Ændringer i gastrisk enteriske nervesystem og muskler: En case rapport om to patienter med diabetisk gastroparese

Ændringer i gastrisk enteriske nervesystem og muskler: En sag rapport om to patienter med diabetisk gastroparese
Abstract
Baggrund
patofysiologiske grundlag af diabetisk gastroparese er dårligt forstået, for en stor del skyldes den næsten fuldstændige mangel på data om neuropatologiske og molekylære forandringer i maverne af patienterne. Eksperimentelle modeller indikerer forskellige læsioner påvirker vagus, muskel, enteriske neuroner, interstitielle celler af Cajal (ICC) eller andre cellulære komponenter. Formålet med denne undersøgelse var at anvende moderne analysemetoder til bestemmelse morfologiske og molekylære ændringer i den gastriske væg hos patienter med diabetisk gastroparese. Salg Metoder
fulde tykkelse gastriske biopsier blev opnået laparoscopically fra to gastroparetic patienter, der gennemgår et kirurgisk indgreb og fra sygdomsfrie områder af kontrolindivider gennemgår andre former for gastrisk kirurgi. Prøverne blev behandlet til histologisk og immunhistokemisk undersøgelse.
Resultater
Selvom begge patienter havde alvorlige refraktære symptomer med underernæring, kræver placering af en gastrisk stimulator, en af ​​dem havde ingen signifikante abnormiteter i forhold til kontroller. Denne patient havde en pludselig indsættende symptomer med en relativ kort varighed af diabetes, der var godt styret. Derimod havde den anden patient langvarige sprøde og dårligt kontrolleret diabetes med talrige episoder med diabetisk ketoacidose og hyppige hypoglykæmiske episoder. Histologisk undersøgelse i denne patient afslørede øget fibrose i musklen lag såvel som betydeligt færre nervetråde og myentericus neuroner som vurderet ved PGP9.5 farvning. Endvidere blev signifikant reduktion set i farvning for neuronal nitrogenoxidsynthase, hæm oxygenase-2, tyrosinhydroxylase samt for c-KIT.
Konklusion
Vi konkluderer, at dårlig metabolisk kontrol er forbundet med betydelige patologiske forandringer i gastrisk mur, der påvirker alle vigtige komponenter, herunder muskler, neuroner og ICC. Alvorlige symptomer kan forekomme i fravær af disse ændringer, dog og kan afspejle vagus, centrale eller hormonelle påvirkninger. Gastroparese vil derfor sandsynligvis være en heterogen lidelse. Omhyggelig molekylære og patologisk analyse kan give mere præcis fænotypisk differentiering og kaste indsigt i de underliggende mekanismer samt identificere nye terapeutiske mål.
Baggrund
mangeårige og dårligt kontrolleret diabetes kan føre til mange forstyrrelser i mave-funktion som gastroparese er en af ​​de mere almindelige. I tertiære henvisningscentre gastroparese ses i 20-55% af patienter med type I og op til 30% af patienter med type II diabetes [1]. Patogenesen af ​​gastroparese er dårligt forstået, dels på grund af en mangel på prospektive omfattende undersøgelser af gastrisk patologi hos disse patienter. Endvidere mens dyremodeller tyder på, at patogenesen af ​​diabetisk gastroparese er sandsynligvis multifaktoriel involverer de vagus, iboende nerver, interstitielle celler og glatte muskler i maven, den relative betydning af disse elementer i at forklare variationer i den kliniske præsentation og naturhistorie patienter forbliver ukendt [2]. Her rapporterer vi den første systematisk analyse af gastrisk patologi i to mennesker med diabetisk gastroparese, hjælp histologiske og immunhistokemiske teknikker. Vores resultater understreger heterogenitet dette syndrom og giver flere hypoteser for fremtidige undersøgelser.
Metoder
Patienter
Begge patienter rapporteret her blev henvist til University of Texas Medical Branch (UTMB) med en diagnose af diabetisk gastroparese og ildfaste symptomer. Patienterne indvilliget i at deltage i et prospektivt studie af fuld tykkelse gastriske biopsier opnået laparoscopically på tidspunktet for kirurgisk placering af en jejunal rør eller gastrisk elektrisk stimulator placering. Alle aldre rapporteret her er på tidspunktet for den gastriske biopsi.
