TCGA onderzoekers identificeren vier subtypen van maagkanker

301-496-6641

Maag kanker vallen in vier verschillende moleculaire subtypes onderzoekers met The Cancer Genome Atlas (TCGA ) Network hebben gevonden. In de studie, gepubliceerd online 23 juli 2014, in Nature, de wetenschappers melden dat deze ontdekking zou kunnen veranderen hoe onderzoekers denken over het ontwikkelen van behandelingen voor maagkanker, ook wel maagkanker of maag adenocarcinomen.

In plaats van overweegt de maag kanker als een ziekte, zoals is gedaan in het verleden, onderzoekers nu kunnen therapieën verkennen in gedefinieerde sets van patiënten met tumoren specifieke genomische afwijkingen. Maagkankers zijn een belangrijke oorzaak van kanker-gerelateerde sterfte wereldwijd, waardoor naar schatting 723.000 sterfgevallen per jaar.

Eerdere pogingen onderzocht de klinische kenmerken van maagkanker gehinderd door hoe verschillend kankercellen kijken onder een microscoop, zelfs wanneer uit dezelfde tumor. De onderzoekers hopen dat het nieuwe classificatiesysteem als een waardevolle aanvulling op het huidige pathologie classificatiesysteem, dat twee categorieën heeft zal dienen. Diffuse en intestinale

"Een belangrijke vooruitgang met dit project is dat we hebben geïdentificeerd en ontwikkeld een veel nuttiger classificatiesysteem aan groepen van maagkanker dat verschillende moleculaire kenmerken hebben te vinden, en op hetzelfde moment, hebben we ook een aantal essentiële doelstellingen na te streven in de verschillende groepen van patiënten, "zei Adam Bass, MD, Harvard Medical School, Dana- Farber Cancer Institute, het Broad Institute, Boston, en een van de leidende onderzoekers op het project. "Dit zal een sterke basis voor het categoriseren van de ziekte en dit op een manier waarop we klinische proeven kunnen ontwikkelen gebaseerd op een aantal van de kritieke moleculaire veranderingen die rijdt verschillende soorten kanker."

De onderzoekers identificeerde de nieuwe subgroepen door middel van complexe statistische analyses van moleculaire gegevens van 295 tumoren. Ze gebruikten zes moleculaire analyse platforms waaronder DNA sequencing, RNA sequentie, en eiwitarrays.

Tumoren in de eerste groep, die 9 procent van de tumoren vertegenwoordigde, waren positief voor Epstein-Barr virus (EBV) en had verschillende andere moleculaire gemeenschappelijkheden. Tumoren in een tweede subgroep (22 procent van de tumoren) hadden hoge microsatelliet instabiliteit (MSI), die de neiging van mutaties te accumuleren in herhaalde sequenties van DNA. De overblijvende subgroepen verschilden in de mate van somatische kopieaantal veranderingen (SCNAs), die kunnen voortvloeien uit duplicatie of deletie van delen van het genoom. De tumoren in de derde subgroep die 20 procent van de tumoren omvatten, werden beschouwd als een lage SCNAs hebben en hun genomisch genoemd stabiel. De overige 50 procent van de tumoren werden geclassificeerd als chromosomaal instabiel, met een hoog SCNAs.

De EBV-positieve subgroep van tumoren van bijzonder belang. EBV is vooral bekend in de Verenigde Staten als oorzaak van infectieuze mononucleosis, die wordt gekenmerkt door koorts, zere keel, en gezwollen lymfeklieren, vooral in de nek. EBV wordt ook verdacht van het veroorzaken van bepaalde kankers, zoals nasofaryngeale carcinomen en sommige vormen van lymfoom. Eerder onderzoek had aangetoond dat EBV kan worden gedetecteerd in een minderheid van maag adenocarcinomen en EBV genen tot expressie in deze tumoren. Echter, deze studie bleek dat de aanwezigheid van EBV in maag tumoren geassocieerd met een aantal andere moleculaire eigenschappen.

Ten eerste, de onderzoekers vastgesteld dat EBV-positieve tumoren vertoonden een hoge mutatiefrequentie in het PIK3CA-gen, dat codeert voor een component van een eiwit, PI3-kinase, die essentieel is voor groei en celdeling en vele andere cellulaire activiteiten die belangrijk zijn bij kanker. Hoewel 80 procent van de EBV-positieve tumoren herbergde een eiwit verandert verandering van PIK3CA werd PIK3CA mutaties gevonden in 3 procent tot 42 procent van tumoren van de andere subtypes maagkanker. De onderzoekers gesuggereerd dat EBV-positieve tumoren zouden kunnen uitvoeren PI3-kinase inhibitoren, waarvan sommige in de vroege stadia van het testen in klinische onderzoeken maar nog niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration voor algemeen gebruik.

