TCGA forskare identifierar fyra subtyper av magen cancer

301-496-6641

stomachcancer delas in i fyra olika molekylära subtyper forskare Cancer Genome Atlas (TCGA) Nätverks har hittat. I studien, som publiceras på nätet 23 juli, 2014, i naturen, forskarna rapporterar att denna upptäckt kan ändra hur forskare tänka på att utveckla behandlingar för magcancer, även kallad gastric cancer eller gastric adenokarcinom.

I stället för att gastric cancer som en enda sjukdom, som har gjort tidigare, forskare nu att kunna utforska terapier i definierade uppsättningar av patienter vars tumörer har specifika genomiska avvikelser. Stomachcancer är den främsta orsaken till cancerrelaterad dödlighet i hela världen, vilket resulterar i uppskattningsvis 723,000 dödsfall årligen.

Tidigare försök att undersöka de kliniska egenskaperna hos magcancer hindrades av hur olika cancerceller kan se i mikroskop, även då från samma tumör. Forskarna hoppas att den nya klassificeringssystemet kommer att fungera som en värdefull komplement till nuvarande patologi klassificeringssystemet, som har två kategorier:. Diffus och tarm

"En viktig förväg med det här projektet är att vi har identifierat och utvecklat en mycket mer användbar klassificeringssystem för att hitta grupper av magcancer som har distinkta molekylära funktioner, och samtidigt, vi identifierade också viktiga mål för att driva i olika patientgrupper ", säger Adam Bass, MD, Harvard Medical School, Dana- Farber Cancer Institute, Broad Institute, Boston, och en av de ledande utredarna på projektet. "Detta kommer att ge en stark grund för att kategorisera sjukdomen och för att göra detta på ett sätt som vi kan utveckla kliniska prövningar baserat på några av de kritiska molekylära förändringar som driver olika typer av cancer."

Forskarna identifierat de nya undergrupper genom komplexa statistiska analyser av molekylära data från 295 tumörer. De använde sex molekylär analys plattformar inklusive DNA-sekvensering, RNA-sekvensering, och proteinchip.

Tumörer i den första gruppen, som motsvarade 9 procent av tumörerna, var positiva för Epstein-Barr-virus (EBV) och hade flera andra molekylära gemensamhet. Tumörer i en andra undergrupp (22 procent av tumörerna) hade högt mikrosatellitinstabilitet (MSI), som är tendensen med avseende på mutationer att ackumuleras i upprepade sekvenser av DNA. De återstående undergrupper skilde sig i nivån av somatiska kopietal förändringar (SCNAs), som kan bli följden av dubbel eller radering av delar av genomet. Tumörerna i tredje undergruppen, som består 20 procent av tumörerna, ansågs ha en låg nivå av SCNAs och kallades genomiskt stabil. Resterande 50 procent av tumörer klassificerades som kromosomalt instabil, med en hög grad av SCNAs.

EBV-positiva undergrupp av tumörer var av särskilt intresse. EBV är mest känd i USA som orsak till infektiös mononukleos som kännetecknas av feber, ont i halsen, och svullna lymfkörtlar, särskilt i nacken. EBV är också misstänks orsaka vissa cancerformer, inklusive nasofarynxcancer och vissa typer av lymfom. Tidigare forskning har visat att EBV kan upptäckas i en minoritet av gastric adenokarcinom och att EBV-generna uttrycks i dessa tumörer. Däremot fann denna studie att närvaron av EBV i gastriska tumörer är förknippad med ett antal andra molekylära egenskaper.

Först forskarna observerade att EBV-positiva tumörer visade en hög frekvens av mutationer i PIK3CA genen, som kodar för en del av ett protein, PI3-kinas, vilket är nödvändigt för celltillväxt och delning och många andra cellulära aktiviteter som är viktiga i cancer. Även 80 procent av EBV-positiva tumörer hyste ett protein förändras förändring i PIK3CA var PIK3CA mutationer finns i tre procent till 42 procent av tumörer i andra magsäckscancer subtyper. Forskarna föreslog att EBV-positiva tumörer kan svara på PI3-kinas-hämmare, varav några är i de tidiga stadierna av testning i kliniska prövningar men som ännu inte godkänts av US Food and Drug Administration för allmänt bruk.

