El glutatión S-transferasa gen GSTM1, la interacción gen-gen y la susceptibilidad del cáncer gástrico: evidencia de un meta-análisis actualizado

El glutatión S-transferasa gen GSTM1, la interacción gen-gen y la susceptibilidad del cáncer gástrico: evidencia de un meta-análisis actualizado
Resumen Antecedentes
Francia El genotipo GSTM1 nulo de haber sido implicado en el riesgo de cáncer gástrico, pero numerosos estudios individuales mostraron resultados mixtos, o incluso en conflicto. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis.
: Resultados de la Identificamos 54 estudios individuales que implican 9.322 casos y 15.118 controles a través de búsquedas basadas en la informática de PubMed, Embase y Cochrane Library. Se encontró que el genotipo nulo de GSTM1 se asoció con un mayor riesgo de cáncer gástrico (OR CI = 1,207, 95%: 1,106 a 1,317, P < 0,001), en el marco del modelo de efectos aleatorios (I 2: 49,9 %, P Q < 0,001). A partir de los análisis de la estratificación de la etnia, el consumo de alcohol, la infección por Helicobacter pylori
, una modificación del efecto del riesgo de cáncer gástrico se encontró en los subgrupos de la etnia, el tabaquismo, la infección por Helicobacter pylori
, mientras que se encontró resultado nulo en los subgrupos de el consumo de alcohol. También se realizó un análisis de interacción gen-gen entre GSTM1 y GSTT1 genes de riesgo de cáncer gástrico, y los resultados indicaron que los genotipos nulos duales de GSTM1 y GSTT1 podrían elevar el riesgo de cáncer gástrico (OR IC = 1,505, 95%: 1,165-1,944 , P = 002).
Conclusiones
Este meta-análisis sugiere que el genotipo GSTM1 nulo de puede ser un factor de riesgo genético importante para el desarrollo de cáncer gástrico.
Palabras clave
el cáncer gástrico polimorfismo genético glutatión S- transferasa M1 interacción gen-gen-análisis Meta Antecedentes
la incidencia y mortalidad del cáncer gástrico (CG) ha ido disminuyendo considerablemente durante las últimas décadas en la mayoría de las partes del mundo [1], sin embargo, el cáncer gástrico sigue siendo el segundo el cáncer más común en todo el mundo (989,600 nuevos casos de cáncer) y también la segunda causa más común de mortalidad por cáncer (738.000 muertes) en 2008 [2]. Como un proceso largo, complicado y multifactorial, la carcinogénesis gastral todavía no se comprende totalmente. Varios factores de riesgo ambientales sospechosas para el desarrollo de cáncer gástrico son hábitos dietéticos, incluyendo el alto consumo de alimentos salados y el bajo consumo de frutas y verduras frescas, el tabaquismo y el consumo de alcohol, así como la infección por Helicobacter pylori
[3] - [5]. Además de éstos, los factores genéticos también juegan un papel importante en la etiología del cáncer gástrico, lo demuestra el hecho de que una gran proporción de individuos con los conocidos factores de riesgo ambientales nunca desarrollan cáncer gástrico, mientras que muchos casos de cáncer gástrico se desarrollan entre las personas sin que éstas conocido riesgo ambiental factores. Por lo tanto, la investigación del polimorfismo genético responsable que puede aumentar la susceptibilidad del huésped con el cáncer gástrico es igualmente importante para la identificación de riesgos ambientales para una mejor comprensión de la variación interindividual en la respuesta a carcinógenos exposiciones y la susceptibilidad al cáncer [6], [7].
glutatión-s-transferasas (GSTs) son uno de la familia de supergenes más importante de las isoenzimas de fase II conocidos para catalizar la desintoxicación de compuestos electrofílicos reactivos, tales como carcinógenos, los fármacos terapéuticos, toxinas ambientales, y productos del estrés oxidativo, principalmente por conjugación con glutatión soluble [8]. Además, las GST son capaces de modular la inducción de otras enzimas y proteínas que son importantes en las funciones celulares, tales como la reparación del ADN, y son por lo tanto importante en el mantenimiento de la integridad genómica [9]. En este sentido, las enzimas GST podrían desempeñar un papel central en la carcinogénesis. En los seres humanos, GSTs se dividen por electroforesis en al menos cuatro clases principales, a saber, alfa, mu, pi, Theta
[10]. GSTM1 y GSTT1 son los genes que codifican la Mu
clase y la clase Theta
de GST, respectivamente. El gen GSTM1 se encuentra en 1p13.3 cromosoma y contiene 10 exones, y el gen GSTT1 está mapeado en el cromosoma 22q11.23 y contiene seis exones. Las variantes comunes de genes GSTM1 y GSTT1 es la deleción homocigota (genotipo nulo), que se ha informado que causa la pérdida de la actividad enzimática y de poder más alto es el riesgo de diversos tipos de cáncer. Un metaanálisis reciente [11] ha sugerido que un aumento en el riesgo de cáncer gástrico se asocia con la deficiencia de GSTT1. Sin embargo, una revisión de la susceptibilidad genética y el riesgo de cáncer gástrico informó que los resultados de los estudios de casos y controles que detallan las asociaciones entre el gen GSTM1 y el riesgo de cáncer gástrico son controvertidos [12]. Desde Strange et al. en primer lugar, publicada el estudio muestra una asociación entre el genotipo GSTM1 nulo y un posible exceso de riesgo de desarrollar cáncer gástrico en 1991 [13]. Posteriormente, numerosos investigadores han informado de forma consecutiva en el mismo tema en varias poblaciones, pero con mezclado, o incluso resultados contradictorios [14] - [65]. Uno de los principales problemas con los estudios publicados es que muchos de ellos incluidos tamaño de la muestra relativamente pequeña. Por otra parte, debido a que el genotipo GSTM1 nulo es considerado como un contribuyente potencial al riesgo de cáncer gástrico, influyendo en la detoxificación de carcinógenos ambientales activadas y por la interacción con desfavorable polimorfismo GSTT1, los posibles efectos modificadores de estado GSTM1 sobre la relación entre el hábito de fumar, consumo de alcohol, Helicobacter pylori
infección, GSTT1 polimorfismo y el riesgo de cáncer gástrico es de gran interés, a pesar de que a menudo no investigó.
para obtener estimación más precisa de la asociación entre el polimorfismo GSTM1 y el riesgo de cáncer gástrico, se realizó un meta-análisis cuantitativo de todos los estudios disponibles publicados hasta el 15 de agosto de 2014. Además, se realizaron análisis de subgrupos estratificados por el hábito de fumar, beber alcohol y la infección por Helicobacter pylori
para explorar los posibles efectos de las interacciones entre el genotipo GSTM1 y por encima de los factores de riesgo ambientales, y el gen el análisis -Gene interacción entre el genotipo GSTM1 y GSTT1 en relación con el riesgo de cáncer gástrico.
Materiales y métodos
fuente de datos y la búsqueda
Se realizó una base de datos exhaustiva búsqueda de PubMed, Embase y Cochrane Library hasta el 15 de agosto 2014 por los estudios pertinentes que se estimó la asociación entre el polimorfismo GSTM1 y el riesgo de cáncer gástrico mediante los siguientes términos de búsqueda: (1) el cáncer gástrico, carcinoma gástrico, adenocarcinoma gástrico, neoplasia de estómago, cáncer de estómago, GC; (2) El glutatión-s-transferasa, GST, GST mu, GSTM, GSTM1, GST1; (3) polimorfismo, SNP, variante, mutación, polimorfismo genético. El alcance de la búsqueda bibliográfica computarizada también se amplió a partir de las listas de referencias de los artículos elegibles. No hubo restricciones de idioma. Los criterios de elegibilidad y selección de los estudios

