Phase-I-Studie von neoadjuvante Radiochemotherapie mit S-1 plus Cisplatin alle zwei Wochen für fortgeschrittenem Magenkrebs-Patienten mit Lymphknotenmetastasen: -KOGC04-

Phase I von neoadjuvante Radiochemotherapie Studie mit S-1 plus Cisplatin alle zwei Wochen für fortgeschrittenem Magenkrebs-Patienten mit Lymphknotenmetastasen: -KOGC04-
Abstrakt
Hintergrund
mit sehr fortgeschrittenem Magenkrebs bei Patienten bleibt die Rezidivrate hoch und die Prognose enttäuschend. Wir berichteten bereits eine Phase I eines neoadjuvante Radiochemotherapie von S-1-Studie sowie wöchentlich Cisplatin. Obwohl eine angemessene Sicherheit und Wirksamkeit berichtet wurden, wurde eine Myelosuppression beobachtet häufig, in mehreren Fällen zu Behandlungsverzögerungs führt. Zur Verringerung der Toxizität und zur Verbesserung der Wirksamkeit, planten wir eine Phase I mit einer modifizierten Chemotherapie-Studie mit Cisplatin alle zwei Wochen.
Methoden
Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs und Lymphknoten-Metastasen, die von unserer Institution zwischen 2011 behandelt wurden, und 2012 waren berechtigt für die Aufnahme. Der anfängliche Radiochemotherapie Plan bestand aus 6 Wochen S-1 oral an den Tagen 1-15 mit einer eskalierenden Dosis von Cisplatin an den Tagen 1 und 15. Die Anfangsdosis (Stufe 1) von Cisplatin betrug 15 mg /m 2 , die zweite Dosis (Stufe 2) betrug 20 mg /m 2 und die dritte Dosis (Stufe 3) betrug 25 mg /m 2. Strahlung von 40 Gy wurde in 20 Fraktionen verabreicht. Nach anfänglichen Radiochemotherapie wurde ein Zyklus der Kombinationschemotherapie mit S-1 plus Cisplatin geliefert. Der zweite Zyklus betrug 42 Tage in der Dauer und inklusive S-1 an den Tagen 1-29 und alle zwei Wochen an den Tagen Cisplatin 1, 15 und 29. Nach neoadjuvante Behandlung eine kurative Gastrektomie mit erweiterten (D2) Lymphadenektomie geplant war.
Ergebnisse | Neun Patienten wurden aufgenommen. Auf Ebene 3, hatte ein Patient dosislimitierende Grad 3 Durchfall. Ein weiterer Patient erlebt Grad 3 Übelkeit und beabsichtigt, die Behandlung zu beenden. Insgesamt weil zwei von drei Patienten erfahrenen dosislimitierende Toxizität auf Stufe 3, bestätigten wir 3 (Cisplatin 25 mg /m 2) als maximal verträgliche Dosis und Stufe 2 (Cisplatin 20 mg /m 2) als die empfohlene Dosis (RD). Die Rücklaufquote betrug 78%, und 8 Patienten wurden kurative Gastrektomie. Reseziert Proben eine histologische Reaktion bei 6 Patienten zeigten (75%), darunter eines mit einer pathologischen vollständige Antwort.
Schlussfolgerungen
In dieser Phase-I-Studie, RD von Cisplatin als 20 mg /m identifiziert 2. Im Allgemeinen S-1 plus Cisplatin alle zwei Wochen kann sicher bei gleichzeitiger Strahlung gegeben werden. Wir haben eine multizentrische Phase-II-Studie initiiert, um die Wirksamkeit und Sicherheit dieses Ansatzes bestätigen.
