Veränderungen im Magen-Darm-Nervensystem und Muskel: Ein Fallbericht über zwei Patienten mit diabetischer gastroparesis

Veränderungen im Magen-Darm-Nervensystem und Muskel: Ein Fallbericht über zwei Patienten mit diabetischer gastroparesis
Zusammenfassung
Hintergrund
Die pathophysiologische Grundlage der diabetischen gastroparesis ist wenig bekannt, zum großen Teil aufgrund der fast vollständigen Mangel an Daten über neuropathologischen und molekularen Veränderungen in den Mägen von Patienten. Experimentelle Modelle zeigen verschiedene Läsionen der Vagus beeinflussen, Muskel, magensaftresistente Neuronen, interstitielle Cajal-Zellen (ICC) oder anderen zellulären Komponenten. Das Ziel dieser Studie war es moderne analytische Methoden zu verwenden, morphologischen und molekularen Veränderungen in der Magenwand mit diabetischer Gastroparese bei Patienten zu bestimmen.
Methoden
Voll Dicke Magen-Biopsien wurden laparoskopisch von zwei gastroparetic Patienten erhalten einen chirurgischen Eingriff unterziehen und aus seuchenfreie Gebiete von Kontrollpersonen andere Formen von Magen-Operation unterziehen. Die Proben für die histologische und immunhistochemische Untersuchung verarbeitet wurden.
Ergebnisse | Obwohl beide Patienten mit Mangelernährung schwerer refraktärer Symptome hatten, die Platzierung eines Magen Stimulator erfordern, einer von ihnen hatte keine signifikanten Anomalien wie verglichen mit den Kontrollen. Dieser Patient hatte eine plötzliche Auftreten von Symptomen, die mit einer relativ kurzen Dauer des Diabetes, die gut kontrolliert wurde. Im Gegensatz dazu hatte der andere Patient stand lange spröde und schlecht Diabetes mit zahlreichen Episoden der diabetischen Ketoazidose und häufigen Hypoglykämien gesteuert. Die histologische Untersuchung bei diesem Patienten ergab Fibrose in den Muskelschichten erhöht sowie deutlich weniger Nervenfasern und myentericus Neuronen durch PGP9.5 Färbung beurteilt. Ferner wurde eine signifikante Reduktion für neuronale Stickstoffmonoxid-Synthase, Hämoxygenase-2, Tyrosin-Hydroxylase als auch für c-KIT in Färbung gesehen.
Fazit
Wir schließen daraus, dass eine schlechte metabolische Kontrolle mit signifikanten pathologischen Veränderungen in der zugeordnet ist, Magenwand, die alle wichtigen Komponenten, einschließlich Muskeln, Neuronen und ICC beeinflussen. Schwere Symptome können in Abwesenheit dieser Veränderungen auftreten, jedoch kann und vagale, Mittel- oder hormonelle Einflüsse reflektieren. Gastroparesis ist daher wahrscheinlich eine heterogene Erkrankung zu sein. Eine sorgfältige molekularen und pathologischen Analyse kann eine präzisere phänotypische Differenzierung ermöglichen und einen Einblick in die zugrunde liegenden Mechanismen Schuppen sowie neue therapeutische Targets zu identifizieren.
Hintergrund
Langjährige und schlecht eingestelltem Diabetes in vielen Störungen im Magen-Darm-Funktion führen kann von welche gastroparesis ist eine der häufiger. In tertiären Referenzzentren gastroparesis wird in 20-55% der Patienten mit Typ I und bis zu 30% der Patienten mit Typ-II-Diabetes [1] gesehen. Die Pathogenese der gastroparesis ist wenig verstanden, wegen einem Mangel an prospektiven umfassenden Studien der gastrischen Pathologie in diesen Patienten teilweise. Während weiterhin Tiermodellen deuten darauf hin, dass die Pathogenese der diabetischen gastroparesis wahrscheinlich ist es, die Vagus sein multifaktorielle beteiligt, intrinsische Nerven, interstitielle Zellen und der glatten Muskulatur des Magens, in die relative Bedeutung dieser Elemente Variationen in der klinischen Präsentation und Naturgeschichte zu erklären, Patienten bleibt unbekannt [2]. Hier berichten wir über die erste systematische Analyse der Magenpathologie in zwei Menschen mit diabetischer Gastroparese, mit histologischen und immunhistochemischen Techniken. Unsere Ergebnisse unterstreichen die Heterogenität dieses Syndroms und bieten verschiedene Hypothesen für künftige Studien.