primer lugar, realizó una preselección inicial de títulos o resúmenes de encontrar los artículos potencialmente pertinentes. Una segunda selección se basa en la revisión de texto completo para identificar aquellos que contienen datos útiles sobre el tema de interés para su inclusión en el meta-análisis. Los estudios se consideraron elegibles si cumplen los siguientes criterios: (1) publicaciones evaluaron la relación entre el estado GSTM1 y el cáncer gástrico; (2) se utiliza un diseño de cohortes o de casos y controles; (3) tenían una descripción adecuada del estado de GSTM1 en casos y controles; (4), reportaron una odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC) u otros datos disponibles para el cálculo de OR (IC del 95%). Por otra parte, cuando los datos de una sola población de estudio único fue publicado de nuevo por el mismo autor o escritos en Inglés, sólo se consideró el artículo más reciente informe o más grande. Cuando un estudio informó los resultados en diferentes subpoblaciones, los tratamos como estudios separados en el meta-análisis. La extracción de datos
Cada artículo fue extraído por dos investigadores independientes (X Lao y Q Peng), que están cegados con respecto a los autores, instituciones y revistas, usando una hoja estructurada y entrar en una base de datos. Se extrajeron los siguientes datos: primer autor, año de publicación, país, el origen étnico de las poblaciones de estudio (clasificada como asiática, de raza caucásica, y negroide), el número de casos y controles, método de diagnóstico de cáncer gástrico, fuente de selección de control, criterios entre los casos a juego y los controles, método de genotipificación, exposiciones de fumar, consumo de alcohol, infección por Helicobacter pylori
o GSTT1 polimorfismo genético en los casos y los controles, el nivel GSTM1 en casos y controles. Si hubiera alguna discrepancia entre estos dos investigadores, una discusión se llevaría a cabo para tomar una decisión definitiva a través del tercer investigador (S Li). Síntesis de los datos y el análisis estadístico

