Az I. fázisú vizsgálatban a neoadjuváns kemoradioterápia S-1 + kéthetente ciszplatin előrehaladott gyomorrák betegek nyirokcsomómetastasis: -KOGC04-

Az I. fázisú vizsgálatban a neoadjuváns kemoradioterápia S-1 + kéthetente ciszplatin előrehaladott gyomorrák betegek nyirokcsomómetastasis: -KOGC04- katalógusa Abstract katalógusa Háttér katalógusa A betegek nagyon előrehaladott gyomorrák, a kiújulás aránya továbbra is magas és a prognózis csalódást. Korábban már beszámoltunk a fázis-I vizsgálatban a neoadjuváns radiokemoterápia S-1 plusz heti ciszplatin. Bár a megfelelő biztonsági és hatékonysági számoltak, myelosuppressióról gyakran megfigyelhető, ami a kezelés késedelem több esetben. Csökken a toxicitás és a hatékonyságot, terveztünk I. fázisú vizsgálat egy módosított kemoterápia kétheti ciszplatinnal. Katalógusa Módszerek katalógusa betegek előrehaladott gyomorrák és a nyirokcsomó-áttétek akiket intézményünk 2011 és 2012 közötti voltak jogosultak felvétel. A kezdeti sugárkezeléssel menetrend állt 6 hetes S-1 orálisan beadott napokon 1-15 egy eszkalálódó ciszplatin dózisát napokon adjuk 1. és 15. A kezdő adag (1. szint) cisplatin 15 mg /m 2 a második adag (2. szint) volt 20 mg /m 2, és a harmadik adag (3. szint) volt 25 mg /m 2. Sugárzás 40 Gy-t adjuk be 20 frakciókban. A kezdeti sugárkezeléssel, egy ciklus kemoterápiás S-1 + cisplatin hozta. A második ciklus 42 napos időtartam és É-1 napon adagoljuk 1-29 plusz kéthetente ciszplatin beadása az 1., 15., és 29. Miután a neoadjuváns kezelés, gyógyító gastrectomia bővített (D2) nyirokcsomók terveztük.
Eredmények katalógusa kilenc beteget vontunk be. 3. szinten, egy betegnél dózis korlátozó 3-as fokozatú hasmenés. Egy másik betegnél 3 fokozatú émelygést és célja, hogy hagyja abba a kezelést. Összességében mert 2 3 beteg tapasztalt dózist korlátozó 3. szinten, azt megerősítette, 3. szint (Cisplatin 25 mg /m 2), mivel a maximális tolerálható dózis és a 2. szintű (Cisplatin 20 mg /m 2) mint az ajánlott adag (RD). A válaszadási arány 78% -os volt, és 8 betegnél kuratív gastrectomián. Kimetszett mintákat mutatott szövettani válasz 6 betegnél (75%), melyek közül az egyik kóros teljes választ. Katalógusa Következtetések katalógusa Ebben I. fázisú vizsgálatban, RD ciszplatin jelölte 20 mg /m 2. Általában az S-1 plus kéthetente ciszplatin adható biztonságosan egyidejű sugárzás. Elkezdtük a multicentrikus fázis II vizsgálat tovább erősítse a hatékonyságát és biztonságosságát ezt a megközelítést. Katalógusa Trial regisztrációs katalógusa UMIN000008941 katalógusa Kulcsszavak katalógusa Gyomorrák neoadjuváns kemoradioterápiában S-1 Cisplatin Phase I Háttér katalógusa Körülbelül egymillió új esetet gyomorrák becslések szerint történt (988.000 eset), így jelenleg a negyedik leggyakoribb rosszindulatú daganat, és a második vezető oka a rákos halálesetek világszerte (736000 haláleset 9,7% -a) [1]. Jelenleg az operálható előrehaladott gyomorrák, R0 reszekció bővített (D2) nyirokcsomó-eltávolítás már kimutatták, hogy csökkenti a gyomorrák-specifikus halálesetet [2, 3]. Azonban, ellentétben az a tény, hogy a betegek a korai szakaszban azt mutatják, figyelemre méltó 5 éves teljes túlélési arány > 90% [4, 5], a lokoregionális valamint távoli kiújulás aránya magas előrehaladott szakaszában, mint a Stage II és III (alapja a japán besorolása gyomorrák) [6-8]. Annak érdekében, hogy fejlessze tovább a prognózisa előrehaladott gyomorrák adjuváns kemo- vagy sugárkezeléssel következő gyógyító gyomorrák resectio szabvány [9-13]. Ugyanakkor a fejlett gyomorrák, amelyek terjedelmes primer tumor vagy több nyirokcsomó-metasztázisok a kiújulási arány is magas, és a prognózis csalódást [2, 6]. Ezért sürgősen létre kell hozni egy intenzívebb multidiszciplináris kezelés ezeknél a betegeknél.