Fuld tykkelse gastrisk biopsi
fuld tykkelse stykker af væv (1 × 2 cm i størrelse) blev taget af kirurgen (GG) over niveauet af incisura i den forreste væg af mid-organ i maven. Kontrolprøver (n = 2) blev opnået fra det tilsvarende område i ikke-diabetiske fede patienter, der gennemgår gastrisk bypass operation af den samme kirurg.
Patologisk og immunhistokemisk undersøgelse af væv Hus Til immunhistokemiske undersøgelser blev biopsiprøver fikseret i 4 % paraformaldehyd (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) i 1 × phosphatpufferopløsning, skyllet i 1 × phosphatbufret saltvand (PBS) og nedsænket natten over i 1 × PBS-opløsning indeholdende 30% saccharose (Sigma-Aldrich, St. Louis , MO). Alle inkubationer blev gennemført ved 4 ° C. De biopsier blev skåret i tværsnit og frosset i Tissue-Tek OCT-forbindelse (Electron Microscopy Sciences, Hatfield, PA). 12 um tykke cryostatsnit blev skåret. En standard H &E og Trichrome pletten protokol blev afsluttet den sektionerne. Tilstedeværelsen af ​​fibrose blev vurderet ved anvendelse Massons trichrom-farve. For immunhistokemi seks forskellige antistoffer blev anvendt efter den samme protokol beskrevet nedenfor. De anvendte antistoffer var et polyklonalt kanin-anti-humant protein-genprodukt 9.5 (PGP 9,5) (1: 2000, ABD Serotec, Oxford, UK), polyklonale kanin-anti-human neuronal nitrogenoxidsynthase (nNOS) (1: 4000, Chemicon, Temecula, CA), polyklonalt fåre-anti-rotte tyrosinhydroxylase (TH) (1: 200), polyklonale kanin-anti-substans P (1: 1200, Chemicon, Temecula, CA), kanin-anti-humant hæm oxygenase II (HO-2 ) (1: 10.000, venlig gave fra Dr. Snyder, Johns Hopkins University, Baltimore, MA), polyklonale kanin-anti-humant c-Kit (2 ng /pl, MBL, Nagoya, Japan). Objektglassene blev først skyllet to gange i 1 × PBS efterfulgt af et blokerende trin til ikke-specifikt, sekundært antistof-binding ved inkubering af vævet med en 1 × PBS, 10% normalt æsel serum (NDS; Jackson ImmunoResearch Lab, Inc., West Grove, PA) og 0,3% Triton × -100 (Pierce, Rockford, IL) opløsning i en time. Den passende primære antistof blev derefter fortyndet i 1 × PBS, 5% NDS, 0,3% Triton × -100 og inkuberet natten over ved 4 ° C. En Cy3 konjugeret æsel-anti-kanin sekundært antistof eller et Cy3 konjugeret æsel-anti-får sekundært antistof (Jackson ImmunoResearch Lab, Inc., West Grove, PA) fortyndet i 1 × PBS, 2,5% NDS, 0,3% Triton × -100 opløsningen var bruges til at visualisere immuno-positive strukturer.
Institutionel godkendelse
Denne undersøgelse blev godkendt af Institutional Review Board fra University of Texas Medical Branch og Mayo Clinic College of Medicine. Informeret samtykke blev opnået fra alle patienter og kontroller.
Resultater
Kliniske præsentationer
Case 1
Dette var en 37 år gammel hvid kvinde, der udviklede type 1-diabetes omkring 3 år forud for biopsi. Gastroparetic symptomer på kvalme og opkastning var til stede for omtrent samme varighed. Trods forskellige behandlingsformer, hun fortsatte med at have svær kvalme og opkastning, sammen med vægttab. Men forblev hendes diabetes velkontrolleret hele med en HbA1c på 6,2% ved første præsentation.
Case 2
Det var en 32 år gammel hvid kvinde med en historie af type I diabetes i omkring et årti. Den diabetes var relativt vanskeligt at kontrollere med mange episoder af diabetisk ketoacidose og hyppige hypoglykæmiske episoder. På tidspunktet for præsentationen lå hendes HbA1c mellem 6,6-7%. For mere end et år forud for placering af en gastrisk elektrisk stimulator, at patienten havde genstridige symptomer på kvalme, opkastning og smerter med hyppige indlæggelser.