Test Anmeldung
UMIN000008941
Schlüsselwörter Magenkrebs neoadjuvante Radiochemotherapie S-1 Cisplatin Phase I Hintergrund
Über eine Million neue Fälle von Magenkrebs sind Schätzungen zufolge stattgefunden haben (988.000 Fälle), derzeit die vierthäufigste Krebserkrankung und die zweithäufigste Ursache für Todesfälle durch Krebs weltweit machen (736.000 Todesfälle, 9,7% der Gesamtzahl) [1]. Derzeit für resectable fortgeschrittenem Magenkrebs, R0-Resektion mit erweiterten (D2) Lymphadenektomie wurde Magen-Krebs-spezifische Todesfälle gezeigt zu reduzieren [2, 3]. Doch im Gegensatz zu der Tatsache, dass die Patienten in einem frühen Stadium eine bemerkenswerte 5-Jahres-Überlebensrate von >zeigen, 90% [4, 5], die lokoregionaler sowie entfernte Rezidivrate ist hoch, in fortgeschrittenen Stadien wie der Stufe II und III (basierend auf der japanischen Klassifikation von Magenkarzinom) [6-8]. Um eine weitere Verbesserung der Prognose von fortgeschrittenem Magenkrebs zu erreichen, adjuvante Chemo- oder Radiochemotherapie nach kurativer Resektion von Magenkrebs ist Standard [9-13]. in sehr fortgeschrittenem Magenkrebs jedoch die sperrigen primären Tumoren oder mehrere Lymphknoten-Metastasen, die Rezidivrate hoch bleibt und die Prognose enttäuschend [2, 6]. Daher besteht ein dringender Bedarf eine intensivere multidisziplinäre Behandlung für diese Patienten zu etablieren.
Radiochemotherapie Berichten zufolge eine wirksame intensive lokoregionaler Behandlung für Magenkrebs ist [11-14]. Als adjuvante Therapie, Lee et al. zeigten, dass Radiochemotherapie zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der postoperativen krankheitsfreie Überleben bei Patienten mit Magenkrebs mit positiven pathologischen Lymphknoten in der ARTIST-Studie [15] geführt. Daher Radiochemotherapie für diese Bevölkerungsgruppen wertvoll sein könnte. Eine neoadjuvante Behandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs-Patienten
wurde vor kurzem wegen einer höheren Compliance als adjuvante Behandlung als vorteilhaft gezeigt [16-18]. Außerdem Ajani et al. zeigten, dass eine neoadjuvante Radiochemotherapie postoperativen Überleben verlängern kann [19]. Allerdings gab es eine Beschränkung auf die Studie als Operation mit dissection erweiterten Lymphknoten wurde nicht nach der Behandlung durchgeführt. Deshalb planten wir eine neoadjuvante Radiochemotherapie durch kurative gastrectomy gefolgt mit D2 Lymphknotendissektion.
Wir vorher Radiochemotherapie durchgeführt mit S-1 plus täglich Cisplatin und gleichzeitige Strahlentherapie bei inoperablen oder metastasierenden Magenkrebs in der Studie der Phase II und zeigte seinen klinischen Nutzen [ ,,,0],20]; jedoch mit diesem Behandlungsplan, benötigt alle Patienten während der Behandlung zugelassen werden. Um diese Behandlung in einer ambulanten Einstellung, S-1 plus wöchentlich Cisplatin bei gleichzeitiger Strahlung zu liefern, wurde als Behandlungsprotokoll in unserer früheren Studie KOGC01 definiert. Obwohl die Sicherheit und Wirksamkeit berichtet wurden, wurde eine Myelosuppression häufig beobachtet, was zu einer Behandlung Verzögerung in mehreren Fällen [21]. In dieser Studie
KOGC04 wurde der Behandlungsplan von Cisplatin von wöchentlich gewechselt, um alle zwei Wochen, weil wir zuvor die Wartung zeigte der die Wirksamkeit und Sicherheit des alle zwei Wochen Cisplatin [22]. Es gab in den Zeitplan der Strahlung keine Veränderung und ihre Gesamtdosis war die gleiche wie die in der KOGC01. Das Ziel der vorliegenden Phase-I-Studie war es, die maximal verträgliche Dosis (MTD) und der Dosis-limitierenden Toxizität (DLT) sowie die empfohlene Dosis (RD) für eine neoadjuvante Radiochemotherapie mit S-1 plus Cisplatin alle zwei Wochen zu definieren.