Methoden
Patienten
Beide Patienten hier berichtet wurden an die University of Texas Medical Branch (UTMB) mit der Diagnose einer diabetischen gastroparesis bezeichnet und feuerfeste Symptome. Die Patienten eingewilligt in einer prospektiven Studie mit voller Dicke Magen-Biopsien erhalten laparoskopisch zum Zeitpunkt der chirurgischen Platzierung eines Darm-Rohr oder Magen-Elektrotherapiegerät Platzierung teilzunehmen. Alle Altersgruppen hier berichtet sind zum Zeitpunkt der Magen-Biopsie.
Voll Dicke Magen-Biopsie
Voll Dicke Gewebestücke (1 × 2 cm groß) durch den Chirurgen (GG) über dem Niveau des incisura genommen wurden in der vorderen Wand des mittel~~POS=TRUNC des Magens. Kontrollproben (n = 2) wurden nach dem gleichen Chirurgen bei nicht-diabetischen fettleibigen Patienten, die eine Magen-Bypass-Operation aus dem entsprechenden Bereich erhalten.
Pathologische und immunhistochemischen Untersuchung von Gewebe
Für die Immunhistochemie Studien wurden Biopsieproben fixiert in 4 Paraformaldehyd% (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) in 1 × Phosphatpufferlösung, gespült in 1 x phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) und über Nacht in 1 · PBS-Lösung, enthaltend 30% Sucrose (Sigma-Aldrich, St. Louis eingetaucht , MO). Alle Inkubationen wurden bei 4 ° C beendet. Die Biopsien wurden im Querschnitt geschnitten und eingefroren in Tissue-Tek OCT-Verbindung (Elektronenmikroskopie Sciences, Hatfield, PA). 12 &mgr; m dicke Cryostatschnitten wurden geschnitten. Ein Standard-H & E und Trichromfärbung Protokoll wurde auf den Abschnitten abgeschlossen. Die Anwesenheit von Fibrose wurde mit Masson-Trichrom-Färbung beurteilt. Für die Immunhistochemie sechs verschiedene Antikörper wurden nach dem gleichen Protokoll unten beschrieben verwendet. Die verwendeten Antikörper waren ein polyklonaler Kaninchen-anti-human-Protein-Genprodukt 9.5 (PGP 9,5) (1: 2000, AbD Serotec, Oxford, UK), polyklonalem Kaninchen-anti-human neuronal nitric oxide synthase (nNOS) (1: 4000, Chemicon, Temecula, CA), polyklonalen Schaf-Anti-Ratten-Tyrosinhydroxylase (TH) (1: 200), polyklonalem Kaninchen-anti-Substanz P (1: 1200, Chemicon, Temecula, CA), Kaninchen-anti-human Hämoxygenase II (HO-2 ) (1: 10.000, freundliches Geschenk von Dr. Snyder, Johns Hopkins University, Baltimore, MA), polyklonalen Kaninchen-Anti-Human-c-Kit (2 ng /ul, MBL, Nagoya, Japan). Die Objektträger wurden zuerst zweimal in 1 × PBS, gefolgt von einem Blockierungsschritt für nicht-spezifischen sekundären Antikörper-Bindung durch Inkubieren des Gewebes mit einer 1 × PBS, 10% normalem Eselserum (NDS gespült; Jackson ImmunoResearch Lab, Inc., West Grove, PA) und 0,3% Triton × -100 (Pierce, Rockford, IL) Lösung für eine Stunde. Der geeignete primäre Antikörper wurde dann in 1 × PBS, 5% NDS verdünnt, 0,3% Triton × -100 und über Nacht bei 4 ° C inkubiert. Ein Cy3 konjugierten Esel-Anti-Kaninchen-Sekundär-Antikörper oder ein Cy3 konjugierten Esel-Anti-Schaf-Sekundär-Antikörper (Jackson Immuno Research Lab, Inc., West Grove, PA), verdünnt in 1 × PBS, 2,5% NDS, 0,3% Triton × -100 Lösung verwendet, um die Immun positive Strukturen sichtbar zu machen.
