risultati funzionali di tecnica di ricostruzione seguenti laparoscopica gastrectomia prossimale per tumore gastrico: doppio tratto contro i risultati funzionali digiuno interposition

dalla tecnica di ricostruzione a seguito laparoscopica gastrectomia prossimale per tumore gastrico: doppio tratto contro interposizione digiunale
Abstract
sfondo
Per gastrico precoce cancro si trova nel terzo superiore dello stomaco, abbiamo adottato laparoscopica 1 gastrectomia /2-prossimale (PG) con due tipi di ricostruzione: ricostruzione tratto doppio (L-DT) e ricostruzione interposizione digiunale con aggraffatura del digiuno sul lato anale del jejunogastrostomy con una cucitrice lineare knifeless (L-JIP).
Metodi
risultati funzionali sono stati prospetticamente confronto tra questi due tipi di ricostruzione seguenti laparoscopica PG. Resezione e ricostruzione sono stati eseguiti utilizzando L-DT (n = 10) e L-JIP (n = 10) alternativamente. La qualità della vita è stata valutata attraverso un questionario e l'esame endoscopico dei dieci pazienti in ciascun gruppo, e valutazioni funzionali sono state condotte in cinque pazienti di ciascun gruppo.
Risultati
Il rapporto peso postoperatorio /body preoperatoria era significativamente maggiore nei il gruppo L-JIP rispetto al gruppo L-DT. Mentre l'incidenza di esofagite da reflusso è stata del 10% in entrambi i gruppi, l'endoscopio potrebbe raggiungere lo stomaco residuo in tutti i pazienti. Nel gruppo L-DT, la concentrazione paracetamolo plasma a 15 minuti e il livello di insulina a 30 minuti sono stati notevolmente aumentati dopo somministrazione orale, mentre gli aumenti del livello di zucchero nel sangue a 30 e 60 minuti erano più graduale rispetto alla L-JIP gruppo.
Conclusioni
Mentre L-JIP può essere pensato come il metodo ideale per gastrectomia funzione-conservazione, L-DT può essere adatto per i malati di cancro gastrico con ridotta tolleranza al glucosio. Questi risultati sollevano la possibilità di selezione individuale di ricostruzione per i pazienti affetti da cancro gastrico con vari tipi di complicazioni pre-operatori.
Parole
cancro gastrico laparoscopico prossimale gastrectomia ricostruzione del tratto a doppia digiunale ricostruzione interposizione Qualità della vita Contesto
L'incidenza di precoce cancro gastrico è aumentata negli ultimi anni [1]. Dal momento che i pazienti sono tenuti a sopravvivere più a lungo dopo l'intervento chirurgico, c'è stata una crescente domanda di procedure operative meno invasivi e più sicuri che sono associati a un miglioramento della qualità post-operatoria della vita (QOL) [2]. Per l'inizio del cancro gastrico primaria situata nel terzo superiore dello stomaco, eseguiamo gastrectomia prossimale (PG). Vari metodi di resezione aperto o laparoscopica con la ricostruzione sono stati ideati nel corso del tempo [3-5]. Standard PG per precoce del cancro, come definito dalle linee guida di trattamento del cancro gastrico giapponesi [6], richiede la resezione di meno della metà dello stomaco. I criteri per PG nel nostro istituto erano: 1) un tumore primario si trova nella parte superiore di un terzo dello stomaco; 2) l'invasione tumorale non si estende oltre lo strato sottomucosa (T1); e 3) nessuna evidenza macroscopica di metastasi linfonodali (N0) al momento dell'intervento [7, 8]. Recentemente, gastrectomia laparoscopica e la ricostruzione sono stati adottati come un approccio chirurgico potenzialmente meno invasiva [9, 10]. Siamo stati recentemente effettuando laparoscopica PG per cancro gastrico precoce, con la ricostruzione con il metodo del doppio tratto (DT). Tuttavia, quando abbiamo eseguito aperto PG, il metodo digiunale interposizione (JIP) è stata adottata e ha contribuito a una migliore qualità della vita per il paziente, in particolare la riduzione della perdita di peso corporeo post-operatorio rispetto a quella dopo interposizione digiunale dopo gastrectomia totale e subtotale gastrectomia prossimale [11 ]. Pertanto, abbiamo ideato un metodo per passare alla JIP laparoscopica (L-JIP) da laparoscopica DT (L-DT) per aggraffatura digiuno sul lato anale della jejunogastrostomy con una cucitrice lineare knifeless.