Methoden
Studiendesign
dieser noncomparative, Dosis-Eskalations-Studie wurde an der Keio University Hospital, Japan, mit Zustimmung der Ethikkommission der Keio University School of Medicine. Alle in Frage kommenden Patienten zur Verfügung gestellt, ihre schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme. Die Tumoren wurden in Übereinstimmung mit der japanischen Klassifikation von Magenkarzinom, 3. Ausgabe in deutscher Sprache (JCGC) klassifiziert [8]. Klinische unerwünschte Ereignisse wurden für unerwünschte Ereignisse nach den Common Terminology Criteria evaluiert (ver. 4.0). Zur Behandlung Reaktion, die Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 verwendet wurde.
Berechtigung
Alle Patienten diagnostiziert mit fortgeschrittenem Magenkrebs an unserer Hochschule waren, die für die Einschreibung in dieser Phase-I-Studie zu bewerten. Aufnahmekriterien waren wie folgt: (1) eine histologische Diagnose von Magen-Adenokarzinom; (2) klinisch messbaren Lymphknotenmetastasen gemäß RECIST (ver 1.1.) Kriterien; (3) T3 oder T4 Tumor Tiefe; (4) weder fern noch Peritonealdialyse Metastasen durch abdominale Computertomographie identifiziert (CT); (5) Speiseröhren invasion < 3 cm; (6) Alter zwischen 20 bis 75 Jahren; (7) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 0 oder 1; (8) keine Vergangenheit Geschichte der Chemotherapie oder Radiochemotherapie; (9) keine Vergangenheit Behandlung von Magenkrebs; und (10) eine ausreichende Organfunktion (definiert durch Anzahl der weißen Blutkörperchen zwischen 3.000 und 12.000 Zellen /mm 3, Neutrophilenzahl > 1500 /mm 3, Thrombozytenzahl > 100.000 /mm 3, gesamt-Bilirubin < 1,5 mg /dl, Serum-Aspartat und Alanin-Transaminase nicht größer als 2-fache der normalen Obergrenze und Creatinin-Clearance >. 60 ml /min)
Radiochemotherapie
das Protokoll Radiochemotherapie der Verabreichung von S bestand -1 und biweekly Cisplatin und Strahlung (Abbildung 1). Die anfängliche Radiochemotherapie Zeitplan wurde 6 Wochen: S-1 oral jeden Tag an den Tagen 1-15, und die Gesamtdosis wurde auf dem Patientenkörperoberfläche (BSA) verabreicht wurde, basiert, wie folgt: < 1,25 m 2 80 mg; 1,25-1,5 m 2, 100 mg; und > 1,5 m 2, 120 mg. Eine Eskalation der Dosis von Cisplatin wurde durch Infusion über 1 h an den Tagen 1 und 15 ohne infusional Feuchtigkeit. Die Anfangsdosis (Stufe 1) von Cisplatin betrug 15 mg /m 2, die zweite Dosis (Stufe 2) betrug 20 mg /m 2 und die dritte Dosis (Stufe 3) betrug 25 mg /m 2. Abbildung 1 Radiochemotherapie bestand aus Kombinationschemotherapie mit S-1, alle zwei Wochen Cisplatin und fraktionierte Strahlentherapie.