Begge patienter havde radiologisk og /eller scintigrafi tegn på alvorligt forsinket gastrisk tømning. Selvom formelle test af det autonome nervesystem ikke blev gennemført, også både patienter havde hvile takykardi, da de var relativt godt, i mangel af åbenlys dehydrering. Endelig er den langsigtede (> 1 år) respons på gastrisk elektrisk stimulation var markant anderledes med patient 1 rapporterer en forbedring i symptomer mere end 50% i forhold til baseline, mens patient 2 oplevede ingen signifikant ændring i hendes kliniske forløb patologiske forandringer i maven
Vurdering af fibrose (figur 1)
Figur 1 farvning for fibrose og neuronale strukturer. Paneler A-C. Trichromfarvning. Styringen (A) og afsnit fra tilfælde 1 (B) viste ingen stigning i fibrose, mens sektioner fra tilfælde 2 (C) viste en stigning i fibrose i både muskel lag og langs plexus myentericus. Scale bar 200 pm. Paneler D-F. PGP 9.5 immunoreaktivitet. PGP9.5 immunoreaktivitet som markør for neuronale strukturer var normal i kontrol (D) og i tilfælde 1 (E). Der var et fald i PGP 9.5 immunreaktivitet i både muskel lag og den plexus myentericus i sektioner fra tilfælde 2 (F), hvilket tyder et tab af neuronale strukturer. Paneler G-I. Tyrosinhydroxylase immunreaktivitet. Tyrosinhydroxylase immunreaktivitet var normal i kontrolgruppen (G). Sektioner fra tilfælde 1 (H), der viser normale tyrosinhydroxylase immunreaktivitet omkring myenteriske plexus med en lsight fald i tyrosinhydroxylase immunreaktivitet i musklen lag. Sektioner fra case 2 (I) viste en markant tab af tyrosinhydroxylase immunreaktivitet i alle regioner tyder et tab af ydre nervefibre. Scale bar 100 pm. Cirkulære muskel (CM), myenterisk plexus (MP), langsgående muskel (LM).
Case 1
Snit fra patienten med velkontrollerede diabetes viste en normal farvningsmønster uden tegn på forøget fibrose i musklen lag.
Case 2
derimod afsnit fra væv opnået fra patienten med dårligt kontrolleret diabetes viste en markant stigning i fibrose i begge muskellag og omkring myenteriske plexus.
Enteriske nerver (figur 1)
antallet af nerve celle organer og fibre blev vurderet ved hjælp af antistoffer mod den pan-neuronal maker PGP 9.5.
Case 1
antallet af nervefibre i de cirkulære og langsgående muskellag blev den normale i afsnit fra patienten med velkontrollerede diabetes i sammenligning med kontrollerne.
Case 2
Der var et fald 40-50% i antallet af nervefibre i patienten med dårligt kontrolleret diabetes sammenlignet med kontroller.
Ændringer i ekspressionen af neurotransmittere og beslægtede proteiner (figur 2)
Figur 2 Immunoreactiivty for nNOS, SP og HO2 som markører for inhibitoriske og excitatoriske nervecellelegemer og fibre. Paneler A-C. Normal immunoreaktivitet for nNOS i kontrol (A) og tilfælde 1 (B). nNOS immunreaktivitet blev markant nedsat i tilfælde 2 (C). Paneler D-F. Substans P udtryk var normal i kontrol (D), tilfælde 1 (E), og tilfælde 2 (F). Paneler G-I. Hæm oxygenase II (HO-2) immunoreaktivitet var normal i kontrol (G) og tilfælde 1 (H). Sektioner fra Case 2 (I) viste et tab af HO-2 immunreaktivitet som sammen med faldet i nNOS immunoreactivty tyder et tab af hæmmende input ot glatte muskulatur. Scale bar 100 pm. Cirkulære muskel (CM), langsgående muskel (LM). Salg Eksperimenter blev efterfølgende rettet at bestemme, om tabet af nervefibre set var specifikke for en bestemt undergruppe af nervefibre. Antistoffer mod tyrosin hydroxylase (TH) blev anvendt til immunolabel ekstrinsiske nervefibre. Antistoffer mod substans P (SP) og neuronal nitrogenoxidsynthase (nNOS) blev anvendt til immunolabel excitatoriske nerver og inhibitoriske nerver hhv. Antistoffer mod hæm oxygenase-2 (HO2) blev anvendt til at mærke nerver og ICC, der indeholder hæm-oxygenase, det enzym, der giver anledning til carbonmonoxid, vides at regulere neurotransmission og glat muskulatur membranpotentiale [3, 4].