In questo studio, i risultati funzionali sono stati prospetticamente rispetto tra L-DT e la ricostruzione L-JIP seguente laparoscopica gastrectomia 1/2-prossimale per il cancro gastrico. Quale ricostruzione potrebbe mantenere una migliore qualità di vita dopo gastrectomia prossimale è stata anche esaminata.
Metodi
Questo studio ha valutato un totale di 20 pazienti sottoposti a laparoscopica PG per il cancro tra aprile 2010 e giugno 2012 presso il nostro istituto. Resezione e ricostruzione sono stati prospetticamente eseguiti utilizzando L-DT e L-JIP alternativamente. Questo è stato accompagnato da dissezione della linfa perigastrica nodi fino a D1 + (dissezione stazioni linfonodali 7, 8a, 9, e 11p in aggiunta ai nodi perigastrici) [12]. I rami epatici e pilorica del nervo vago sono stati regolarmente conservati, ma la conservazione del ramo celiaca non è stata considerata. risultati clinicopatologici delle resezioni gastriche sono state registrate secondo la classificazione giapponese di carcinoma gastrico, 3a edizione inglese [13].
L'outcome primario era post-operatorio funzione digestiva misurata dal rapporto post-operatorio /preoperatoria peso corporeo, /assunzione pasto pre-operatorio post-operatorio il rapporto, e il grado di sintomi addominali postprandiali. Il rapporto di aspirazione pasto preoperatoria /postoperatoria stato indicato circa dalla media di tutta aspirazione pasto al giorno rispetto all'assunzione preoperatoria. Questi dati sono stati acquisiti a un punto temporale, 12 mesi dopo l'intervento, attraverso un questionario interno (Tabella 1). Inoltre, i risultati di pazienti sottoposti a endoscopia dopo l'intervento presso il nostro ambulatorio sono stati analizzati per studiare l'incidenza di esofagite. reperti endoscopici di esofagite sono stati classificati in base alla classificazione di Los Angeles [14] .table sondaggio 1 Questionario per il peso corporeo post-operatoria, l'assunzione di pasto, e sintomi addominali
1. Si prega di descrivere il peso del corpo al momento
Kg Pagina 2 . Si prega di inserire un cerchio intorno al numero sotto che misura il vostro attuale intero importo postoperatorio di assunzione pasto al giorno rispetto al preoperatorio assunzione pasto intero.
1) 20% Pagina 2) il 40%
3) 60%
4) 80%
5) 100%
6) Altri
%
3. Si prega di inserire un cerchio intorno al numero sotto che misura il vostro descrizione dei sintomi addominali spesso si verificano soprattutto dopo i pasti attualmente.
1) borborigmi Pagina 2) Dolore addominale
3) Diarrea
4) Nausea, o vomito
5) sensazione addominale di sentirsi pieno
6) il disagio addominale
7) ustione di cuore, o reflusso
8) Nessun sintomo
Inoltre, la valutazione funzionale è stata effettuata per i pazienti che sono stati sottoposti regolare follow-up presso il nostro ospedale e ha accettato di essere coinvolto nello studio. Il corso di assorbimento intestinale e gastrica stasi non assorbibile è stata studiata con acetaminofene (AAP) in cinque pazienti del gruppo L-DT e cinque pazienti del gruppo L-JIP, escludendo i pazienti con ridotta tolleranza al glucosio. AAP non viene assorbito nello stomaco, ma è assorbito nel duodeno o digiuno, attraverso il quale entra nel flusso sanguigno [15]. Pazienti inghiottite un liquido alimentare (200 mL di Garantire mixed® liquido, Meiji, Tokyo, Giappone) contenente 1,5 g di AAP, e la concentrazione di AAP nel sangue è stata misurata ogni 15 minuti per 60 minuti [5, 11]. Allo stesso tempo, sono state misurate le concentrazioni nel sangue di zucchero, l'insulina, e gastrina.
Questo protocollo di studio è stato approvato dal Comitato Etico Review umana di Osaka Medical College. Scritto, il consenso informato è stato ottenuto da ciascun paziente arruolato prima dell'entrata studio in conformità con la Dichiarazione di Helsinki.