Institutional Genehmigung
Diese Studie der Institutional Review Board der University of Texas Medical Branch and der Mayo Clinic College of Medicine genehmigt wurde. Eine Einverständniserklärung wurde von allen Patienten und Kontrollen erhalten.
Ergebnisse
Klinische Präsentationen
Fall 1 | Dies war eine 37-jährige weiße Frau, die Typ-1-Diabetes etwa 3 Jahren vor der Biopsie entwickelt. Gastroparetic Symptome von Übelkeit und Erbrechen vorhanden waren ungefähr die gleiche Dauer. Trotz verschiedener Therapien fort, sie schwere Übelkeit und Erbrechen zu haben, zusammen mit Gewichtsverlust. Allerdings blieb ihr Diabetes gut durchgehend mit einem HbA1c von 6,2% bei der ersten Präsentation gesteuert.
Fall 2
Dies war eine 32-jährige weiße Frau mit einer Geschichte von Typ-I-Diabetes seit etwa einem Jahrzehnt. Der Diabetes war relativ schwierig, mit zahlreichen Episoden der diabetischen Ketoazidose und häufigen Hypoglykämien zu steuern. Zum Zeitpunkt der Präsentation ihrer HbA1c lag zwischen 6,6-7%. Seit mehr als einem Jahr vor der Platzierung eines Magen elektrischen Stimulator, hatte der Patient hartnäckigen Symptome von Übelkeit, Erbrechen und Schmerzen im Zusammenhang mit häufigen Krankenhauseinweisungen.
Beide Patienten hatten radiologische und /oder szintigraphischen Nachweis von stark verzögerte Magenentleerung. Obwohl formale Prüfung des autonomen Nervensystems wurde nicht durchgeführt, sowohl Patienten als auch Tachykardie hatte ruhen, wenn sie relativ gut waren, in Abwesenheit von offener Austrocknung. Schließlich ist die langfristige (> 1 Jahr) als Reaktion auf Magen-elektrische Stimulation war deutlich anders mit Patienten 1 eine mehr als 50% ige Verbesserung der Symptome berichtet, wie mit Baseline verglichen, während Patienten 2 keine signifikante Veränderung in ihrem klinischen Verlauf erlebt Pathologische Veränderungen im Magen
Bewertung der Fibrose (Abbildung 1)
1 Anfärbung für Fibrose Abbildung und für neuronale Strukturen. Tafeln A-C. Trichromfärbung. Die Steuerung (A) und die Abschnitte von Fall 1 (B) zeigte keine Zunahme der Fibrose, während Abschnitte von Fall 2 (C) eine Zunahme der Fibrose in beiden Muskelschichten und entlang des Plexus myentericus zeigte. Maßstabsbalken 200 um. Panels D-F. PGP 9.5 Immunreaktivität. PGP9.5 Immunreaktivität als Marker für neuronale Strukturen war normal in Steuerung (D) und im Fall 1 (E). Es gab eine Abnahme in PGP 9.5 Immunreaktivität sowohl in den Muskelschichten und Plexus myentericus abschnittsweise von Fall 2 (F) einen Verlust von neuronalen Strukturen vorschlägt. Panels G-I. Tyrosinhydroxylase-Immunreaktivität. Tyrosinhydroxylase-Immunreaktivität war normal in der Steuerung (G). Abschnitte von Fall 1 (H) zeigt normale Tyrosinhydroxylase-Immunreaktivität um den Plexus myentericus mit einer lsight Abnahme der Tyrosin-Hydroxylase-Immunreaktivität in den Muskelschichten. Abschnitte von Fall 2 (I) zeigte einen deutlichen Verlust der Tyrosinhydroxylase-Immunreaktivität in allen Regionen einen Verlust von Nervenfasern extrinsischen hindeutet. Maßstabsbalken 100 um. Ringmuskel (CM), Plexus myentericus (MP), Längsmuskel (LM).
Fall 1 | Abschnitte vom Patienten mit gut eingestelltem Diabetes zeigten ein normales Verfärbungsmuster ohne Anzeichen einer erhöhten Fibrose in den Muskelschichten.
