Los cambios en el sistema nervioso entérico gástrica y el músculo: Presentación de un caso en dos pacientes con cambios diabéticos gastroparesis

en el sistema nervioso entérico gástrica y muscular: Presentación de un caso de dos pacientes con gastroparesia diabética
Resumen Antecedentes Francia El
base fisiopatológica de la gastroparesia diabética es poco conocida, en gran parte debido a la falta casi completa de datos sobre los cambios neuropatológicos y moleculares en los estómagos de los pacientes. Los modelos experimentales indican diversas lesiones que afectan el nervio vago, músculo, neuronas entéricas, las células intersticiales de Cajal (ICC) u otros componentes celulares. El objetivo de este estudio fue utilizar métodos modernos de análisis para determinar los cambios morfológicos y moleculares en la pared gástrica en pacientes con gastroparesia diabética.
Métodos
espesor completo biopsias gástricas se obtuvieron por vía laparoscópica de dos pacientes sometidos a una intervención quirúrgica gastroparetic y desde zonas libres de enfermedades de los sujetos de control sometidos a otras formas de cirugía gástrica. Las muestras se procesaron para el análisis histológico e inmunohistoquímico.
Resultados
Aunque ambos pacientes tenían síntomas refractarios graves con la malnutrición, lo que requiere la colocación de un estimulador gástrico, uno de ellos no tenían anomalías significativas en comparación con los controles. Este paciente tuvo un comienzo brusco de los síntomas con una duración relativamente corta de la diabetes que fue bien controlada. Por el contrario, el otro paciente había desde hace mucho tiempo diabetes inestable y mal controlados con numerosos episodios de cetoacidosis diabética y frecuentes episodios de hipoglucemia. El examen histológico en este paciente reveló aumento de la fibrosis en las capas musculares, así como un número significativamente menor de las fibras nerviosas y las neuronas mientérico como se evaluó mediante tinción PGP9.5. Además, la reducción significativa se observó en la tinción de óxido nítrico sintasa neuronal, hemo oxigenasa-2, tirosina hidroxilasa, así como para c-KIT.
Conclusión Concluimos que
mal control metabólico está asociada con cambios patológicos significativos en el pared gástrica que afecta a todos los componentes principales, incluyendo los músculos, neuronas y CPI. Los síntomas graves pueden ocurrir en ausencia de estos cambios, sin embargo, y pueden reflejar influencias vagales, centrales u hormonales. La gastroparesia es por lo tanto probable que sea un trastorno heterogéneo. El análisis molecular y patológica cuidadosa puede permitir la diferenciación fenotípica más precisa y arrojar información sobre los mecanismos subyacentes, así como a identificar nuevas dianas terapéuticas.
Antecedentes sobre Long-pie y la diabetes mal controlada puede resultar en muchos trastornos de la función gastrointestinal de que gastroparesis es una de las más comunes. En los centros de referencia terciarios gastroparesia se ve en 20-55% de los pacientes con el tipo I y hasta 30% de los pacientes con diabetes tipo II [1]. La patogénesis de la gastroparesia es poco conocida, en parte debido a la falta de estudios prospectivos amplios de la patología gástrica en estos pacientes. Además, mientras que los modelos animales sugieren que la patogénesis de la gastroparesia diabética es probable que sea multifactorial que implica el nervio vago, nervios intrínsecos, células intersticiales y del músculo liso del estómago, la importancia relativa de estos elementos para explicar las variaciones en la presentación clínica y la historia natural de los pacientes sigue siendo desconocido [2]. Aquí mostramos el primer análisis sistemático de la patología gástrica en dos seres humanos con gastroparesia diabética, usando histológico y técnicas de inmunohistoquímica. Nuestros resultados enfatizan la heterogeneidad de este síndrome y proporcionan varias hipótesis para futuros estudios.
Métodos Pacientes

Ambos pacientes reportaron que aquí se hace referencia a la Universidad de Texas Medical Branch (UTMB) con un diagnóstico de gastroparesia diabética y síntomas refractarios. Los pacientes dieron su consentimiento para participar en un estudio prospectivo de biopsias gástricas de espesor total obtenidos por vía laparoscópica en el momento de la colocación quirúrgica de una sonda yeyunal o la colocación estimulador eléctrico gástrico. Todas las edades son reportados aquí en el momento de la biopsia gástrica.