La fuerza de la asociación entre el polimorfismo GSTM1 y el riesgo de cáncer gástrico se midió mediante la odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC). La importancia de la OR agrupados se determinó mediante la prueba de Z y un valor de p menor de 0,05 fue considerado significativo. . A continuación, se examinaron las asociaciones entre el genotipo GSTM1 nulo de gasreic y riesgo de cáncer en el modelo de comparación genética (genotipo nulo vs presente genotipo) Hoteles en la realización de la meta-análisis, se realizaron dos modelos para los resultados dicotómicos: el azar -efectos modelo y el modelo de efectos fijos. El modelo de efectos aleatorios, utilizando el método de DerSimonian-Laird [66], se llevó a cabo para poner en común los resultados cuando existía heterogeneidad entre los estudios sobre la base de la prueba Q de P-valor, que era inferior a 0,1 [67]. El modelo de efectos fijos, utilizando el método de Mantel-Haenszel [68], se utilizó para combinar los resultados si el valor de la prueba Q P fue más de 0,1. Además, la I 2 estadística se calculó para evaluar la heterogeneidad entre los estudios, y la heterogeneidad se consideró como evidente cuando el valor estadística de I 2 fue mayor que 50%. Por otra parte, varios meta-análisis de subgrupos se realizaron en un intento de evaluar la asociación entre el genotipo GSTM1 nulo y el riesgo de cáncer gástrico en base al origen étnico, el tabaquismo, el consumo de alcohol y la infección por Helicobacter pylori
. A estos efectos, se estratificó sujetos (ambos genotipos GSTM1 presentes y nulos) según la etnia (categorizados como los asiáticos, caucásicos y negroides), tabaquismo (los no fumadores cada vez /); el consumo de alcohol (no /nunca bebedores); Helicobacter pylori
infección (infección negativo /positivo). Con el fin de evaluar la presencia de una interacción biológica entre GSTM1 y GSTT1 polimorfismos, un análisis adicional de interacción gen-gen se llevaron a cabo mediante el uso de los individuos con genotipos presentes para ambos genes como grupos de referencia, según lo sugerido por Botto y Khoury [69].
Para validar la credibilidad de los resultados de este meta-análisis, un análisis de sensibilidad se realizó mediante la omisión secuencial de los estudios individuales. El sesgo de publicación se investigó mediante un gráfico de embudo, en el que se trazó el error estándar de Logor de cada estudio en contra de su Logor. Una parcela asimétrica sugiere la existencia de un posible sesgo de publicación. Además, la asimetría de embudo parcela se evaluó formalmente por el método de prueba de regresión lineal de Egger [70]. Si existía un sesgo de publicación, la Duval y Tweedie no paramétrico "recortar y llenar" se utilizó el método de ajustar para ello [71]. Todos los análisis se realizaron utilizando el software Stata, versión 12.0 (Stata Corp, College Station, TX). Todos los valores de p fueron de dos caras. Para garantizar la fiabilidad y la precisión de los resultados, dos autores (Lao Peng X y Q) introducción de los datos en los programas de software de estadística de forma independiente con los mismos resultados. Cruise Result
Identificación de los estudios pertinentes
Después integral la búsqueda, se recuperaron un total de 202 artículos, pero sólo 49 publicaciones de texto completo [15] - [21], [23] - [27], [29] - [65], que atiende a los criterios de inclusión fueron finalmente incluidos en nuestra meta-análisis. Adicionales cuatro estudios [13], [14], [22], [28] se identificaron mediante la revisión de las bibliografías de los artículos recuperados (Figura 1). Además, porque no había un estudio [29] que contiene dos poblaciones étnicas diferentes (los caucásicos y negroides), lo tratamos como dos estudios de casos y controles individuales. Por lo tanto, en nuestro meta-análisis que inicialmente se incluyeron un total de 54 estudios que evaluaron la asociación entre el polimorfismo GSTM1 y el cáncer gástrico. Los 54 estudios fueron publicados 1991-2013 con 35 se llevaron a cabo en los países asiáticos, en 11 países de Europa, y ocho en América. De estos 54 estudios, 51 eran de diseño de casos y controles, mientras que los otros tres fueron anidado de casos y controles de la cohorte. El número de casos en los estudios incluidos para GSTM1 eliminación varió de 5 a 1.225 pacientes. Hubo 14 estudios se centraron en el efecto conjunto de genotipo GSTM1 nulo y el hábito de fumar sobre el riesgo de cáncer gástrico, cuatro investigó el efecto conjunto de GSTM1 nulo genotipo y el consumo de alcohol, y siete eveluated el efecto conjunto de genotipo GSTM1 nulo y Helicobacter pylori
infección. 15 estudios investigaron la interacción gen-gen entre GSTM1 y GSTT1 polimorfismos en la asociación con el riesgo de cáncer gástrico. Tabla 1 se presenta una breve descripción de estos 54 estudios. Figura 1 Diagrama de flujo de la selección de los estudios para su inclusión en el meta-análisis.
Tabla 1 Características de los estudios incluidos de cáncer gástrico y el estado GSTM1
Estudio
Raza (región)
No. de casos /controles
diagnóstico GC
Fuente de selección de control
coinciden con los criterios
método de genotipificación
exposiciones