Fall 2
im Gegensatz dazu Abschnitte aus dem vom Patienten zeigte in beiden Muskelschichten eine deutliche Zunahme der Fibrose mit schlecht eingestelltem Diabetes erhalten Gewebe und um den Plexus myentericus. Enteric Nerven (Abbildung 1)

die Anzahl der Nervenzellkörpern und Fasern beurteilt Antikörper gegen das pan-neuronalen Hersteller PGP 9.5.
Fall 1 | die Anzahl der Nervenfasern in den Ring- und Längsmuskelschichten wurde normal in Abschnitten von dem Patienten unter Verwendung von mit Diabetes gut kontrolliert, wenn Vergleich zu den Kontrollen.
Fall 2
Es gab eine 40-50% ige Abnahme der Anzahl von Nervenfasern in den Patienten mit schlecht eingestelltem Diabetes im Vergleich mit den Kontrollen.
Veränderungen in der Expression von Neurotransmittern und verwandten Proteinen (Abbildung 2)
2 Immunoreactiivty für nNOS, SP und HO2 als Marker für die hemmende und erregende Nervenzellkörpern und Fasern Figur. Tafeln A-C. Normal Immunreaktivität für nNOS in Kontrolle (A) und 1 Fall (B). nNOS-Immunreaktivität wurde in Fall 2 (C) deutlich verringert. Panels D-F. Die Substanz P Expression war normal in der Steuerung (D), Fall 1 (E), und Fall 2 (F). Panels G-I. Hämoxygenase II (HO-2) Immunreaktivität war normal in Steuerung (G) und Gehäuse 1 (H). Abschnitte von Fall 2 (I) zeigte einen Verlust von HO-2-Immunreaktivität, die zusammen mit der Abnahme der nNOS immunoreactivty einen Verlust der inhibitorischen Eingangs ot glatten Muskulatur nahe legt. Maßstabsbalken 100 um. Ringmuskel (CM), Längsmuskel (LM).
Experimente wurden gerichtet anschließend zu bestimmen, ob der Verlust von Nervenfasern war spezifisch für eine bestimmte Untergruppe von Nervenfasern zu sehen. Antikörper gegen Tyrosin-Hydroxylase (TH) wurden verwendet, extrinsische Nervenfasern zu immunolabel. Antikörper gegen die Substanz P (SP) und neuronaler Stickstoffmonoxid-Synthase (nNOS) wurden verwendet bzw. exzitatorische Nerven und inhibitorische Nerven immunolabel. Antikörper gegen Hämoxygenase-2 (HO2) wurden verwendet, Nerven und ICC zu kennzeichnen, die Hämoxygenase enthalten, das Enzym, die zu Kohlenmonoxid gibt bekannt, Neurotransmission und der glatten Muskulatur Membranpotential zu regulieren [3, 4].
Fall 1
keine Änderungen in der Expression von SP, nNOS, H02 (Figur 2) wurden mit gut kontrolliertem Diabetes abschnittsweise von dem Patienten festgestellt, wenn im Vergleich zu Kontrollen. Es gab eine leichte Abnahme in der Zahl von TH positiven Fasern in den Muskel-Schichten in diesem Patienten; jedoch TH-Immunreaktivität um Ganglien war normal, eine intakte extrinsische Innervation der intrinsischen Nervensystem darauf hindeutet (Abbildung 1).
Fall 2
keine wesentlichen Änderungen mit dem SP-Antikörper gesehen wurden, aber Immunmarkierung für nNOS, H02 (Abbildung 2 ) und TH (Abbildung 1) wurde mit schlecht kontrollierten Diabetes Patienten verringert (um 40-50%) in. interstitielle Cajal-Zellen
menschlichen Magen ICC Was sind aus zwei Haupt Typen- diejenigen, die im gesamten Magen verstreut in beiden Schichten der Muskulatur (ICC-iM) und diejenigen, die mit dem Plexus myentericus (ICC-MY) im Körper und Antrum, aber nicht in dem mehr proximalen Magen zugeordnet sind. In dieser Studie wurden ICC unter Verwendung eines Antikörpers gegen c-Kit immunmarkiert. ICC-MY wurden nicht sichtbar entweder Patient noch in Kontrollgewebe in diesem Bereich des Magens.