Case 1
Ingen ændringer i ekspression af SP, nNOS, H02 (figur 2) blev noteret i sektioner fra patienten med ukontrolleret diabetes i sammenligning med kontroller. Der var et let fald i antallet af TH-positive fibre i musklen lag i denne patient; imidlertid TH-immunreaktivitet omkring ganglier var normale, hvilket antyder en intakt ydre innervation til den indre nervesystem (figur 1).
Case 2
Ingen signifikante ændringer blev observeret med SP antistof, men immunolabeling for nNOS, H02 (figur 2 ) og TH (figur 1) blev reduceret (med 40-50%) i patienten med dårligt kontrolleret diabetes.
interstitielle celler af Cajal
Menneskelig gastrisk ICC er af to store typer-dem, der er spredt over hele maven i begge lag af muskel (ICC-IM), og dem, der er forbundet med den myenteriske plexus (ICC-MY) i kroppen og antrum, men ikke i mere proximale mave. I denne undersøgelse blev ICC immunmærket anvendelse af et antistof til c-Kit. ICC-MY blev ikke visualiseret i enten patienten eller i kontrol væv i denne region af maven.
Case 1
Fordeling af ICC-IM var normal i patienten med velkontrolleret diabetes med normale antal ICC (Figur 3 ). Figur 3 c-Kit-ekspression som markør for interstitielle celler af Cajal. Kontrol (A) og tilfælde 1 (B) viste normal c-Kit immunoreaktivitet mens i tilfælde 2 (C) var der et tab af c-Kit immunoreaktivitet tyder et nedsat antal ICC. Scale bar 100 pm. Cirkulære muskel (CM), langsgående muskel (LM).
Case 2 Salg In patienten med dårligt kontrolleret diabetes antallet af c-Kit positive ICC-IM blev reduceret i begge muskellag (med 30-40%, Figur 3).
diskussion
trods af sin eksistens som et klinisk syndrom i mere end et halvt århundrede [5], patogenesen af ​​diabetisk gastroparese fortsat ukendt. Undersøgelser af eksperimentelle modeller af diabetes er blevet relativt snævert fokuseret på hensynet til de enkelte laboratorier og indikerer inddragelse af flere celletyper (neuroner, ICC, muskel), som revideret for nylig [2]. De to mest konsistente fund synes at involvere ændringer i neuronal nNOS udtryk og ICC. Men et samlende tema eller hypotese for disse resultater er endnu ikke dukket dels på grund af den manglende evne til at validere dem i mennesker, i hvem adgang til de dybere intramurale strukturer generelt kræver kirurgi. De få undersøgelser, der har opnået gastrisk væv på denne måde blev generelt udført i en tid, hvor avancerede billeddiagnostiske og molekylære teknologier ikke eksisterer, og har givet resultater, der er uforenelige i bedste. Vi rapporterer en systematisk analyse af gastrisk enteriske nervesystem og muskler af to patienter med diabetisk gastroparese i forhold til tilsvarende væv fra fede kontroller. Slående ændringer blev set i en patient; disse omfattede en betydelig grad af fibrose involverer muskel lag, hvilket formentlig afspejler konsekvenserne af alvorlig og måske gentagne vævsskade fra metaboliske, vaskulære eller andre komplikationer af diabetes.
Disse ændringer er i overensstemmelse med en tidligere rapport, der viser alvorlige kollagen deposition og fibrose i 4 patienter med refraktær diabetisk gastroparese [6, 7]. På den anden side, en anden undersøgelse af 16 patienter med langvarige diabetes (hvoraf fem havde gastroparese) viste ingen abnormiteter i den glatte muskulatur (eller andre strukturer) [8]. Endvidere ingen af ​​disse undersøgelser fundet nogen væsentlige ændringer i den plexus myentericus, hvilket er i modsætning til vores resultater i sag 2, hvor en væsentlig reduktion i myentericus neuronal farvning blev set sammen med en reduktion i markører for hæmmende neurotransmittere. Selvom vi ikke studere markører for apoptose eller celledød i denne undersøgelse, konstateringen af ​​nedsat PGP9.5 mærkning tyder på, at disse ændringer afspejler en grad af neuronal tab og ikke blot blot tab af ekspression af det syntetiske enzym eller neurotransmitter. Men beviser for faktisk gastrisk neuronal tab i diabetes er ikke blevet rapporteret i enten dyr eller patienter [2], selv om en enkelt casestudie af en patient med idiopatisk gastroparese afslørede markant reduceret antal af PGP 9.5-positive myentericus neuroner [9].