GSTM1 nulo n (%) Venta de CASE
control
Richard C. Strange 1991 [13]
Europeo (Gran Bretaña)
19/49
punto de vista histológico confirmó
Clínica basada
NA
electroforesis en gel de almidón Horizontal
NA página 14 (73,7)
20 (40,8)
Shoji Harada 1992 [14]
asiática (Japón)
19/84
NA
voluntarios sanos
NA NA
PCR
página 14 (73,7)
40 (47,6)
Shunji Kato 1996 [15]
de Asia (Japón)
64/120
histológicamente confirmado
Clínica basada
edad, el sexo
PCR-RFLP
NA
30 (46,9)
61 (50,8)
Takahiko Katoh 1996 [16]
de Asia (Japón)
139/126
histológicamente confirmado voluntarios sanos

Edad
Multiplex PCR
El nivel de tabaquismo
79 (56,8)
55 (43,6)
Marcos Deakin 1996 basado en
[17]
Europeo (Gran Bretaña)
136/577
NA
Clínica NA NA
PCR

72 (52,9)
316 (54,8)
Liakhovich VV de 1997 [18]
Europeo (Rusia)
49/53
NA
Los voluntarios sanos
NA NA
PCR

21 (42.9): perfil 21 (39,6)
Enders KW Ng de 1998 [19]
asiática (china)
35/35
NA
Clínica basada
edad, el sexo
diferencial PCR
Helicobacter pylori infección

23 (65,7) página 13 (52,0)
Gisela Martins de 1998 [20]
Europeo (Portugal)
148/84
diagnóstico histológico voluntarios sanos

NA
PCR diferencial
NA
71 (48,0)
44 (52,0)
Veronica Wendy Setiawan de 2000 [21]
asiática (china)
87/419
diagnóstico patológico
Población basa
origen geográfico
PCR
El nivel de tabaquismo, consumo de alcohol y la infección por Helicobacter pylori
42 (48.3)
212 (50,6)
Qing Lan de 2001 [22]
Europeo (Polonia)
347/426
NA
Población basada
edad, el sexo
PCR-RFLP
NA
167 (48,1)
222 (52,1)
Lin Cai de 2001 [23]
asiática (china)
95/94
punto de vista histológico o diagnóstico operación
Población basa
edad, el sexo
PCR
El consumo de tabaco y GSTT1 genotipado
60 (63,2) 43
(45.7)
Iraj Saadat de 2001 [24]
Europeo (Irán)
42/131
punto de vista patológico diagnóstico voluntarios sanos

edad, el sexo
PCR
GSTT1 genotipado
26 (61,9)
53 (40,5)
Alessandro Sgambato 2002 [25]
Europeo (Italia): perfil 8/100
NA
voluntarios sanos
NA
PCR
NA página 5 (62,5)
53 (53,0)
Ming-Shiang Wu 2002 [26]
asiática (china)
356/278
diagnóstico histológico Los voluntarios sanos