Strahlentherapie mit Photonen aus einem Linearbeschleuniger mit einer Energie ≥ 6MV durchgeführt und dreidimensionale Planung durchgeführt wurde. Dosisbeschränkungen waren wie folgt: beide Nieren V30 ≤ 20 Gy, Leber V30 ≤ 30 Gy, Herz V40 ≤ 30 Gy, die beide Lungen V20 ≤ 20 Gy, Rückenmark maximale Dosis < 45 Gy. Klinische Zielvolumen (CTV) wurde der Primärtumor mit einem 3-cm-Marge und metastatischen Lymphknoten mit einer 1-cm-Marge. Gesamte Magen und die perigastrischen und Zöliakie Lymphknotenstationen wurden auch als Teil des CTV abgegrenzt. Das Planungszielvolumen (PTV) enthielt die CTV mit einer 2-cm-Marge für das Setup und Organbewegungen zu berücksichtigen. Um interfraction Variation zu minimieren, Bestrahlung wurde in den frühen Morgen auf nüchternen Magen durchgeführt. Eine Gesamtdosis von 40 Gy wurde in 2,0-Gy-Fraktionen mit einer Rate von 5 Fraktionen pro Woche geliefert. Die Dosis wurde im PTV zu einem Referenzpunkt vorgeschrieben nach der Internationalen Kommission für Strahlungseinheiten und Messungen 50 und 62
Nach anfänglichen Radiochemotherapie, ein Zyklus der Kombinationschemotherapie mit S-1 plus Cisplatin alle zwei Wochen geliefert wurde. Diese bestand aus 42 Tage von S-1 vom Tag verabreicht 1 bis 28 und von Cisplatin an den Tagen 1, 15 und 29.
Um eine ausreichende Nierenfunktion zu erhalten, wurden alle Patienten ohne infusional Hydratisierung oral Fluidmanagement empfohlen während diese Behandlung gleiche wie in unserem früheren Bericht [20, 22]. In Bezug auf brechreizhemmende Medikamente, wir routinemäßig 5-HT3-Antagonisten und Dexamethason vor jeder Cisplatin-Infusion. Da Cisplatin fraktioniert geliefert wurde, war Aprepitant für jeden Fall optional.
DLT und Dosis-Eskalationsverfahren
Patienten, die eine klare behandlungsbedingten Grad 4 hämatologischen Toxizität erfahren, febrile Neutropenie höher als Grad 3 oder Grad 3/4 nonhematological Toxizität wurden als DLT erfahren zu haben. Andere DLT Ereignisse enthalten eine Verzögerung bei der Einleitung des zweiten Zyklus der Chemotherapie von mehr als 10 Tage Dauer einer Verspätung von mehr als 10 Tage für jede Cisplatin-Infusion, Versagen zu vervollständigen Strahlung innerhalb von 42 Tagen, und eine Operation nicht innerhalb von 42 Tagen durchgeführt, nachdem die Fertigstellung des zweiten Zyklus der Chemotherapie.
Drei Patienten in jeder Dosis eingeschrieben waren. Wenn kein DLT während Radiochemotherapie, weitere 3 Patienten erlitten wurde, waren in der nächsten Dosis enthalten. Wenn ein Patient innerhalb der ersten 3 Patienten auf ein Niveau eingestellt DLT erfahren, weitere 3 Patienten wurden mit der gleichen Dosis behandelt. Wenn mehr als 2 von 6 Patienten DLT in einer Dosis erfahren, dann wurde die Dosis als MTD definiert. Außerdem, wenn 2 oder 3 der ersten drei Patienten auf ein Niveau eingestellt DLT erfahren, wurde die Dosis als die MTD definiert. Daher wurde RD auf einem Niveau niedriger als MTD eingestellt.
Klinische Bewertung
Zwischen den Tagen 29 und 42 des zweiten Zyklus der Chemotherapie, einer oberen gastrointestinalen Endoskopie und Bauch-CT für die klinische Bewertung auf RECIST Kriterien durchgeführt wurden. Antwort auf eine neoadjuvante Behandlung, resectability und das Potenzial für chirurgische Heilbarkeit wurden unter Verwendung dieser Beurteilung bewertet.