Nitrogenoxid er en af ​​de vigtigste neurotransmittere for opretholdelse af normal gastrisk motilitet og der er betydelig eksperimentel litteratur implicerer en rolle for dets tab i patogenesen af ​​forsinket gastrisk tømning [10-19]. Senest har en undersøgelse af 36 mandlige diabetespatienter, der gennemgår gastrisk resektion viste signifikant tab af nNOS samt SP udtryk; men der var ingen oplysninger om, hvorvidt disse patienter var symptomatisk eller havde nedsat gastrisk motilitet [20]. I vores patient med dårligt kontrolleret diabetes, blev reduktionen i den samlede neuronal farvning ledsaget af et betydeligt tab af nNOS, men ikke SP udtryk, hvilket tyder på relativt specifik skade hæmmende neuroner. I denne forbindelse vores undersøgelse er også den første til at rapportere ændringer i HO-2, den konstitutive form af hæm-oxygenase der er stort set ansvarlig for produktionen af ​​carbonmonoxid, en anden endogen gasformig neuromodulator af stor betydning i den inhiberende styring af gastrointestinal motilitet [3 , 21-25]. forventes samlet underskud på begge inhibitoriske molekyler således at forårsage en dybtgående forstyrrelse af gastrisk fysiologi som blev set i vores patient (tilfælde 2). Denne sag illustrerer også de forskelle og ligheder mellem ændringer i diabetisk gastropathy sammenlignet med diabetiske enteropati. Sidstnævnte er også forbundet med tab af nNOS og TH-ekspression, men derimod præsenterer med forøget ekspression af SP [26], hvilket tyder på regionale variationer i virkningerne af diabetes på det enteriske nervesystem.
Endelig har vi også set på ændringer i ICC ved hjælp c-Kit som markør. ICC spille flere kritiske roller i gastrointestinal fysiologi herunder fastsættelse af pacemakeren rytme, og deltagelse i neurotransmission og mechanosensitivity [21, 27-29]. Både in vivo og in vitro studier af eksperimentel diabetes rapport ICC udtømning, måske sekundært til tab af insulin /IGF og /eller nitrogenoxid eller andre, endnu ukendt, overlevelsesfaktorer [7, 30-32]. Vores fund af betydeligt tab af c-Kit udtryk i sag 2 er i overensstemmelse med andre ændringer bemærket i denne patient, samt med nye rapporter i mennesker. Således fire ud af ni patienter med refraktær diabetisk gastroparese viste sig at have betydeligt tab af ICC [33]. En reduktion i c-Kit farvning blev også bemærket i undersøgelsen om diabetiske patienter, der gennemgår gastrisk resektion for kræft [20].
Vores undersøgelse er vigtig, da det giver et sjældent indblik i den patologiske samt molekylære ændringer af potentielle betydning i patogenesen af ​​diabetisk gastroparese. Derudover er der flere bemærkelsesværdige lære af disse tilfælde. Til at begynde med syntes der at være en klar sammenhæng mellem de angivne histologiske ændringer og det kliniske forløb af diabetes, hvilket måske antyder vigtigheden af ​​dårlig glykæmisk kontrol i deres udvikling. Forekomsten af ​​forsinket ventrikeltømning korrelerer svagt med varigheden af ​​diabetes [34]. Relaterede faktorer, såsom ekstrem hyper- eller hypoglykæmi, selv om kortvarig, kan være endnu mere vigtigt, da begge betingelser er vist eksperimentelt at forårsage neuronal skade og død (selvom hyperglykæmi ikke har vist sig at påvirke ICC i en dyremodel) [31, 35, 36]. Det er derfor muligt, at patient 1 blev skånet store ændringer i gastrisk patologi, fordi hun oplevede en kortere og metabolisk mere stabile forløb diabetes end patient 2. eneste fund af note i væv fra denne patient var et mindre fald i TH-immunreaktivitet i cirkulære muskellag men ikke i den myenteriske plexus. Da den ydre nervesystem ikke direkte innerverer den glatte muskulatur, kunne disse fibre repræsenterer nerver gennemkører deres vej til det submukøse plexus. Alternativt kan disse også være processer fra iboende neuroner, da der er en delmængde af enteriske nerver, der også udtrykker TH [37]. Uanset, klinisk-patologisk implikation af dette fund er fortsat uklart.