Sommige tumoren in de EBV-positieve subgroep toonde ook genkopieën geproduceerd in een chromosomaal gebied dat het JAK2-gen. De JAK2 eiwit bevordert celgroei en celdeling, en de verhoogde expressie van JAK2 ongepast zullen activeren celgroei. Het geamplificeerde gebied bevat ook de genen voor twee eiwitten, PD-L1 en PD-L2, die immuunresponsen onderdrukken; hun verhoogde expressie zou kunnen tumoren ontsnappen vernietiging door het immuunsysteem. De onderzoekers gesuggereerd dat deze bevindingen ondersteunen de evaluatie van JAK2 remmers en PD-L1 /2-antagonisten voor de behandeling van EBV-positieve maagkanker.

De EBV-positieve subgroep toonde een veel hogere prevalentie van DNA hypermethylatie dan alle andere kanker subtype door TCGA onderzoekers gemeld. Methylering is het proces waarbij methylgroepen aan DNA, die genexpressie vermindert. Hypermethylering treedt op wanneer dit mechanisme blijft afwijkend, het stilleggen van genen die actief moet zijn. In de EBV-positieve tumor subgroep werd Hypermethylering vaakst waargenomen in de promotergebieden van genen, die de expressie van de genen verhindert

". Verwerven deze inzichten in het verband tussen EBV en maagkanker is de type baanbrekend onderzoek dat NIH is verheugd om een ​​deel van zijn. We kijken uit naar de mogelijke klinische implicaties van deze ontdekking, " zei NIH directeur Francis S. Collins, MD, Ph.D.

"Deze studie versterkt de waarde van de aanpak die we gebruiken om genomische diversiteit en gelijkheid tussen tumoren van veel verschillende soorten kanker te bestuderen," zei NCI directeur Harold Varmus, MD "Alleen een dergelijke systematische analyse zou hebben opgeleverd observaties over het verband tussen EBV en een aantal provocerende moleculaire kenmerken."

Belangrijke inzichten kwam ook uit analyses van de drie andere maagkanker subgroepen. Bijvoorbeeld, tumoren van het genomisch stabiele subtype aanwezig frequente mutaties in een gen genaamd RhoA, waarvan het product een wisselwerking met andere cellulaire eiwitten om cellen van vorm veranderen en migreren, die belangrijk zijn in tumorgroei zijn. Deze bevinding suggereert mogelijke doelwitten voor de behandeling van tumoren van dit subtype. En tumoren van de chromosomale instabiele subtype bevatte frequent amplificaties van genen die coderen voor receptoreiwitten aan de buitenkant van de cel, wat leidt tot het bevorderen van afwijkende celgroei. Drugs zijn reeds beschikbaar om de activiteit van een aantal van deze eiwitten in bedwang te houden.

"Deze meest recente TCGA studie weer toont het belang van de uitgebreide ontwerp," zei NHGRI directeur Eric Green, M.D., Ph.D. "Deze resultaten geven ons belangrijke nieuwe genomic inzichten in een oorzaak van een dodelijke vorm van kanker ".

TCGA wordt gezamenlijk beheerd door de National Cancer Institute (NCI) en de National Human Genome Research Institute (NHGRI), beide delen van de National Institutes of Health (NIH), om volledig karakteriseren de genomen van meer dan 30 soorten kanker. De TCGA Research Network heeft gegenereerde data en gepubliceerd analyseert op een aantal kankers, die allemaal kunnen worden gevonden op de website TCGA, http://www.cancergenome.nih.gov.
###

Reference: The Cancer Genome Atlas Research Network. Uitgebreide moleculaire karakterisering van adenocarcinoom van de maag. . Natuur
Online 23 juli 2014 doi: 10.1038 /nature13480

-TCGA gegenereerde data zijn vrij beschikbaar op voorhand van publicatie in het TCGA Data Portal, http: //TCGA-data. nci.nih.gov/tcga en CGHub, https://cghub.ucsc.edu. De TCGA Research Network omvat meer dan 150 onderzoekers van tientallen instellingen in de hele natie. Een lijst van deelnemers is beschikbaar op http://cancergenome.nih.gov/abouttcga/overview. Meer details over TCGA, waaronder Quick Facts, Q & A, graphics, verklarende woordenlijst, een korte handleiding voor genomics en een mediatheek van de beelden zijn te vinden op http://cancergenome.nih.gov
.