Biopsia gástrica de espesor total
piezas de espesor total del tejido (1 × 2 cm de tamaño) fueron tomadas por el cirujano (GG) por encima del nivel de la incisura en la pared anterior de la mitad del cuerpo del estómago. muestras de control (n = 2) se obtuvieron del área correspondiente en los pacientes obesos no diabéticos sometidos a cirugía de bypass gástrico por el mismo cirujano.
examen patológico e inmunohistoquímico de tejido
Para los estudios de inmunohistoquímica, las biopsias fueron fijadas en 4 % de paraformaldehído (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) en 1 x solución tampón de fosfato, se enjuagaron en 1 × tampón fosfato salino (PBS) y se sumergió durante la noche en 1 × PBS solución que contiene 30% de sacarosa (Sigma-Aldrich, St. Louis , MO). Todas las incubaciones se realizaron a 4 ° C. Las biopsias fueron cortados en sección transversal y se congelaron en Tissue-Tek Compuesto OCT (Microscopía Electrónica de Ciencias, Hatfield, PA). Se cortaron secciones de criostato de 12 micras de espesor. Un estándar de H & E y protocolo de tricrómico se completó en las secciones. La presencia de fibrosis se evaluó mediante tinción de tricrómico de Masson. Para la inmunohistoquímica se utilizaron seis anticuerpos diferentes siguiendo el mismo protocolo descrito a continuación. Los anticuerpos utilizados fueron un anti-humana producto gen de la proteína policlonal de conejo 9,5 (PGP 9.5) (1: 2000, AbD Serotec, Oxford, Reino Unido), policlonal de conejo anti-humano de óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS) (1: 4000, Chemicon, Temecula, CA), policlonal de oveja anti-rata tirosina hidroxilasa (TH) (1: 200), policlonal de conejo anti-sustancia P (1: 1200, Chemicon, Temecula, CA), de conejo anti-humano heme oxigenasa II (HO-2 ) (1: 10.000, amable donación del Dr. Snyder, de la Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MA), policlonal de conejo anti-humano c-Kit (2 ng /l, MBL, Nagoya, Japón). Los portaobjetos se enjuagaron primero dos veces en 1 x PBS, seguido de una etapa de bloqueo para la unión mediante la incubación de los tejidos con un 1 × PBS, 10% de suero normal de burro (NDS anticuerpo secundario no específica; Jackson ImmunoResearch Lab, Inc., West Grove, PA) y 0,3% de Triton × -100 solución (Pierce, Rockford, IL) durante una hora. A continuación, el anticuerpo primario apropiado se diluyó en 1 x PBS, 5% NDS, 0,3% de Triton × -100 y se incubó durante la noche a 4 ° C. A Cy3 burro conjugado anti-anticuerpo secundario de conejo o un Cy3 burro conjugado anti-oveja anticuerpo secundario (Jackson ImmunoResearch Lab, Inc., West Grove, PA) diluido en 1 × PBS, 2,5% NDS, 0,3% de Triton × -100 solución era se utiliza para visualizar las estructuras inmuno-positivo.
aprobación institucional
Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Texas Medical Branch y la Clínica Mayo Colegio de Medicina. El consentimiento informado se obtuvo de todos los pacientes y controles.
: Resultados de la presentaciones clínicas
Caso 1 | Este fue un 37 años de edad blanco hembra que desarrolló diabetes tipo 1 unos 3 años antes de la biopsia. gastroparetic síntomas de náuseas y vómitos estuvieron presentes en aproximadamente la misma duración. A pesar de las diferentes terapias, ella continuó teniendo náuseas y vómitos severos, junto con la pérdida de peso. Sin embargo, su diabetes se mantuvo muy controlados a lo largo con una HbA1c de 6,2% en la presentación inicial.