Mere bemærkelsesværdig end ovenstående observation, var imidlertid, at ændringerne i maven væggen syntes at have nogen relation til klinisk symptomatologi. Til trods sammenlignelige kliniske sværhedsgrad, de to patienter havde dramatisk forskelle i gastrisk patologi, med det ene er i det væsentlige normal og den anden viser et spektrum af abnormiteter, der påvirker nerve-, muskel- og ICC. Disse resultater giver plads til flere forskellige spekulationer. Det første er det muligt, at ændringerne i Case 2 repræsenterer "slutstadiet" patologi som følge af kumulative og gentagne metaboliske fornærmelser. Som sådan kan deres større klinisk betydning være at forudsige intractability stedet årsagssammenhæng, der er helt sikkert foreslået af svigt af denne patient til at reagere på alle indgreb, herunder gastrisk elektrisk stimulation. Hvis dette er sandt, så gastroparese symptomer selv kan skyldes ændringer, som enten forekommer tidligere (såsom måske den lille tab af TH immunoreaktive fibre i cirkulæret muskel lag) eller er for subtile til at blive opdaget af de teknikker, vi har brugt (f.eks abnormaliteter i subcellulære signalveje i fravær af morfologiske ændringer, som det er blevet beskrevet i gastrisk muskel fra diabetiske dyr [38].
andet kan det hævdes, at vore patienters symptomer involveret mekanismer, som vi ikke undersøge, såsom vagus dysfunktion (foreslået af tilstedeværelsen af ​​hvilende takykardi i begge tilfælde). Ændringer i vagus funktion har traditionelt været impliceret i patogenesen af ​​gastroparese, selv om der mangler solide beviser og sammenhængen mellem autonom dysfunktion og forsinket ventrikeltømning er beskedent i bedste [2 , 34]. Endelig er det muligt, at diabetisk gastroparese er virkelig en heterogen lidelse og at mens nogle patienter har indlysende gastrisk patologi (som i tilfælde 2), kan andre udvikler en patofysiologisk distinkt form for gastroparese som følge af cirkulerende autoimmune faktorer, der kan forårsage dysfunktion men ikke sprængning af nerver eller muskler, som er blevet beskrevet [39, 40].
konklusion
som konklusion har vi beskrevet en detaljeret patologisk undersøgelse af to patienter med diabetisk gastroparese. Selv om det er vanskeligt at generalisere på grundlag af en sådan et lille antal, disse sager tilbyde nogle indsigt i patogenesen af ​​gastroparese, og også danne grundlag for flere vigtige hypotese for fremtidige undersøgelser
Forkortelser
nNOS:.
neuronal nitrogenoxidsynthase
HO-2:
hæm oxygenase-2
ICC:
interstitielle celler af Cajal
SP:
substans P.
erklæringer
Tak
Dette arbejde blev støttet delvist af NIDDK U01 DK073983-01 ( PJP, GF) og DK DK68055 og DK57061 (GF)
forfattere 'originale indsendte filer til Images of Nedenfor er links til forfatternes oprindelige indsendte filer til billeder. 12876_2007_254_MOESM1_ESM.jpeg Forfatternes oprindelige fil til figur 1 12876_2007_254_MOESM2_ESM.tiff Forfatternes oprindelige fil til figur 2 12876_2007_254_MOESM3_ESM.tiff Forfatternes oprindelige fil til figur 3 konkurrerende interesser
Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.

• Værdien af ​​serumpepsinogen niveauer til diagnosticering af gastrisk sygdomme i kinesisk Han-folk i Midsouth China
• Marginal uklar band og lyseblå våbenskjold, skilte observeret i forstørrelsesglas smalbåndet imaging endoskopi, er tegn på gastrisk tarm metaplasi