Kemoradioterápiában állítólag hatásos intenzív lokoregionális kezelés gyomorrák [11-14]. Mint egy adjuváns kezelés, Lee et al. kimutatta, hogy a sugárkezeléssel vezetett statisztikailag szignifikáns megnyúlását posztoperatív betegségmentes túlélés a gyomorrák pozitív betegek kóros nyirokcsomók a MŰVÉSZ vizsgálat [15]. Ezért sugárkezeléssel értékes lehet az ilyen populációkban.
Neoadjuváns kezelése előrehaladott gyomorrákos betegek a közelmúltban kimutatták, hogy jótékony, mert a magasabb megfelelési mint adjuváns kezelés [16-18]. Sőt, Ajani et al. azt mutatták, hogy a neoadjuváns sugárkezeléssel meghosszabbíthatja a posztoperatív túlélés [19]. Azonban korlátozott volt, hogy a tanulmány a műtét kiterjesztett nyirokcsomó-eltávolítás nem végeztek a kezelés után. Ezért a tervezett neoadjuváns sugárkezeléssel majd gyógyító gastrectomián D2 nyirokcsomók. Katalógusa Korábban végzett kemoradioterápia S-1 plusz napi cisplatin és egyidejű sugárkezelés inoperábilis vagy áttétes gyomorrákban a fázis II vizsgálatban, és megmutatta a klinikai haszon [ ,,,0],20]; Azonban ez a kezelés ütemezését, minden beteg szükséges hozhatóak a kezelés alatt. Annak érdekében, hogy ez a kezelés a járóbeteg, S-1 plusz heti ciszplatin egyidejű sugárzás definiáltuk a kezelési protokoll a korábbi vizsgálatban KOGC01. Bár a megfelelő biztonsági és hatékonysági számoltak, myelosuppressióról gyakran megfigyelhető, ami a kezelés késedelem több esetben [21].
Ebben a vizsgálatban KOGC04, a kezelés ütemezését ciszplatin változott heti kétheti, mert korábban azt mutatták, fenntartása a hatékonyságát és biztonságosságát a kéthetente ciszplatin [22]. Nem volt változás a menetrend a sugárzás és a teljes adag ugyanaz, mint a KOGC01. A cél a jelen I. fázisú vizsgálat volt, hogy meghatározzuk a maximális tolerált dózis (MTD) és a dózis-korlátozó toxicitást (DLT), valamint a javasolt dózis (RD) számára neoadjuváns kemoradioterápia S-1 plusz kéthetente ciszplatin.
Módszerek
vizsgálati terv
Ez nem összehasonlító, dózis-eszkalációs vizsgálatot végeztek Keio University Hospital, Japán, a jóváhagyásával az Etikai Bizottság a Keio University School of Medicine. Valamennyi támogatható betegek, ha azok írásos beleegyezését adta a részvételt. A tumorok sorolták összhangban a japán osztályozása gyomorrák, 3. angol kiadás (JCGC) [8]. Klinikai mellékhatások alapján értékeltük az általános terminológiai kritériumai mellékhatások (ver. 4.0). Értékelni a terápiás válasz a Response Evaluation Criteria in Solid tumorok (RECIST) 1.1 verzió használtunk. Katalógusa Jogosultság Tanuld az összes diagnosztizált betegek előrehaladott gyomorrák intézményünkben volt jogosult beiratkozási ebben I. fázisú vizsgálatban. Igénylési kritériumok a következők voltak: (1) a szövettani diagnózis gyomor adenokarcinóma; (2) klinikailag mérhető nyirokcsomómetastasis szerint RECIST (ver. 1.1) kritériumok; (3) A T3 és T4 tumor vastagsága; (4) sem a távoli, sem a peritoneális áttét által azonosított hasi komputertomográfiás (CT); (5) A nyelőcső invázió < 3 cm; (6) kor között 20 és 75 év; (7) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítmény státusz 0 vagy 1; (8) A nem a kórelőzményben szereplő kemoterápia vagy sugárkezeléssel; (9) nincs idő kezelésére gyomorrák; és (10) megfelelő szervi funkció (meghatározott fehérvérsejtszám között 3000 és 12000 sejt /mm 3, neutrophil > 1500 /mm 3, trombocitaszám > 100000 /mm 3, teljes bilirubin < 1,5 mg /dl, szérum aszpartát- és alanin-transzamináz nem nagyobb, mint 2-szerese a normál felső határ, és kreatinin-clearance > 60 ml /perc).