Fall 1 | Verteilung von ICC-IM normalen mit gut eingestelltem Diabetes in den Patienten war mit der normalen Zahl von ICC (Abbildung 3 ). Abbildung 3 c-Kit Ausdruck als Marker für die interstitielle Cajal-Zellen. Kontrolle (A) und Gehäuse 1 (B) zeigten normale c-Kit-Immunreaktivität, während in Fall 2 (C) gibt es einen Verlust von c-Kit-Immunreaktivität war eine verringerte Anzahl der ICC hindeutet. Maßstabsbalken 100 um. Ringmuskel (CM), Längsmuskel (LM).
Fall 2
Bei dem Patienten mit schlecht eingestelltem Diabetes die Anzahl der c-Kit positiv ICC-IM wurde in beiden Muskelschichten reduziert (um 30-40%, Abbildung 3).
Diskussion
Trotz seiner Existenz als klinisches Syndrom für mehr als ein halbes Jahrhundert [5], die Pathogenese der diabetischen gastroparesis bleibt unbekannt. Untersuchungen an experimentellen Modellen von Diabetes haben relativ eng auf die Interessen der einzelnen Labors konzentriert und zeigen die Beteiligung von mehreren Zelltypen (Neuronen, ICC, Muskel), wie vor kurzem überprüft [2]. Die beiden beständigsten Ergebnisse erscheinen Veränderungen der neuronalen nNOS Ausdruck und ICC einzubeziehen. Es wurde jedoch ein verbindendes Thema oder Hypothese für diese Befunde noch nicht wegen der Unfähigkeit zum Teil entstanden sie beim Menschen zu bestätigen, in denen der Zugang zu den tieferen intra-Strukturen im Allgemeinen Chirurgie erfordert. Die wenigen Studien, die Magen-Gewebe auf diese Weise erhalten haben, wurden in der Regel in einer Zeit gemacht, wenn anspruchsvolle Bildgebung und molekularer Technologien nicht existieren und haben Ergebnisse erzielt, die im Widerspruch zum besten sind. Wir berichten über eine systematische Analyse des Magendarmnervensystem und Muskeln von zwei Patienten mit diabetischer gastroparesis im Vergleich zu entsprechenden Geweben von adipösen Kontrollen erhalten. Auffällige Veränderungen wurden bei einem Patienten gesehen; Dazu gehörten ein hohes Maß an Fibrose der Muskelschicht beteiligt, die vermutlich die Folgen der schweren und vielleicht repetitiven Gewebeverletzung von Stoffwechsel-, Gefäß- oder andere Komplikationen von Diabetes.
Diese Veränderungen sind im Einklang mit einem früheren Bericht zeigt starke Kollagenablagerung widerspiegelt und Fibrose in 4 Patienten mit diabetischer Gastroparese refraktären [6, 7]. Auf der anderen Seite, eine andere Studie von 16 Patienten mit langjähriger Diabetes (fünf von ihnen hatten gastroparesis) zeigte keine Abnormalitäten in der glatten Muskulatur (oder andere Strukturen) [8]. keiner dieser Studien Weiterhin fanden keine wesentlichen Veränderungen im Plexus myentericus, die im Gegensatz zu unseren Erkenntnissen in Kasten 2 ist, wo eine große Reduktion in myentericus neuronal Färbung wurde zusammen mit einer Verringerung Marker für inhibitorische Neurotransmitter gesehen. Obwohl wir nicht in dieser Studie Marker der Apoptose oder Zelltod studiert haben, schlägt die Feststellung einer verminderten PGP9.5 Kennzeichnungs dass diese Änderungen des Grads von neuronaler Verlust reflektieren und nicht einfach nur Verlust der Expression des synthetischen Enzyms oder Neurotransmitter. Allerdings Beweise für die tatsächliche Magenneuronenverlust bei Diabetes hat in entweder Tieren oder Patienten berichtet [2] nicht, obwohl eine Einzelfallstudie eines Patienten mit idiopathischer gastroparesis deutlich Zahlen von PGP 9.5-positive myenteric Neuronen reduziert ergab [9].
