q Loh-positiv wéi fir 18q Loh-negativ erhéijen (0.44 vs. 0.10, P VerfÜgung &Si besteet; .0001; Table 2). Laut deene Resultater, wann e entholl engem Loh Verhältnis héich wéi 0 huet, war d'entholl den Cin-positiv kategoriséiert. Ausserdeem, Cin-positiv gastric Cancers datt sech och 18q Loh-positiv sech vill méi räich wéi déi 18q Loh-negativ waren (74. vs. 38%, P VerfÜgung = 0,0017; Table 2). Virdrun Studien hu bewisen, datt 18q Verloscht Toast an colorectal Cancers observéiert ass, an seng Frequenz ass mat Cin phenotype soll awer inversely mat MSI phenotype soll [29, 30]. Wéi eis studéieren an anere Etude bewisen, war dëst Phänomen och fir gastric Cancers reproduzéiert [18]. VerfÜgung Expression an methylation Status vun DCC VerfÜgung zu gastric Kriibs Zell Linnen VerfÜgung Fir Associatiounen tëscht DCC VerfÜgung Ausdrock Status Bewäert an epigenetic hire Restaurant op der DCC VerfÜgung Gentherapie, iwwerpréift mir Messenger RNS (mRNA) Niveau vun ëmgedréint Transkriptiouns grouss polymerase Kette Reaktioun (RT-qPCR) mat engem primer Formatioun virdru beschriwwen [31] an iwwerpréift Associatiounen tëscht DCC VerfÜgung Ausdrock an CpG methylation Zoustand vun de Promoteur Regioun VerfÜgung DCC zu 10 gastric Kriibs Zell Linnen (MKN7, N87, MKN74, MKN45, NUGC-2, NUGC-3, NUGC-4, GCIY, OGUM-1, an MKN1) an eng normal Hëftprothes fibroblast Zell Linn (NHLF). All Zell Linnen, ausser fir MKN74, GCIY, OGUM-1, MKN1, an NHLF Zellen, zougedréckt ofgeholl Ausdrock vun DCC VerfÜgung Gentherapie gët, an hir Promoteure sech methylated (Figebam. 1e). Op der aner Hand, obwuel dräi Zell Linnen, N87, OGUM-1, an MKN1 zougedréckt a dem Ausdrock vun DCC VerfÜgung Gentherapie gët ofgeholl, DCC VerfÜgung Promoteuren vun deenen Zellen sech net duerch Ophiophagus methylated. Vun der 10 gastric Linnen Kriibs Zell, der GCIY nëmmen Zell Linn ausgedréckt DCC VerfÜgung gët am selwechten Niveau wéi NHLF Zellen, mä seng Promoteur war methylated. Wann mir kategoriséiert eng Zell Linn weist aΔC T vu méi wéi 15,0 wéi DCC VerfÜgung Ausdrock-negativ an eng Zell Linn mat aΔC T vun 15,0 oder manner wéi DCC VerfÜgung Ausdrock-positiv, nëmmen d'GCIY Zell Linn hätt als DCC VerfÜgung Ausdrock-positiv ënnert der siwen gastric Kriibs Zell Linnen mat DCC VerfÜgung methylation kategoriséiert ginn; Dës Opklärung war statistesch Net-relevant. VerfÜgung Reduktioun vun DCC Ausdrock souwuel genetesch a epigenetic hire Restaurant VerfÜgung Next verlaangt, ze propagéieren mir de Veräin tëscht DCC FAQ Ausdrock a genetesch a epigenetic hire Restaurant op der DCC VerfÜgung Gentherapie zu 86 gastric Kriibs uplanzen. Vertrieder Beispiller vun immunohistochemistry (IHC) staining Resultater sinn an Lalumi gewisen. 2a-c. Mir kategoriséiert erhéijen an de folgenden dräi Gruppen baséiert op der IHC Resultater als eng Diskussioun am verännerleche analyséiert: komplette Verloscht vun DCC Ausdrock (. 8 Fäll, 9%; Lalumi 2a), Brennwäit Verloscht vun DCC Ausdrock (38 Fäll, 44%; Figebam. 2b), a positiv DCC FAQ Ausdrock (40 Fäll, 47%;. Lalumi 2C). Dorënner 86 gastric Cancers, 46 Fäll (53%) ugewisen Ausdrock DCC reduzéiert. A leschter Etude confirméiert datt reduzéiert DCC Ausdrock vun enger total vun 38% vun gastric Cancers observéiert gouf, an Bühn T1-T2 erhéijen haten e positive DCC Ausdrock iwwerdeems et zu T3 erhéijen [32] ofgeschaaft gouf. Dëst brengt war och reproducible an dëser Etude (Zousätzleche Fichier 2: Dorënner S2). Figebam. 