NA
Multiplex PCR
NA
173 (48,6)
136 (48,9)
Chang-Ming Gao 2002 [27]
asiática (china)
153/223
diagnóstico histopatológico
Población basa
edad, el sexo
Multiplex PCR
El consumo de tabaco
90 (58,8)
133 (59,6)
Suck chei Choi 2003 [28]
de Asia (Corea del Sur)
80/177
diagnóstico patológico voluntarios sanos

NA NA
PCR

46 (57,5)
95 (53,7)
Jucimara Colombo1 2004 [29]
Europeo (Brasil)
87/135
diagnóstico histopatológico voluntarios sanos

edad, el sexo
Multiplex PCR
NA
45 (51,7): perfil 60 (44,4)
Jucimara Colombo2 2004 [29]
negroide (Brasil)
13/15
diagnóstico histopatológico voluntarios sanos

Edad, género
Multiplex PCR
NA página 2 (15.4) página 2 (13.3)
Mark J. Roth 2004 [30]
asiática (china)
90 /454
punto de vista patológico, radiológicamente, diagnóstico citológico o la operación
sujetos sanos de cohortes
edad, el sexo
RT-PCR
NA
66 (73,3)
145 (31,9)
Shioto Suzuki 2004 [31]
de Asia (Japón)
145/177
NA
Clínica basada
Edad
PCR
NA
87 (60,0)
84 (47,5)
Auxiliadora González 2004 [32]
Europeo (Costa Rica)
31/51
diagnóstico patológico voluntarios sanos

NA
Multiplex PCR
NA
15 (48,4) 26 (51,0
)
María M. Torres 2004 [33]
Caucasia (Colombia): perfil del 46/96
diagnóstico patológico voluntarios sanos

edad, el sexo
Multiplex PCR
NA
30 (65,2)
36 (37,5)
Jing Shen 2005 [34]
asiática (china)
112 /675
endoscópicos y diagnóstico patológico voluntarios sanos

NA
PCR
El consumo de tabaco
71 (63,4)
361 (53,5)
Kuang-Chi Lai 2005 [35 ]
asiática (china)
123/121
histológicamente o diagnóstico operación de voluntarios sanos

NA
Multiplex PCR
NA
73 (59,3) 55
(45.5)
Hao Li 2005 [36]
asiática (china)
100/62
diagnóstico patológico
Clínica basa
NA
PCR
El consumo de tabaco y Helicobacter pylori
infección
67 (67,0)
26 (41,9)
Li Na Mu-2005 [37]
asiática (china)
196/393
diagnóstico patológico
Población basa
edad, el sexo
PCR
NA
127 (64,8)
235 (59,8)
Hong Mei-Nan 2005 [38]
de Asia (Corea del Sur)
400/614
diagnóstico histológico
Clínica basa
edad, el sexo
Multiplex PCR
NA
251 (62,8)
360 (58,6)
Lulufer Tamer 2005 [39]
Europeo (Turquía)
70/204
punto de vista histológico o diagnóstico operación
Población basa
NA
RT-PCR
El consumo de tabaco y GSTT1 genotipado
40 (57,1) 88 (43,1
)
Antonio Agudo de 2006 [40]
Europeo (Gran Bretaña)
242/932
diagnóstico patológico
sujetos sanos de cohortes
edad, el sexo , centro y fecha de recogida de sangre
PCR
El consumo de tabaco
122 (50,4)
498 (53,4)
Kuen Lee 2006 [41]
Europeo (Chile) 73
/263
diagnóstico histológico
Clínica basa
NA
PCR
El nivel de tabaquismo y consumo de alcohol página 13 (17,8)
56 (21.3) de Carmen Martínez 2006 [42 ]
Europeo (España)
87/329
diagnóstico histológico voluntarios sanos

origen geográfico
Multiplex PCR
GSTT1 genotipado
33 (37,9) 149
(45.3)
Su Hyung Hong 2006 [43]
de Asia (Corea del Sur)
108/238
diagnóstico histológico voluntarios sanos

NA
Multiplex PCR
fumar estatus y el consumo de alcohol y Helicobacter pylori
60 (55,6)
134 (56,3)
Stefania Boccia 2007 [44]
Europeo (Italia)

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