Vissa tumörer i EBV-positiva gruppen visade också fler genkopior som produceras i en kromosomregion som innehåller JAK2-genen. Den JAK2-proteinet underlättar celltillväxt och delning, och ökat uttryck av JAK2 kan felaktigt aktivera celltillväxt. Den förstärkta regionen innehåller också gener för två proteiner, PD-L1 och PD-L2, som undertrycker immunsvar; deras ökade uttryck kan hjälpa tumörer fly förstörelse av immunsystemet. Utredarna föreslog att dessa resultat vid utvärdering av JAK2-hämmare och PD-L1 /2-antagonister för behandling av EBV-positiva gastric cancer.

Och EBV-positiva gruppen visade en betydligt högre prevalens av DNA hypermethylation än någon annan cancer subtyp rapporterats av TCGA forskare. Metylering är processen att lägga metylgrupper till DNA, vilket minskar genuttryck. Hypermetylering uppstår när denna mekanism fortsätter avvikande, lugna gener som ska vara aktiva. I EBV-positiva tumörgrupp, var hypermethylation oftast observeras i promotorregioner av gener, vilket skulle förhindra uttrycket av gener

". Att få dessa insikter om sambandet mellan EBV och magcancer är typ av banbrytande forskning som NIH är glada över att vara en del av. Vi ser fram emot de potentiella kliniska betydelsen av denna upptäckt, " sade NIH Director Francis S. Collins, MD, Ph.D.

"Denna studie förstärker värdet av den metod vi använder för att studera genom mångfald och likheten mellan tumörer i många olika cancertyper", säger NCI direktör Harold Varmus, MD "Endast en sådan systematisk analys kunde ha gett iakttagelser om sambandet mellan EBV och flera provokativa molekylära egenskaper."

Viktiga insikter kom också från analyser av de tre andra magsäckscancer grupper. Till exempel, tumörer i genomiskt stabil subtypen innehöll frekventa mutationer i en gen som kallas RhoA, vars produkt interagerar med andra cellulära proteiner för att hjälpa cellerna ändra form och migrera, vilket kan vara viktigt i tumörtillväxt. Detta fynd tyder möjliga mål för behandling av tumörer av denna subtyp. Och tumörer i den kromosomala instabil subtypen innehöll täta amplifieringar av gener som kodar för receptorproteiner på utsidan av cellen, vilket leder till främjande av avvikande celltillväxt. Droger är redan tillgängliga för att bromsa aktiviteten hos vissa av dessa proteiner.

"Denna senaste studie TCGA visar återigen vikten av sin omfattande design", säger NHGRI direktör Eric Green, M.D., Ph.D. "Dessa resultat ger oss nya viktiga iska insikter i en orsak till en dödlig form av cancer ".

TCGA förvaltas gemensamt av National Cancer Institute (NCI) och National Human Genome Research Institute (NHGRI) båda delarna av National Institutes of Health (NIH), att övergripande karakterisera genomen hos mer än 30 typer av cancer. Den TCGA Research Network har genererat uppgifter och publicerat analyser på ett antal cancerformer, som alla kan hittas på TCGA hemsida http://www.cancergenome.nih.gov.
###

Hänvisning: Cancer Genome Atlas Research Network. Omfattande Molekylär karakterisering av magcancer. . Nature
Online 23 juli 2014. doi: 10.1038 /nature13480

TCGA genererade data är fritt tillgängliga i förväg för publicering på TCGA Data Portal, http: //TCGA-data. nci.nih.gov/tcga och CGHub, https://cghub.ucsc.edu. Den TCGA Research Network innehåller mer än 150 forskare vid dussintals institutioner över hela nationen. En förteckning över deltagarna finns på http://cancergenome.nih.gov/abouttcga/overview. Mer detaljer om TCGA, inklusive Snabbfakta, Q & A, grafik, ordlista, en kort guide till genomik och mediabibliotek av bilder finns på http://cancergenome.nih.gov
.