Caso 2
Esta fue una mujer blanca de 32 años de edad con antecedentes de diabetes tipo I desde hace una década. La diabetes fue relativamente difíciles de controlar con numerosos episodios de cetoacidosis diabética y frecuentes episodios de hipoglucemia. En el momento de presentación de su HbA1c osciló entre 6,6 a 7%. Desde hace más de un año antes de la colocación de un estimulador eléctrico gástrico, el paciente tenía síntomas intratables de náuseas, vómitos y dolor con hospitalizaciones frecuentes.
Ambos pacientes tenían pruebas radiológicas y /o gammagráfico del vaciamiento gástrico retrasado mucho. Aunque la prueba formal del sistema nervioso autónomo no se llevó a cabo, tanto a los pacientes también habían taquicardia en reposo cuando estaban relativamente bien, en ausencia de deshidratación manifiesta. Por último, el largo plazo (> 1 año) la respuesta a la estimulación eléctrica gástrica fue marcadamente diferente con el paciente 1 de informes una mejora de más del 50% en los síntomas en comparación con la línea base mientras que el paciente 2 no experimentó ningún cambio significativo en su curso clínico los cambios patológicos en el estómago
Evaluación de la fibrosis (Figura 1): perfil Figura 1 tinción para la fibrosis y para las estructuras neuronales. Los paneles A-C. Trichrome tinción. El control (A) y las secciones de caso 1 (B) no mostraron aumento en la fibrosis, mientras que las secciones de caso 2 (C) mostraron un aumento de la fibrosis en ambas capas musculares y a lo largo del plexo mientérico. Barra de escala de 200 micras. Paneles D-F. PGP 9.5 inmunorreactividad. inmunorreactividad PGP9.5 como un marcador para las estructuras neuronales fue normal en control (D) y en el caso 1 (E). Hubo una disminución en PGP 9.5 inmunoreactividad en tanto las capas de músculo y el plexo mientérico en las secciones de la caja 2 (F) lo que sugiere una pérdida de las estructuras neuronales. Paneles G-I. La tirosina hidroxilasa inmunoreactividad. inmunoreactividad de tirosina hidroxilasa fue normal en el control (G). Secciones de caso 1 (H) que muestra normal de inmunoreactividad de tirosina hidroxilasa en todo el plexo mientérico con una disminución en lsight inmunoreactividad de tirosina hidroxilasa en las capas musculares. Secciones de caso 2 (I) mostraron una marcada pérdida de la inmunoreactividad de tirosina hidroxilasa en todas las regiones que sugiere una pérdida de fibras nerviosas extrínsecas. La barra de escala 100 micras. músculo circular (CM), plexo mientérico (MP), músculo longitudinal (LM).
Caso 1 | Las secciones del paciente con diabetes bien controlada mostró un patrón de tinción normal, sin evidencia de aumento de la fibrosis en las capas musculares.
caso 2
en contraste, las secciones de tejido obtenida del paciente con diabetes mal controlada mostró un marcado aumento de la fibrosis en ambas capas musculares y alrededor del plexo mientérico.
nervios entéricos (Figura 1)
el número de cuerpos de las células nerviosas y las fibras se evaluó utilizando anticuerpos contra el fabricante de pan-neuronal PGP 9.5.
Caso 1 | el número de fibras nerviosas en las capas musculares circulares y longitudinales fue normal en las secciones de la paciente con Cambios
diabetes bien controlados en comparación con los controles.
caso 2
Hubo una disminución del 40-50% en el número de fibras nerviosas en el paciente con diabetes mal controlada en comparación con los controles. en la expresión de neurotransmisores y proteínas relacionadas (Figura 2): perfil Figura 2 Immunoreactiivty para nNOS, SP y HO2 como marcadores de cuerpos de células nerviosas inhibitorias y excitatorias y fibras. Los paneles A-C. inmunorreactividad normal para nNOS en el control (A) y el caso 1 (B). nNOS inmunoreactividad se redujo notablemente en el caso 2 (C). Paneles D-F. expresión sustancia P fue normal en el control (D), caso 1 (E), y el caso 2 (F). Paneles G-I. El hemo oxigenasa II (HO-2) inmunoreactividad fue normal en control (G) y el caso 1 (H). Las secciones de la caja 2 (I) mostraron una pérdida de HO-2 inmunorreactividad que junto con la disminución de la nNOS immunoreactivty sugiere una pérdida de inhibidor de entrada músculo ot suave. La barra de escala 100 micras. músculo circular (CM), músculo longitudinal (LM).