Le procedure chirurgiche Compra di prossimale 1/2-gastrectomia, la linea di resezione era, in linea di principio, a 10 cm lungo la minore curvatura e 15 cm lungo la grande curvatura misurati dal ring pilorica. Il tumore è stato confermato come essendo situato nel terzo superiore dello stomaco in fase preoperatoria e intraoperatoria. Questo è spesso stato accertato attraverso preoperatoria serie gastrointestinale superiore o sottomucosa endoscopica tatuaggi con 0,1 ml di inchiostro di china. Due tipi di ricostruzione dopo PG sono state eseguite alternativamente: prossimale laparoscopica 1/2-gastrectomia seguita da ricostruzione doppio tratto con un 6-cm jejunogastrostomy (L-DT), e prossimale laparoscopica 1/2-gastrectomia seguita da ricostruzione interposizione digiunale per aggraffatura del digiuno sul lato anale del jejunogastrostomy in L-DT con una cucitrice lineare knifeless (L-JIP).
L-DT è stata eseguita mediante l'interposizione di un segmento di 15 cm di digiuno tra l'esofago e lo stomaco residuo. In breve, il capo incudine della cucitrice circolare (PCEEA ™ (Covidien, Mansfield, MA, USA)) è stato inserito nel moncone esofageo. Il digiuno è stato diviso 20 cm distale al legamento di Treitz. Un jejunojejunostomy da lato a lato è stato creato da una anastomosi tra il digiuno orale diviso e 30 cm di digiuno anale dal moncone digiunale orale. Un foro di entrata per la cucitrice circolare è stata fatta a metà strada (15 cm) lungo il moncone digiunale anale e la cucitrice circolare è stata utilizzata per realizzare esofagodigiunale intracorporeally. Dopo aver collegato la testa incudine della cucitrice e la cucitrice circolare, un esofagodigiunale end-to-lato era stile. Per osservare chiaramente il sito anastomotico senza essere disturbati da la cucitrice circolare inserito attraverso una ferita porto ombelicale, si è pensato di inserire meglio la cucitrice circolare attraverso il foro di entrata che ha fatto nella jejunogastrostomy successivamente.
Dopo aver rimosso la cucitrice circolare , l'anastomosi tra il foro di entrata e il bordo orale dello stomaco residuo è stato fatto da cucire a mano attraverso una ferita ombelicale. La lunghezza del jejunogastrostomy era di 6 cm. Per L-JIP, digiuno sul lato anale del jejunogastrostomy stato poi aggraffato con una cucitrice lineare knifeless. Queste procedure sono illustrati nella Figura 1. Figura 1 illustrazioni schematiche delle procedure chirurgiche. L-DT: la ricostruzione del tratto doppio laparoscopica dopo gastrectomia prossimale. L-JIP: laparoscopica ricostruzione interposizione digiunale dopo gastrectomia prossimale L'analisi statistica è stata effettuata utilizzando
t di Student
-test e la χ
2 test.. A P
-value inferiore a 0,05 è stato considerato significativo
. Risultati
Dei 20 pazienti sottoposti a laparoscopica PG, dieci pazienti sono stati sottoposti L-DT, e dieci pazienti sono stati sottoposti L-JIP. Tutti i pazienti hanno completato i questionari funzione digestiva. dati anagrafici del paziente, stratificati secondo la procedura chirurgica, sono riportati in Tabella 2; non vi erano differenze significative tra i due gruppi. Il follow-up è emerso che non vi era alcuna evidenza di recidiva ad un anno dopo l'intervento chirurgico in qualsiasi patient.Table 2 Caratteristiche dei pazienti per tipo di ricostruzione
Ricostruzione
Sesso (maschio: femmina)

Età (anni)
profondità di invasione (m /sm /mp)
metastasi linfonodali (N0 /N1)
stage (IA /IB /II)
L-DT (n = 10) Pagina 8: 2
65,8 ± 10,3
3/6/1
N0: 9 n1: 1
9/0/1
L-JIP (n = 10) Pagina 7: 3
68.5 ± 6.2
2/6/2
N0: 9 n1: 1
8/1/1
Legenda: m, mucose; sm, sottomucosa; mp, muscolare propria. esiti
funzionali a 12 mesi
Mentre il confronto del rapporto postoperatorio /preoperatoria assunzione pasto (Figura 2) ha rivelato alcuna differenza significativa tra i due gruppi, il rapporto peso corporeo postoperatorio /preoperatoria era significativamente maggiore nei il gruppo L-JIP rispetto al gruppo L-DT (Figura 2). Per quanto riguarda i sintomi post-prandiale, una sensazione addominale pesante era frequente in entrambi i gruppi: 20% (2/10) a L-DT, il 30% (3/10) a L-JIP. Borborigmi (20%, 2/10) erano frequenti, e una sensazione di completo addominale è stato riportato in un paziente nel gruppo L-JIP. Bruciore di stomaco, nausea, dolore addominale, borborigmi e sono stati osservati in un paziente ogni nel gruppo L-DT. Tuttavia, non vi erano differenze significative tra i due gruppi. Figura 2 postoperatoria /preoperatori peso corporeo e di aspirazione pasto rapporti. rapporti di peso postoperatoria /corpo pre-operatoria sono significativamente più elevati nel interposizione digiunale laparoscopica (L-JIP) gruppo che nel gruppo laparoscopica doppio tratto (L-DT) (* P
< 0,05).