Chirurgie
Patienten ausgewertet, wie Lage, heilbar Resektion zu erreichen waren für eine Operation in Betracht. Operation wurde nach der Beendigung des 2. Zyklus innerhalb von 6 Wochen geplant. Gastrektomie mit D2 Lympknotendissektion wurde durchgeführt, nachdem wir bestätigt, dass es keine peritonealen Metastasierung, positive lavage Zytologie oder benachbarte Organ invasion. Alle reseziert Proben, einschließlich der Lymphknoten, wurden nach dem JGCA pathologische Reaktion auf die präoperative Behandlung zu bewerten untersucht.
Ergebnisse
Patientencharakteristika
Zwischen 2011 und 2012, 9 Patienten, die mit fortgeschrittenem Magenkrebs diagnostiziert wurden, mit Lymphknotenmetastasen wurden in die Studie aufgenommen. Eigenschaften der 9 Patienten in Tabelle 1 Die mittlere Alter präsentiert betrug 62 Jahre und alle wurden mit einem ECOG Leistungsstatus von 0. Im Hinblick auf die Tiefe der Invasion des Primärtumors männlich, bei 6 Patienten, subseröse invasion (T3) wurde beobachtete. Es gab auch einen Fall mit einer Invasion der Bauchspeicheldrüse, und ein Gastrojejunostomie Bypass wurde vor der Einschulung durchgeführt. Acht von neun Patienten wurden mit N2 Lymphknotenmetastasen diagnostiziert, und keiner hatte Fernmetastasen vermutet. So wurden im Hinblick auf die Vorbehandlung Inszenierung, 4 von 9 Patienten diagnostiziert als Stufe IIIA und 5 als Stufe IIIB.Table 1 Patient und Tumorcharakteristika
n = 9
No. der Patienten
Alter Median (Bereich)
62 (52-77)
Geschlecht männlich /weiblich
9/0
ECOG-Performance-Status 0/1
9/0
Lage U /M /L
3/2/4
makroskopischen Typ 1/2/3/4
0/2/6/1
T 3 (SS) /4a ( SE) /4b (SI)
6/2/1
N 1/2/3
1/8/0
M 0/1
9/0
Stufe IIIA /IIIB /IIIC
4/5/0
U: Ober Drittel des Magens; M: Mittel Drittel des Magens; L: Untere Drittel des Magens; makroskopischen Typ 1: Polypoide Tumor; Typ 2: ulzeriert Tumor mit scharf abgegrenzt und erhöhten Margen; Typ 3: Geschwürige Tumor mit Infiltration; Typ 4: Diffus infiltriert Tumor; SS: Tumor hat die Subserosa eingedrungen; SE: Tumor hat die Serosa vorgedrungen; SI: Tumor hat benachbarten Strukturen eingedrungen
MTD und RD
hämatologische und nicht-hämatologische Toxizitäten sind in Tabelle 2 keine hämatologischen Toxizitäten waren größer dargestellt als Grad 4, die als DLT definiert wurde.. In Bezug auf nicht-hämatologische Toxizitäten, hatte ein Patient Grad 3 Durchfall dosislimitierende. Darüber hinaus, da die orale Aufnahme eines Patienten deutlich verringert wurde und der Patient ins Krankenhaus eingeliefert, bewerteten wir es als Grad 3 Anorexie. Kein signifikanter Gewichtsverlust wurde in diesem Fall berichtet. Er beabsichtigte Behandlung während des ersten Kurs einzustellen. Insgesamt 2 von 3 Patienten erlebt DLT auf Stufe 3 (Tabelle 3); also 3 (Cisplatin 25 mg /m 2) wurde eingestellt, wie MTD und Stufe 2 (Cisplatin 20 mg /m 2) als RD.Table 2 Unerwünschte Ereignisse
Grade
1
2 3
4 3/4
Hämatologische
Leukozytopenie
Stufe 1 (n = 3) seite 1 0
0
0
0
2 (n = 3)
1 0 seite 1 0 seite 1 von 3 (n = 3 )
1 0
0
0
0
Neutropenie
1 0
0
0
0
0
2
0
0 seite 1 0 seite 1 von 3 seite 1 0
0
0
0
Anemia
1 0
0
0
0
0
2 0
0 seite 1 0
1
3
0
0
0
0
0