experimentos se dirige posteriormente para determinar si la pérdida de fibras nerviosas visto era específico para un subconjunto particular de las fibras nerviosas. Los anticuerpos contra tirosina hidroxilasa (TH) se utilizaron para inmunomarcador fibras nerviosas extrínsecas. Los anticuerpos contra la sustancia P (SP) y la óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS) se utilizaron para inmunomarcador nervios excitadores y nervios inhibitorios respectivamente. Los anticuerpos para oxigenasa-2 hemo (HO2) se utilizan para etiquetar los nervios y de la CPI que contienen hemo oxigenasa, la enzima que da lugar a monóxido de carbono, conocido para regular la neurotransmisión y de la membrana del músculo liso potencial [3, 4].
Caso 1
No hay cambios en la expresión de SP, nNOS, H02 (Figura 2) se observaron en las secciones de la paciente con diabetes bien controlada en comparación con los controles. Hubo una ligera disminución en el número de fibras TH positivas en las capas musculares en este paciente; Sin embargo, TH inmunoreactividad en torno a los ganglios fue normal, lo que sugiere una inervación intacta extrínseca al sistema nervioso intrínseco (Figura 1).
Caso 2
No se observaron cambios significativos con el anticuerpo SP pero immunolabeling para nNOS, H02 (Figura 2 ) y TH (Figura 1) se disminuyó (40-50%) en los pacientes con diabetes mal controlada.
células intersticiales de Cajal
CPI gástrica humana son de dos tipos: los principales que están dispersos por todo el estómago en ambas capas de músculo (ICC-IM) y los que están asociados con el plexo mientérico (ICC-MI) en el cuerpo y el antro, pero no en el estómago más proximal. En este estudio, ICC se immunolabeled utilizando un anticuerpo para c-Kit. ICC-MI No se visualizaron en cualquier paciente ni en el tejido de control en esta región del estómago.
Caso 1 | Distribución de CPI-IM era normal en el paciente con diabetes bien controlada con un número normal de la CCI (Figura 3 ). Expresión figura 3 c-Kit como un marcador para las células intersticiales de Cajal. De control (A) y el caso 1 (B) mostraron normal de inmunoreactividad c-Kit, mientras que en el caso 2 (C) se produjo una pérdida de inmunorreactividad c-kit que sugiere una disminución del número de CPI. La barra de escala 100 micras. músculo circular (CM), músculo longitudinal (LM).
Caso 2
En el paciente con diabetes mal controlada la cantidad de c-kit positivo ICC-IM se redujo en ambas capas musculares (en un 30-40%, la Figura 3).
Discusión
a pesar de su existencia como un síndrome clínico durante más de un siglo la mitad [5], se desconoce la patogenia de la gastroparesia diabética. Los estudios sobre modelos experimentales de diabetes se han centrado relativamente estrecho en los intereses de los laboratorios individuales e indicar la participación de varios tipos de células (neuronas, CPI, músculo), tal como fue revisado recientemente [2]. Los dos hallazgos más consistentes parecen implicar cambios en la expresión neuronal nNOS e ICC. Sin embargo, un único tema o hipótesis de estos hallazgos aún no ha surgido en parte debido a la incapacidad para validarlos en los seres humanos, en los que el acceso a las estructuras más profundas intramuros generalmente requiere cirugía. Los pocos estudios que han obtenido de tejido gástrico de esta manera se hace generalmente en una época en que no existían tecnologías de la imagen y moleculares sofisticadas y han producido resultados que son incompatibles en el mejor. Se presenta un análisis sistemático del sistema nervioso entérico gástrica y el músculo de dos pacientes con gastroparesia diabética en comparación con los tejidos correspondientes obtenidos de los controles obesos. cambios notables se observaron en un paciente; éstos incluyen un importante grado de fibrosis que implica la capa muscular, lo que probablemente refleja las consecuencias de la lesión tisular grave y quizás repetitiva de las metabólicas, vasculares u otras complicaciones de la diabetes.