L'incidenza di reflusso esofagite in esame endoscopico in entrambi i gruppi è stata del 10% (1/10). Stenosi del esofagodigiunale è stata osservata in un paziente nel gruppo L-DT e due pazienti nel gruppo L-JIP, ma queste stenosi sono state migliorate da una sola dilatazione a palloncino. L'endoscopio potrebbe raggiungere il residuo stomaco distale in tutti i pazienti.
La concentrazione plasmatica AAP a 15 minuti dopo la somministrazione per via orale è risultata significativamente più alta nel gruppo L-DT rispetto al gruppo L-JIP (Figura 3). Il livello di insulina a 30 minuti era marcatamente aumentata nel gruppo L-DT, mentre gli aumenti del livello di zucchero nel sangue a 30 e 60 minuti erano più graduale nel gruppo L-DT che nel gruppo L-JIP (Figura 4). Inoltre, il livello di gastrina plasma era molto più elevata nel gruppo L-JIP rispetto al gruppo L-DT (Figura 5). Figura 3 variazioni delle concentrazioni plasmatiche di paracetamolo. ** P
< 0.01.
Figura 4 le variazioni dei livelli di insulina e di glucosio postprandiale. ** P
< 0,01, P *
< 0.05.
Figura 5 i cambiamenti nei livelli di gastrina plasma. * P
< 0.05.
Discussione
maggior parte dei pazienti con carcinoma gastrico avanzato nella parte superiore di un terzo dello stomaco hanno prognosi poveri e sottoposti a gastrectomia totale o resezioni combinati con splenectomia [16]. Poiché il tasso di metastasi linfonodali per il cancro gastrico all'inizio del terzo superiore dello stomaco è bassa, un approccio chirurgico più conservativo secondo la fase iniziale del cancro dovrebbe essere selezionato, simile a trattamento per il cancro gastrico in basso o medio terzo dello stomaco [7]. pg per il cancro gastrico è pensato per essere uno degli approcci limitati alla chirurgia che preservano lo stomaco distale, l'anello del piloro, e nervo vago. Inoltre, se PG è considerato un intervento chirurgico limitato, l'approccio laparoscopico potrebbe essere adottato come un approccio chirurgico fattibile e potenzialmente meno invasiva. Per precoce del cancro gastrico trova nel terzo superiore dello stomaco, abbiamo adottato PG laparoscopica e ricostruzione tratto doppio, poiché queste procedure sono relativamente semplici [7]. Tuttavia, quando abbiamo eseguito aperto PG, il metodo di interposizione digiunale è stato adottato e ha contribuito ad una migliore QOL per i pazienti [11]. Pertanto, abbiamo ideato un metodo per modificare a L-JIP da L-DT mediante aggraffatura digiuno sul lato anale del jejunogastrostomy con una cucitrice lineare knifeless. passaggio pasto fisiologico attraverso il duodeno potrebbe contribuire alla riduzione della perdita di peso corporeo post-operatorio. Tuttavia, vi sono poche prove sui vantaggi nutrizionali dovuti a passaggio pasto attraverso il duodeno [17]. La riduzione della perdita di peso corporeo post-operatorio in questo studio è stato pensato per essere uno dei fattori più importanti relativi al mantenimento di una buona qualità della vita, ed è stato probabilmente il risultato di una migliore funzioni digestive e assorbenti.