2 DCC VerfÜgung Promoteur methylation an immunohistochemistry analyséiert. Immunohistochemistry Analyse fir DCC VerfÜgung (e-c). Käre vun entholl Zellen si komplett negatif (e), focally negatif (b), a positif (c) geschriwwen. (D) Association tëscht epigenetic /genetesch Verfall an DCC VerfÜgung Ausdrock VerfÜgung Next, iwwerpréift mir Associatiounen tëscht genetesch a epigenetic hire Restaurant an DCC Ausdrock Status. Seven vun 8 Fäll mat komplette Verloscht, 33 vun 38 Fäll mat Schwéierpunkt Verloscht, a 34 vun 40 Fäll mat positive DCC Ausdrock sech fir béid DCC VerfÜgung Promoteur methylation an 18q Loh praktesch. Mir hu fonnt, datt ënnert der Cancers mat komplette Verloscht vun DCC Ausdrock, 5/7 Cancers (71%) huet esouwuel DCC VerfÜgung Promoteur methylation an 18q Loh. Am Géigesaz, 8/33 Cancers (24%) zougedréckt Brennwäit Verloscht vun DCC Ausdrock a béid methylation an Loh, 5/33 Cancers (15%) awer eleng Loh, an 12/33 Cancers (36%) ugewisen eleng methylation. Ënnert der Cancers datt fir DCC Ausdrock positiv waren, nëmmen 2/34 Cancers (6%) huet esouwuel methylation an Loh, 13/34 (38%) Cancers eleng Loh, an 8/34 Cancers (24%) methylation eleng (Cancers weisen souwuel DCC VerfÜgung methylation an 18q Loh vs. der anerer, P VerfÜgung = 0,0048, Pearson d'Chi-Feld Test;. Lalumi 2D). Eis Daten hindeit, datt eng Reduktioun vun DCC Ausdrock kann dichten methylation an de Promoteur CpGs an Loh vun der 18q nët Chinesen, no den zwee-Hit Theorie [33]. VerfÜgung Association tëscht clinicopathological Fonctiounen a genetesch /epigenetic hire Restaurant vun DCC
zu gastric Kriibs VerfÜgung Zanter zwee epigenetic a genetesch hire Restaurant kritesch sinn ze DCC Ennerdréckung, ze propagéieren mir d'Relatioun tëscht epigenetic a genetesch hire Restaurant op der DCC VerfÜgung Gentherapie mat verschiddenen clinicopathological Fonctiounen. Vun 98 gastric Cancers, sech als Net-Informatiounen kategoriséiert 15 Cancers, goufen 25 Cancers als negativ fir DCC VerfÜgung hire Restaurant kategoriséiert, a sech 58 Cancers als positive fir DCC VerfÜgung hire Restaurant kategoriséiert. Dorënner clinicopathological Fonctiounen, Verdeelung Loh Verhältnis an Cin phenotype ënnerscheet bedeitend tëscht Cancers negativ a positiv fir DCC VerfÜgung hire Restaurant (Table 2). VerfÜgung Vun der 58. Cancers mat DCC VerfÜgung hire Restaurant, zougedréckt 17 erhéijen hire Restaurant op zwou DCC
methylation an 18q Loh no 19 18q Loh gehalen, an 22 DCC Schatzkummer Cancers VerfÜgung eleng methylation. D'Loh Verhältnis fir déi aner siwen loci berechent war vill héchste zu gastric Cancers mat béiden DCC VerfÜgung methylation an 18q Loh (mengen Loh Verhältnis, 0,44; Fils ± 0.39) an zu Cancers mat 18q Loh eleng (mengen Loh Verhältnis, 0,44; Fils ± 0,34), Tëscherapport vun Cancers mat DCC VerfÜgung methylation eleng (mengen Loh Verhältnis, 0,16; Fils ± 0.18), an niddregsten an Cancers negativ fir DCC VerfÜgung hire Restaurant (mengen Loh Verhältnis, 0,05; Fils ± 0.10; P VerfÜgung &Si besteet; 0,0001, Wilcoxon /Kruskal-Wallis Test). Figebam. Figebam. All Auteuren liesen an guttgeheescht der Finale mëttelalterlech Handschrëft. VerfÜgung

• Famill Geschicht vum Kriibs an gastroesophageal Entwécklungsstéierungen an Risiko vun esophageal an gastric adenocarcinomas: e Fall-Kontroll Etude
• Double-Bou volumetric modulated Therapie verbessert Portioun Verdeelung am Verglach zu statesch gantry IMRT an 3D conformal radiotherapy fir adjuvant Therapie vun gastric cancer