Stickstoffmonoxid ist einer der wichtigsten Neurotransmitter für die Aufrechterhaltung der normalen Magenmotilität und es gibt beträchtliche experimentelle Literatur eine Rolle für den Verlust in der Pathogenese der verzögerte Magenentleerung Verwicklung [10-19]. In jüngster Zeit wurde eine Studie von 36 männlichen Patienten diabetische Magenresektion unterzogen zeigten einen signifikanten Verlust von nNOS sowie SP-Expression; jedoch gab es keine Informationen darüber, ob diese Patienten waren symptomatisch oder hatten die Motilität des Magens [20] beeinträchtigt. Bei unserem Patienten mit schlecht eingestelltem Diabetes wurde die Verringerung der gesamten neuronalen Färbung durch einen signifikanten Verlust von nNOS begleitet, aber nicht Ausdruck SP, was darauf hindeutet, relativ spezifische Verletzungen zu hemmenden Neuronen. In diesem Zusammenhang ist unsere Studie auch die erste Veränderungen in HO-2, die konstitutive Form von Hämoxygenase zu melden, die für die Produktion von Kohlenmonoxid, ein anderes endogenes gasförmigem Neuromodulator von erheblicher Bedeutung in der inhibitorischen Kontrolle von Magen-Darm-Motilität weitgehend verantwortlich ist [3 , 21-25]. Die kombinierte Verlust beider inhibitorischen Moleküle so wird erwartet, dass eine tiefe Störung des Magen-Physiologie zu verursachen, wie bei unserem Patienten (Fall 2) zu sehen war. Dieser Fall zeigt auch die Unterschiede und Gemeinsamkeiten zwischen den Veränderungen der diabetischen Gastropathie als mit diabetischer Enteropathie verglichen. Letzteres wird auch mit dem Verlust von nNOS und TH-Expression assoziiert, aber im Gegensatz dazu stellt sich mit einer erhöhten Expression von SP [26], was darauf hindeutet, regionale Unterschiede in den Wirkungen von Diabetes auf dem Darmnervensystem.
Schließlich wir betrachteten auch Veränderungen in ICC mit c-Kit als Marker. ICC, darunter mehrere wichtige Rollen in Magen-Darm-Physiologie spielen, um die Schrittmacherrhythmus einstellen und die Teilnahme an der Neurotransmission und Mechanosensitivität [21, 27-29]. Sowohl in vivo als auch in vitro Studien der experimentellen Diabetes Bericht ICC Verarmungs vielleicht sekundär zu Verlust von Insulin /IGF und /oder Stickstoffmonoxid oder einem anderen, noch nicht definiert, Überlebensfaktoren [7, 30-32]. Unsere Ergebnisse von signifikanten Verlust von c-Kit-Expression in Fall 2 sind konsistent mit anderen Änderungen in diesem Patienten festgestellt und mit den Schwellen Berichten beim Menschen. So wurden von neun Patienten mit refraktärer vier diabetischen gastroparesis fanden einen signifikanten Verlust von ICC zu haben [33]. Eine Reduktion der c-Kit-Färbung wurde auch in der Studie auf diabetischen Patienten nach Magenresektion für Krebs [20] zur Kenntnis genommen.
Unsere Studie ist wichtig, da sie einen seltenen Einblick in die pathologische und molekulare Veränderungen der potentiellen Bedeutung liefert in der Pathogenese der diabetischen gastroparesis. Darüber hinaus gibt es einige bemerkenswerte Lehren aus diesen Fällen. Zunächst schien es bemerkt eine deutliche Korrelation zwischen den histologischen Veränderungen zu sein und den klinischen Verlauf von Diabetes, vielleicht was auf die Bedeutung der schlechten glykämischen Kontrolle in ihrer Entwicklung. Die Prävalenz der verzögerten Magenentleerung korreliert schwach mit der Dauer von Diabetes [34]. Ähnliche Faktoren, wie extreme Hyper- oder Hypoglykämie, auch wenn von kurzer Dauer, kann noch wichtiger sein, da beide Bedingungen experimentell neuronale Verletzung und Tod zu verursachen gezeigt worden sind (obwohl Hyperglykämie wurde ICC in einem Tiermodell zu beeinflussen nicht gezeigt) [31, 35, 36]. Es ist daher möglich, dass Patienten 1 großen Veränderungen im Magen-Pathologie verschont wurde, weil sie eine kürzere und metabolisch stabiler Verlauf von Diabetes als Patient 2. Das einzige Ergebnis der Anmerkung im Gewebe von diesem Patienten war eine leichte Abnahme der TH-Immunreaktivität in der erfahrene Ringmuskelschicht, jedoch nicht in dem Plexus myentericus. Da die extrinsische Nervensystem nicht direkt glatte Muskulatur innervieren, können diese Fasern darstellen Nerven ihren Weg in die submucosale plexus durchquert. Alternativ könnten diese auch aus intrinsischen Neuronen Prozesse sein, da es eine Teilmenge von magensaftresistenten Nerven, die auch TH exprimiert [37]. Unabhängig davon, bleibt die clinicopathological Implikation dieser Feststellung unklar.