Linee guida sul trattamento del cancro gastrico richiedono l'uso di PG solo quando, per T1, N0 tumori gastrici in alto un terzo dello stomaco [6], più di metà dello stomaco distale possono essere mantenuti. Vale a dire, l'estensione della gastrectomia e il grado di dissezione linfonodale sono quasi stati determinati, e solo i approcci e metodi di ricostruzione restano da determinare. Poiché l'indicazione per PG si limita a cancro gastrico precoce, l'approccio laparoscopico è pensato per essere fattibile e la ricostruzione di mantenere una migliore qualità di vita è voluta. Nella nostra precedente analisi di chirurgia a cielo aperto per cancro gastrico precoce, la riduzione della portata della gastrectomia e la conservazione dei rami vagali e dell'anello pilorico sono stati associati con una migliore qualità della vita [11]. In particolare, si pensa che la riduzione della portata del gastrectomia è il fattore più importante [7]. Così, la ricostruzione interposizione digiunale è pensato per essere il metodo ideale per soddisfare tutti e tre i criteri
Inoltre, la ricostruzione dopo PG dovrebbe impedire esofagite da reflusso e consentire l'osservazione dello stomaco residuo attraverso l'endoscopia.; per questo, cinque criteri devono essere soddisfatti. Sebbene il tasso verificarsi di reflusso è stata del 10%, il risultato che lo stomaco residuo potrebbe essere osservato in tutti i casi indica che 15 cm interposto segmento digiunale era appropriato. Il tasso di incidenza di stenosi della esofagodigiunale (EJ) era del 10% nel gruppo L-DT e il 20% nel gruppo L-JIP. Tuttavia, il numero di pazienti esaminati in questo studio era troppo piccolo per valutare i sintomi addominali ed il tasso di occorrenza di stenosi anastomotica e reflusso in dettaglio; di conseguenza, saranno necessari ulteriori studi clinici che hanno confrontato L-DT e L-JIP.
Fukagawa et al
. ha riferito che il tasso di incidenza di stenosi EJ seguenti aperto PG è stata del 7,0% [18]. L'analisi multivariata ha identificato sesso femminile, PG, e l'uso di una cucitrice 21 mm come fattori di rischio indipendenti per la stenosi anastomotica. Poiché quasi tutti i casi di PG sono stati eseguiti da interposizione digiunale nel loro istituto, hanno suggerito che la ragione per l'alta incidenza di EJ stenosi casi PG deve essere esaminato in uno studio futuro. Nel presente studio, un più alto tasso di EJ stenosi è stata osservata nella ricostruzione L-JIP seguente laparoscopica PG, e sono necessarie ulteriori indagini, anche se il trattamento endoscopico prodotto risultati positivi.
Perché è necessario per la funzione per la conservazione del gastrectomia che il postprandiale la secrezione ormonale ricorda il suo stato pre-operatoria, abbiamo usato questo esame come un metodo per valutare la funzione post-operatorio [11]. Si è constatato che gli aumenti nei livelli di paracetamolo e di insulina erano significativamente più alti nel gruppo L-DT rispetto al gruppo L-JIP. D'altra parte, i cambiamenti nei livelli di zucchero nel sangue sono stati meno marcati nel gruppo L-DT che nel gruppo L-JIP. Questi risultati sono simili a quelli osservati con la chirurgia bariatrica per obesità patologica, che provoca la secrezione di insulina o la sensibilità per migliorare. Si pensa che gli ormoni quali incretins secreti dall'intestino tenue accelerare la secrezione di insulina e sopprime i cambiamenti nella glicemia [19, 20]. Incretine sono un gruppo di ormoni gastrointestinali che aumentano la quantità di insulina rilasciata dalle cellule beta delle isole di Langerhans dopo aver mangiato, prima ancora che i livelli di zucchero nel sangue diventano elevati. Hanno anche rallentare il tasso di assorbimento dei nutrienti nel flusso sanguigno, riducendo lo svuotamento gastrico e può ridurre direttamente l'assunzione del pasto. Come previsto, hanno anche inibiscono il rilascio di glucagone dalle cellule alfa delle isole di Langerhans. I due principali molecole candidate che soddisfano i criteri per un incretine sono glucagone-like peptide-1 (GLP-1) e gastrico peptide inibitorio (GIP). Entrambi GLP-1 e GIP sono rapidamente inattivato dalla dipeptidil peptidasi-4 dell'enzima [20].