Thrombozytopenie
1 1 | 0 seite 1 0
1 of 2 2
0
0
0
0
3
0
2 0
0
0
nonhematological
Übelkeit
1 0 seite 1 0
0
0
2 0
0
0
0
0
3 seite 1 0
1 *
0 seite 1 von Diarrhoe
1 0
0
0
0
0
2 0
0
0
0
0
3
0
0
1 *
0 seite 1 AST /ALT-Erhöhung
1 1 | 0
0
0
0
2
2 0
0
0
0
3 seite 1 0
0
0
0
Bilirubinstein Erhebung
1 1
1 | 0
0
0
2 0 seite 1 0
0
0
3 seite 1 0
0
0
0
Creatinin Höhen
1 1 | 0
0
0
0
2 0
0
0
0
0
3 seite 1 0
0
0
0
*: Toxizität Dosisbegrenzende, AST: Aspartat-Aminotransferase, ALT:. Alaninaminotransferase
Tabelle 3 Dosis-limitierende Toxizität
n = 9
Stufe 1
Stufe 2 **
Stufe 3 *
Hämatologische Toxizität
0
0
0
nonhematological Toxizität
0
0 2
Behandlung Verzögerung
0
0
0
*: maximal verträgliche Dosis, **:. Die empfohlene Dosis
klinische Wirksamkeit
Patientenergebnisse in Tabelle 4 Insgesamt 7 von 9 Patienten gezeigt werden, eine klinische partielles Ansprechen (PR erreicht ), in einer Reaktionsrate von 78% ergibt. Nach neoadjuvante Therapie unterzog 8 von 9 Patienten eine Gastrektomie mit D2 (extended) Lympknotendissektion. Ein Patient, der DLT erfahren beabsichtigte Behandlung während des ersten Kurs einzustellen. Die mittlere Operationszeit betrug 249 min, und das mittlere Blutverlust betrug 625 ml. postoperativen Komplikationen in Bezug auf, ein Patient begegnet Stumpf Leckage aufgrund einer Pankreasfistel, und ein anderer Patient chylous Aszites entwickelt. Beide wurden allein mit Drainage behandelt, und es gab keine behandlungsbedingten Todesfälle. Die pathologische Untersuchung der resezierten Proben zeigten, dass die therapeutische Wirksamkeit histologisch als Klasse 1a in zwei Patienten eingestuft wurde, Klasse 1b bei einem Patienten, Grad 2 bei 4 Patienten und Grad 3 bei einem Patienten. Sechs von 8 (75%) Patienten, die operiert wurden zeigten eine histologische Reaktion auf Chemoradiotherapie, einschließlich eines Patienten mit einem kompletten pathologischen response.Table 4 Patientenergebnisse
n = 9
No. der Patienten
klinischen Ansprechens
PD /SD /PR /CR (Ansprechrate)
0/2/7/0 (78%)
Stufe 1 | 0/1 /2/0
Stufe 2
0/0/3/0
Stufe 3
0/1/2/0
Chirurgie
Distal /insgesamt
4/4
D1 /D2
0/8
R0 /R1 /R2
8/0/0
Betriebszeit (min)
249 (195-288)
Blutverlust ( ml)
578 (110-1700)
postoperative Komplikation
Stump Leckage
1 Pankreasfistel
1 chylous
Aszites 1 | Histologische therapeutische Wirkung
Grad 1a /1b /2/3
2/1/4/1
PD: Progressive Krankheit; SD: Stabile Erkrankung; PR: Teilantwort; CR: Vollständige Antwort; Distal: Distal Gastrektomie; Insgesamt: Insgesamt Gastrektomie; D1: Limited Lymphadenektomie; D2: Erweiterte Lymphadenektomie; R0: keine Resttumor; R1: Mikroskopische Resttumor; R2:. Makroskopischen Resttumor
Diskussion
Intensive multidisziplinäre Behandlung ist derzeit für sehr fortgeschrittenem Magenkrebs erforderlich und Radiochemotherapie ist eine starke Option. Im ARTIST-Studie, die allein adjuvanten Radiochemotherapie und Chemotherapie verglichen, eine signifikante Reduktion der postoperativen Rezidiv wurde bei Patienten, die histologisch Lymphknotenmetastasen erwiesen hatte [15]. So wird in dieser Studie die Wirksamkeit bei Patienten mit dringendem Verdacht Lymphknotenmetastasen präoperativ erreicht.