kemoradioterápiában
kemoradioterápia protokoll állt beadása S -1 plusz kéthetente ciszplatin és sugárzás (1. ábra). A kezdeti kemoradioterápia ütemterv volt 6 hétig: az S-1 adtunk orálisan minden nap nap 1-15, és a teljes dózis alapult beteg testfelülete (BSA), a következők szerint: < 1,25 m 2 80 mg; 1,25-1,5 m 2, 100 mg; és > 1,5 m 2, 120 mg. Egy növekvő dózisú ciszplatin adtuk be infúzióban 1 óra napon az 1. és 15 nélkül infúziós hidratálást. A kezdő adag (1. szint) cisplatin 15 mg /m 2, a második adag (2. szint) volt 20 mg /m 2, és a harmadik adag (3. szint) volt 25 mg /m 2. 1. ábra kemoradioterápiában állt kombinált kemoterápia az S-1, kétheti ciszplatin, és frakcionált sugárkezelés.
Sugárterápia végeztük fotonokat lineáris gyorsító energia ≥ 6MV, és háromdimenziós tervezés végeztünk. Dózismegszorításait a következők voltak: mindkét vese V30 ≤ 20 Gy, máj V30 ≤ 30 Gy, szív V40 ≤ 30 Gy, mindkét tüdőben V20 ≤ 20 Gy, gerincvelő maximális adag < 45 Gy. Clinical target volume (CTV) tartalmazza a primer tumor egy 3 cm-es margó és metasztatikus nyirokcsomók 1 cm-es margó. Egész gyomor és a perigastricus és lisztérzékenység nyirokcsomó állomások is körülhatárolt része a CTV. A tervezési cél mennyiség (PTV) tartalmazta az CTV egy 2 cm-es sávot teszik a telepítést és orgona mozgás. Minimalizálása érdekében interfraction variáció, besugárzást végeztünk kora reggel éhgyomorra. A teljes dózis 40 Gy-ban adták át, 2,0 Gy frakciókban sebességgel 5 frakció hetente. Az adagot írtak fel egy referenciapontot a PTV szerint a Nemzetközi Bizottság Sugárzás egységek és mérések 50 és 62 katalógusa A kezdeti sugárkezeléssel, egy ciklus kemoterápiás S-1 + kéthetente ciszplatin hozta. Ez abból állt, 42 napon az S-1 adagoljuk az 1. naptól a 28. és a ciszplatin napon adagoljuk az 1., 15., és 29.
Annak érdekében, hogy fenntartsák a megfelelő veseműködés, minden beteg ajánlott orális Fluid Management nélkül infúziós hidratálás közben a kezelés ugyanaz, mint a korábbi jelentésben [20, 22]. Ami hányáscsillapító gyógyszert, rutinszerűen alkalmazott 5-HT3 antagonisták és dexametazon előtt minden ciszplatin infúzió. Mivel a ciszplatin hozták szakaszosan, aprepitant választható volt minden esetben.
DLT és dóziseszkalációt módszer katalógusa betegeket, akiknél egyértelmű kezeléssel összefüggő 4-es fokozatú hematológiai toxicitás, lázas neutropenia magasabb fokozatú 3 vagy 3/4 fokozatú nonhematological toxicitás tekintették tapasztalt DLT. Más DLT események közé késedelmes megindítása 2. kemoterápiás ciklus több mint 10 napig tartó, a késedelem több mint 10 nap minden ciszplatin infúzió tudták teljesíteni sugárzás 42 napon belül, és a műtét nem végzett követő 42 napon belül a befejezése a 2. ciklus kemoterápia.