Bemerkenswerter als die obige Beobachtung war jedoch die Tatsache, dass die Änderungen in der Magenwand keine Beziehung zur klinischen Symptomatik zu haben schien. Somit ist trotz vergleichbarer klinischen Schweregrad hatten die beiden Patienten dramatisch Unterschiede bei Magen Pathologie, mit einem im wesentlichen normal ist und das andere ein Spektrum von Anomalien sind Anzeigen von Nerven beeinflussen, Muskel- und ICC. Diese Ergebnisse bieten Platz für verschiedene Spekulationen. Erstens ist es möglich, dass die Änderungen in Fall 2 repräsentieren "Endstadium" Pathologie von kumulativen und sich wiederholende metabolischen Beleidigungen zur Folge hat. Als solche ihre große klinische Bedeutung kann intractability vorherzusagen anstatt Verursachung, die sicherlich durch den Ausfall dieses Patienten vorgeschlagen wird allen Eingriffen einschließlich Magen elektrische Stimulation zu reagieren. Wenn dies wahr ist, dann sich gastroparesis Symptome können aufgrund von Änderungen, die entweder früher auftreten (wie etwa dem geringen Verlust an TH immunoreaktive Fasern in der kreisförmigen Muskelschicht) oder sind zu fein, um durch die Techniken detektiert werden wir verwendet haben (zB Abnormalitäten in subzellulären Signalwege in Abwesenheit von morphologischen Veränderungen, wie in Magenmuskel von diabetischen Tieren [38] beschrieben.
Zweitens könnte man argumentieren, dass Patienten die Symptome Mechanismen beteiligt, die wir nicht, wie hatte untersuchen Vagus Dysfunktion (durch das Vorhandensein von Ruhetachykardie in beiden Fällen vorgeschlagen). Änderungen in der Vagus-Funktion wurden traditionell in der Pathogenese der gastroparesis verwickelt, obwohl solide Beweise fehlen und die Korrelation zwischen autonome Dysfunktion und verzögerte Magenentleerung bestenfalls bescheiden ist [2 , 34]. Schließlich ist es möglich, dass diabetische Gastroparese wirklich eine heterogene Erkrankung ist und dass, während einige Patienten offensichtlich Magen Pathologie haben (wie im Fall 2), andere können eine pathophysiologisch unterschiedliche Form gastroparesis von zirkulierenden Autoimmunfaktoren resultierenden entwickeln, die dazu führen können Dysfunktion, aber nicht Unterbrechung der Nerven oder Muskeln, wie beschrieben wurde [39, 40].
Schlussfolgerung Abschließend
haben wir eine detaillierte pathologische Untersuchung von zwei Patienten mit diabetischer Gastroparese beschrieben. Während es schwierig ist, auf einer so kleinen Zahl zu verallgemeinern basieren, stellen diese Fälle einen Einblick in die Pathogenese der gastroparesis bieten und auch die Grundlage für mehrere wichtige Hypothese für künftige Studien liefern
Abkürzungen
nNOS.
neuronale Stickstoffmonoxid-Synthase
HO-2:
Hämoxygenase-2
ICC:
interstitiellen Cajal-Zellen
SP:
Substanz P.
Erklärungen
Danksagung
Diese Arbeit wurde teilweise durch NIDDK U01 DK073983-01 unterstützt ( PJP, GF) und DK DK68055 und DK57061 (GF)
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Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.

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