Im Gegensatz zu der Tatsache, dass Capecitabin mit Cisplatin in der ARTIST Studie kombiniert wurde, die S-1 wurde in unserer Behandlung enthalten. Der S-1 plus Cisplatin ist Behandlungsplan eine der aktuellen Behandlungsstandards in Japan für Patienten mit inoperablem oder rezidivierendem Magenkrebs [23]. Mit Radiochemotherapie mit S-1, schlossen wir zuvor eine Phase-II-Studie bei Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Magenkrebs und zeigte die Verträglichkeit und Wirksamkeit dieser Behandlungsplan [20]. In der ARTIST Studie betrug die Gesamt Cisplatin-Dosis 60 mg /m 2. In dieser Phase-I-Studie wurde zwar Cisplatin fraktioniert geliefert, war seine Gesamtdosis die gleiche wie die in der ARTIST Studie.
In der Regel intensive Behandlungen wie Radiochemotherapie geglaubt werden, den allgemeinen Zustand der Patienten zu schwächen und zu postoperativen Komplikationen erhöhen. In der Tat, in unserer früheren Studie KOGC01 könnten mehrere Patienten das Behandlungsprotokoll nicht folgen, weil von hämatologischen Toxizitäten. In dieser Studie haben wir die Chemotherapie Zeitplan für intravenös verabreichtem Cisplatin von wöchentlich bis zweiwöchentlich Regime, die für inoperablen Magenkrebs-Patienten durchgeführt wurde, und für sicher befunden [22]. Folglich sank die Inzidenz von Grad 3 oder 4 hämatologische Toxizität von 40% bis 22%, und 8 von 9 Teilnehmer konnten die neoadjuvante Radiochemotherapie Regime beenden. Die wichtigsten Toxizitäten in der vorliegenden Studie aufgetreten waren nonhematological Toxizitäten, einschließlich Übelkeit und Durchfall, und diese verwaltet werden konnten und waren erträglich. Obwohl zwei Patienten postoperativen Komplikationen erlebt, einschließlich chylous Aszites und einer durch Duodenalstumpf Auslaufens Pankreasfistel, wurden sie konservativ behandelt, was zeigt, dass unser Regime tolerierbar ist. Insgesamt 3 (25 mg Cisplatin /m 2) wurde eingestellt, wie MTD und Stufe 2 (Cisplatin 20 mg /m 2) als RD.
Wir zuvor eine deutliche Reaktion auf die Radiochemotherapie bestätigt und eine verbesserte Prognose bei Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Magenkrebs [20]. Da kurative Gastrektomie für hoch fortgeschrittenem Magenkrebs invasiv ist, kann das Erreichen Tumorreduktion vor der Operation perioperative Risiken zu reduzieren. So unser Protokoll, das eine hohe Ansprechrate hatte ist, günstig als neoadjuvante Behandlung. Obwohl unsere Fähigkeit, die Wirksamkeit zu bewerten wurde in dieser Phase-I-Studie beschränkt, haben wir eine histologische Response-Rate von 75% zu erreichen, darunter ein Fall mit einer pathologischen vollständige Antwort. Aus diesem Grund wurde die genaue Wirksamkeit der Behandlung nach dem Wechsel von Cisplatin Zeitplan von wöchentlich gehalten alle zwei Wochen die Toxizitäten zu reduzieren.