beteget vontunk be minden egyes dózisszinten. Ha nem DLT volt tapasztalható alatt sugárkezeléssel, további 3 beteget vontunk be a következő adagot szintre. Ha 1 betegnél az első 3 beteg felvett olyan szintre tapasztalt DLT, további 3 beteget kezeltek azonos dózist. Ha több, mint 2 kivéve 6 beteg tapasztalt DLT dózisban, akkor ez a dózis meghatározása a MTD. Továbbá, ha 2 vagy 3, az első 3 beteg felvett olyan szintre tapasztalt DLT, a dózist úgy definiáljuk, mint az MTD. Ezért RD állapították meg egy szinttel alacsonyabb, mint az MTD. Katalógusa klinikai értékelése katalógusa nap között 29 és 42, a 2. ciklus kemoterápia, felső gasztrointesztinális endoszkópia és a hasi CT végeztünk klinikai értékelés alapján RECIST kritériumok. Válasz a neoadjuváns kezelés resectability, és a lehetséges műtéti gyógyíthatóság értékeltük ki ezeket az értékeléseket. Katalógusa Surgery katalógusa értékelt beteg, hogy képes elérni gyógyítható reszekció volt jogosult a műtét. Műtétet végeztek 6 héten belül befejezése után a 2. ciklusban. Gastrectomián D2 nyirokcsomó-eltávolítás után végeztük azt megerősítette, hogy nem volt hashártya áttét pozitív mosás citológia, vagy a szomszédos szerv invázió. Minden eltávolított mintákat, beleértve a nyirokcsomók, vizsgáltuk, hogy értékelje a patológiai válasz a preoperatív kezelés szerinti JGCA. Katalógusa Eredmények
Betegjellemzők katalógusa között 2011-ben és 2012-ben, 9 betegnél, akiket diagnosztizáltak előrehaladott gyomorrák nyirokcsomó-metasztázis vontunk be a vizsgálatba. Jellemzői a 9 beteg 1. táblázatban mutatjuk be medián életkora 62 év, és az összes fiú volt ECOG teljesítmény státusz 0 mélységét tekintve invázió a primer tumor, 6 betegnél, savós invázió (T3) volt megfigyelt. Volt még egy eset invázió a hasnyálmirigy és a gastro bypass előtt történt beiratkozás. Nyolc 9 betegnél a N2 nyirokcsomó áttét, és senki sem gyanította távoli áttét. Így tekintve előkezelés staging, 4 9 betegnél a IIIA és 5. szakasz IIIB.Table 1 beteg és tumorjellemzők katalógusa n = 9 Matton No. A betegek Matton Életkor medián (tartomány) hotelben 62 (52-77) hotelben szex férfi /nő katalógusa 9/0 katalógusa ECOG teljesítmény státusz 0/1 katalógusa 9/0
Location U /M /L katalógusa 3/2/4 katalógusa makroszkópos Type 1/2/3/4 katalógusa 0/2/6/1 katalógusa T 3 (SS) /4a ( SE) /4b (SI) hotelben 6/2/1 katalógusa N 1/2/3 katalógusa 1/8/0 katalógusa M 0/1 katalógusa 9/0 katalógusa IIIA /IIIB /IIIC
4/5/0 katalógusa U: Felső-harmada gyomorban; M: Közép-harmada gyomorban; L: Alsó-harmada gyomorban; makroszkopikus 1. típus: Polypoid tumor; 2. típus: fekélyes tumor élesen elhatárolt és emelt árrés; 3. típus: Kifekélyesedő tumor beszivárgását; 4-es típus: diffúzan beszivárgott tumor; SS: A tumor betört a subserosa; SE: A tumor behatolt a savóshártyát; SI: A tumor behatolt szomszédos szerkezetek.
MTD és RD
Hematológiai és nonhematological toxicitások táblázat 2. Nem hematológiai toxicitás nagyobb volt, mint 4-es fokozatú, amely definíció szerint DLT. Ami nonhematological toxicitás, egy betegnél dózis korlátozó 3-as fokozatú hasmenés. Ezen kívül, mivel a szájon át a beteg lényegesen lecsökkent, és a beteget kórházba megvizsgáltuk azt grade 3 anorexia. Nem történt jelentős súlycsökkenést jelentettek ebben az esetben. Azt tervezte, hogy hagyja abba a kezelést során az 1. pályán. Összességében 2 3 betegnél DLT 3. szinten (3. táblázat); Ezért, 3. szint (Cisplatin 25 mg /m 2) jött létre, mint az MTD és 2. szint (Cisplatin 20 mg /m 2), mint RD.Table 2 nemkívánatos események
Grade Matton 1 katalógusa 2

• Azonosítása és hitelesítése gének gyomor tumorigenesis
• A ko-expressziója funkcionális gyomor fehérjék dinamikus gyomor betegségek és a klinikai jelentősége