La forma e il volume di un pasto di carico potrebbe influenzare la secrezione ormonale, quindi è molto difficile stabilire quale ricostruzione è migliore in termini di la secrezione ormonale. Nel presente studio, il metodo L-DT potrebbe essere considerato adatto per i malati di cancro gastrico con ridotta tolleranza al glucosio. Questi risultati sollevano la possibilità di selezione individuale di ricostruzione per i pazienti affetti da cancro gastrico con vari tipi di complicazioni pre-operatori.
Restano domande circa la gastrina ormone intestinale. In PG, soprattutto L-JIP, ipergastrinemia è tipicamente trovato. Questo ipergastrinemia in PG fu probabilmente causato da un meccanismo di feedback negativo in cui l'area di secrezione gastrina è stato conservato, e la zona secrezione acida è stato asportato. E 'ancora da stabilire se ipergastrinemia ha un buon effetto. Gastrin agisce anche come un potente fattore di crescita cellulare che è stato implicato in una varietà di processi biologici normali e patologici, inclusa la manutenzione della mucosa gastrica, la proliferazione delle cellule enterocromaffini-like, e trasformazione neoplastica [21]. Sono necessarie ulteriori indagini degli effetti di gastrina a L-JIP con grave ipergastrinemia. Sebbene PG è stato studiato per lungo tempo, ci sono stati molti domande e problemi da risolvere. PG richiede molto lavoro, ma sono necessarie ulteriori indagini per mantenere la migliore qualità di vita dopo gastrectomia.
Conclusioni
Mentre L-JIP può essere pensato per essere il metodo ideale per gastrectomia funzione-preservare, visti i risultati del presente studio, L-DT può essere adatto per i malati di cancro gastrico con ridotta tolleranza al glucosio. Questi risultati sollevano la possibilità di selezione individuale di ricostruzione per i pazienti affetti da cancro gastrico con vari tipi di complicazioni preoperatorie. Ulteriori studi clinici randomizzati di confronto L-DT e L-JIP saranno necessari per verificare le varie funzioni in dettaglio, comprese le indagini di ormoni come incretins
Abbreviazioni
QOL:.
Qualità di vita

PG:
gastrectomia prossimale
T1:
invasione tumorale non si estende oltre lo strato sottomucosa

DT:
doppio tratto
JIP:
interposizione jujunal
L-DT:
laparoscopica doppio tratto
L-JIP:
laparoscopica interposizione digiunale
AAP:
actaminophen

EJ:
esofagodigiunale
GLP-1:
glucagone-like peptide-1
GIP:
gastrico peptide inibitorio.
dichiarazioni
Ringraziamenti
Gli autori sinceramente ringraziare il Dr. Kunio Okajima e il Dr. Nobuhiko Tanigawa, professori emeriti di Osaka Medical college, sia per fornire l'idea di questo studio e per il loro incoraggiamento sincero.
autori fascicoli presentati originali per
di seguito sono riportati i link ai degli autori fascicoli presentati originali per immagini. 'file originale per la figura 1 12957_2013_1527_MOESM2_ESM.tif Autori 12957_2013_1527_MOESM1_ESM.tiff autori file originale di' file originale per la figura 3 12957_2013_1527_MOESM4_ESM.tif Autori figura 2 12957_2013_1527_MOESM3_ESM.tif Autori file originale per la figura 4 file originale 12957_2013_1527_MOESM5_ESM.tif degli autori per la figura 5 Conflitto di interessi
gli autori dichiarato che non hanno alcun interesse in competizione.
contributi degli autori
EN progettato e realizzato lo studio, hanno analizzato i dati, e ha contribuito a scrivere il manoscritto. SL e MK hanno contribuito a progettare Lo studio, condotto operazioni chirurgiche, e ha contribuito a scrivere il manoscritto. MY, KN, e KN ha contribuito a progettare lo studio e ha contribuito a scrivere il manoscritto. KU è il principale ricercatore, progettato lo studio, e assistito per iscritto, la revisione e la modifica del manoscritto. Tutti gli autori hanno approvato il manoscritto finale.

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