Estos cambios están en consonancia con un informe anterior que muestra el depósito de colágeno severa y fibrosis en 4 pacientes con gastroparesia diabética refractaria [6, 7]. Por otro lado, otro estudio de 16 pacientes con diabetes de larga data (cinco de los cuales tenían gastroparesis) no mostró anomalías en el músculo liso (u otras estructuras) [8]. Además, ninguno de estos estudios encontraron cambios significativos en el plexo mientérico, que está en contraste con nuestros hallazgos en el caso 2, donde se observa una importante reducción en la tinción neuronal mientérico junto con una reducción en los marcadores de neurotransmisores inhibitorios. Aunque no estudiamos los marcadores de la apoptosis o muerte celular en este estudio, el hallazgo de una disminución de etiquetado PGP9.5 sugiere que estos cambios reflejan un grado de pérdida neuronal y no sólo simplemente la pérdida de la expresión de la enzima sintética o neurotransmisor. Sin embargo, la evidencia de la pérdida neuronal gástrica actual en la diabetes no se ha informado en animales o pacientes [2], aunque un estudio de caso único de un paciente con gastroparesis idiopática reveló números marcadamente reducida de PGP 9.5-positivas neuronas mientéricas [9].
el óxido nítrico es uno de los neurotransmisores más importantes para el mantenimiento de la motilidad gástrica normal y hay una considerable literatura experimental que implican un papel para su pérdida en la patogénesis de retraso del vaciamiento gástrico [10-19]. Más recientemente, un estudio de 36 pacientes diabéticos machos sometidos a resección gástrica mostró una pérdida significativa de nNOS así como la expresión SP; Sin embargo, no había ninguna información sobre si estos pacientes eran sintomáticos o habían deteriorado la motilidad gástrica [20]. En nuestro paciente con diabetes mal controlada, la reducción de la tinción neuronal en general fue acompañada por una pérdida significativa de nNOS, pero no de SP expresión, lo que sugiere una lesión relativamente específico para las neuronas inhibidoras. En este contexto, nuestro estudio es también el primero en informar de los cambios en HO-2, la forma constitutiva de la hemo oxigenasa que es en gran parte responsable de la producción de monóxido de carbono, otro neuromodulador gaseosa endógena de considerable importancia en el control inhibitorio de la motilidad gastrointestinal [3 , 21-25]. Se espera que la pérdida combinada de ambas moléculas inhibidoras tanto para provocar una profunda alteración de la fisiología gástrica como se ha visto en nuestro paciente (Caso 2). Este caso también ilustra las diferencias y similitudes entre los cambios en la gastropatía diabética en comparación con enteropatía diabética. Este último también se asocia con la pérdida de la expresión de nNOS y TH, sino por el contrario, se presenta con una mayor expresión de SP [26], lo que sugiere variaciones regionales en los efectos de la diabetes sobre el sistema nervioso entérico.
Por último, también hemos buscado en los cambios en ICC utilizando c-Kit como marcador. CPI jugar varios papeles críticos en la fisiología gastrointestinal, incluyendo el establecimiento del ritmo de marcapasos y la participación en la neurotransmisión y la sensibilidad mecánica [21, 27-29]. Tanto in vivo y en estudios in vitro de agotamiento experimental informe diabetes ICC, tal vez secundaria a la pérdida de la insulina /IGF y /o el óxido nítrico u otro, aún no determinado, factores de supervivencia [7, 30-32]. Nuestros resultados de pérdida significativa de la expresión de c-Kit en el caso 2 son consistentes con otros cambios observados en este paciente, así como con los informes emergentes en los seres humanos. Por lo tanto, cuatro de los nueve pacientes con gastroparesia diabética refractaria se encontró que tenían una pérdida significativa de la CPI [33]. Una reducción en la tinción de c-kit también se observó en el estudio en pacientes diabéticos sometidos a resección gástrica para el cáncer [20].