Wie bereits berichtet, war Radiochemotherapie wirksam vor allem bei lokal fortgeschrittenem Magenkrebs [4, 5, 15-21]. Insbesondere wird neoadjuvant Chemotherapie mehrere klinische Vorteile haben in Betracht gezogen, wie beispielsweise eine Verringerung der Lebensfähigkeit von Mikrometastasen, eine Zunahme in der Rate der Härtbarkeit, eine Verbesserung in der Behandlung Compliance und eine Verbesserung in der Bewertung der Chemosensitivität. Darüber hinaus könnte die Zugabe von Strahlungs lokale Steuerung verbessern. Daher denken wir, dass es in Fällen mit sperrigen Primärtumor oder mehrere Lymphknotenmetastasen und Patienten, bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs, vor allem mehrere klinische Nutzen von neoadjuvante CRT waren Teilnehmer werden bevorzugt. Im Gegensatz dazu Patienten mit szirrhösen-Typ Magenkrebs, die dem Peritoneum zu verbreiten neigt, finden möglicherweise nicht Radiochemotherapie von Vorteil.
Dennoch ist die jüngste Weiterentwicklung der Technologie, Strahlentherapie für Magenkrebs immer noch herausfordernd ist. Präzise Ziel und Organ Abgrenzung und Dosis-Volumen-Berechnung wird mit dreidimensionalen konforme Strahlentherapie entwickelt. Allerdings Unsicherheiten von Variationen in Magen Füllung und Atembewegung entstehen, bleiben nach wie vor [24]. Um diese Fragen in der aktuellen Studie, entsprechende Margen waren vorbereitet und Bestrahlung zu beheben wurde auf nüchternen Magen durchgeführt. Die Margen müssen geändert werden Dosisbeschränkung für die Orgel in Gefahr zu halten. Als Ergebnis fanden wir keinen vergrßerten Lymphknoten, die mit Knoten Dissektion erweiterten Lymphe Gastrektomie gestört während des Betriebs. Bemerkenswert ist, chirurgische Komplikation betrachtet möglicherweise durch Beeinflussung der Strahlung induziert werden, nicht erhöht. Weitere fortschrittliche Behandlungstechnik wie intensitätsmodulierte Strahlentherapie und /oder bildgeführte Strahlentherapie kann mehr hervorragende Zielabdeckung und normale Struktur Sparing erlauben, und führte zu überlegen Behandlungsergebnisse [25].
Schlussfolgerungen
In dieser Phase I-Studie, RD von Cisplatin wurde als 20 mg /m etabliert 2 und die Wirksamkeit und Sicherheit von S-1 plus Cisplatin bei gleichzeitiger Bestrahlung wurde für Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs und Lymphknotenmetastasen bestätigt. Um eine weitere Bestätigung für die Wirksamkeit und Sicherheit dieses Ansatzes zu bieten, haben wir eine multizentrische Phase-II-Studie begonnen.
Erklärungen
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Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben
Autoren. Die Beiträge
SM und JF zur Datenanalyse beigetragen und das Manuskript verfasst; TT vorgesehen, um eine kritische Überprüfung des Manuskripts; KF war verantwortlich für die einheitliche Verwaltung von Patientendaten; TT und HK durchgeführt Gastrektomie mit erweiterter Lymphknotendissektion in dieser Studie; das Protokoll der Strahlentherapie OK und NS verwaltet werden; YS, HT und YK waren verantwortlich für die Konzeption der Studie und lieferte die endgültige Genehmigung der Version für die Veröffentlichung. Und alle Autoren haben gelesen und genehmigt haben das endgültige Manuskript.

• Identifizierung und Validierung von Genen in Magen tumorigenesis beteiligt
• Die Co-Expression von funktionellen Magen-Proteine ​​in dynamischen Magenerkrankungen und ihre klinische Bedeutung