Nuestro estudio es importante ya que proporciona una rara visión de lo patológico, así como los cambios moleculares de importancia potencial en la patogénesis de la gastroparesia diabética. Además, hay varias clases notables de estos casos. Para empezar, no parece haber una clara correlación entre los cambios histológicos observados y el curso clínico de la diabetes, tal vez indicando la importancia del control glucémico deficiente en su desarrollo. La prevalencia de retraso del vaciamiento gástrico se correlaciona débilmente con la duración de la diabetes [34]. factores relacionados, tales como hiper o hipoglucemia extrema, aunque de corta duración, pueden ser incluso más importante ya que ambas condiciones se han demostrado experimentalmente para causar daño neuronal y la muerte (aunque la hiperglucemia no se ha demostrado que afectan a la CPI en un modelo animal) [31, 35, 36]. Por tanto, es posible que el paciente 1 se libró de cambios importantes en la patología gástrica, ya que experimentó un curso más corto y metabólicamente más estable de la diabetes no es el paciente 2. El único hallazgo de la nota en el tejido de este paciente era una ligera disminución de la TH inmunoreactividad en el capa muscular circular pero no en el plexo mientérico. Dado que el sistema nervioso extrínseco no inervan directamente músculo liso, estas fibras podrían representar nervios que atraviesa su camino hacia el plexo submucoso. Alternativamente, estos también podrían ser los procesos de las neuronas intrínsecas ya que no es un subconjunto de los nervios entéricos que también expresa TH [37]. En cualquier caso, la implicación clínico-patológica de este hallazgo no está clara.
Mucho más notable que la observación anterior, sin embargo, fue el hecho de que los cambios en la pared del estómago parecía tener ninguna relación con la sintomatología clínica. Por lo tanto, a pesar de la gravedad clínica comparable, los dos pacientes tenían dramáticamente diferencias en patología gástrica, uno de los cuales esencialmente normal y el otro mostrando un espectro de anomalías que afectan a los nervios, músculos y ICC. Estos resultados proporcionan espacio para varias especulaciones diferentes. En primer lugar, es posible que los cambios en la caja 2 representan patología "en fase terminal" resultante de insultos metabólicos acumulados y repetitivas. Como tal, su principal significado clínico puede ser para predecir inflexibilidad en lugar de la causalidad, que por cierto es sugerido por el fracaso de este paciente para responder a todas las intervenciones que incluyen la estimulación eléctrica gástrica. Si esto es cierto, entonces los síntomas de gastroparesia mismos pueden ser debido a los cambios que, o bien se producen antes (como tal vez la ligera pérdida de fibras inmunorreactivas TH en la capa de músculo circular) o son demasiado sutiles para ser detectados por las técnicas que hemos utilizado (por ejemplo, anomalías en las vías de señalización subcelulares en ausencia de cambios morfológicos, como se ha descrito en el músculo gástrico de los animales diabéticos [38].
en segundo lugar, se podría argumentar que los síntomas de nuestros pacientes mecanismos que no investigó, como implicados disfunción vagal (sugerido por la presencia de taquicardia en reposo en ambos casos). los cambios en la función vagal tradicionalmente han sido implicados en la patogénesis de la gastroparesia, aunque se carece de evidencia sólida y la correlación entre la disfunción autonómica y el retraso en el vaciado gástrico es modesta en el mejor de [2 , 34]. por último, es posible que la gastroparesia diabética es realmente un trastorno heterogéneo y que, aunque algunos pacientes tienen patología gástrica evidente (como en el caso 2), otros pueden desarrollar una forma patofisiológicamente distinta de la gastroparesia resultante de factores autoinmunes que pueden causar que circula disfunción, pero no la interrupción de los nervios o músculos, como se ha descrito [39, 40].
conclusión
En conclusión, hemos descrito un examen patológico de los dos pacientes con gastroparesia diabética. Aunque es difícil generalizar sobre la base de un número tan pequeño, estos casos no ofrecen una cierta penetración en la patogénesis de la gastroparesia y también proporcionan la base para varias hipótesis importante para futuros estudios
abreviaciones
nNOS:.
óxido nítrico sintasa neuronal
HO-2:
hemoxigenasa-2
CPI: las células intersticiales de Cajal

SP:
la sustancia P.
Declaraciones
Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado en parte por NIDDK U01 DK073983-01 ( PJP, GF) y DK DK68055 y DK57061 (GF)
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