TCGA forskere identificerer fire undertyper af mavekræft

301-496-6641

Mave kræftformer falder i fire forskellige molekylære undertyper forskere med The Cancer Genome Atlas (TCGA ) Netværk har fundet. I undersøgelsen, offentliggjort online 23 juli 2014 i Nature, forskerne rapporterer, at denne opdagelse kan ændre, hvordan forskere mener om at udvikle behandlinger for mavekræft, også kaldet gastrisk kræft eller gastriske adenokarcinomer.

I stedet for at betragte gastrisk kræft som en enkelt sygdom, som det er sket i fortiden, forskere vil nu være i stand til at udforske behandlinger i definerede sæt patienter, hvis tumorer har specifikke genomiske abnormiteter. Mave kræftformer er en førende årsag til kræft-relaterede dødsfald på verdensplan, hvilket resulterer i en anslået 723.000 dødsfald årligt.

Tidligere forsøg på at undersøge de kliniske karakteristika for mavekræft blev hæmmet af, hvor forskelligt kræftceller kan se under et mikroskop, selv når fra den samme tumor. Forskerne håber, at det nye klassifikationssystem vil tjene som et værdifuldt supplement til den nuværende patologi klassifikationssystem, som har to kategorier:. Diffus og tarm

"Et centralt forhånd med dette projekt er, at vi har identificeret og udviklet en meget mere nyttigt klassifikationssystem at finde grupper af mavekræft, der har distinkte molekylære funktioner, og på samme tid, vi identificeret også centrale mål at forfølge i forskellige grupper af patienter, "siger Adam Bass, MD, Harvard Medical School, Dana- Farber Cancer Institute, de overordnede Institute, Boston, og en af ​​de ledende efterforskere på projektet. "Dette vil give et stærkt fundament for kategorisering sygdommen, og for at gøre det på en måde, hvorpå vi kan udvikle kliniske forsøg baseret på nogle af de kritiske molekylære forandringer, der kører forskellige klasser af kræft." Salg

Forskerne identificeret de nye undergrupper gennem komplekse statistiske analyser af molekylære data fra 295 tumorer. De brugte seks molekylær analyse platforme, herunder DNA-sekventering, RNA-sekventering, og proteinarrays.

Tumorer i den første gruppe, som udgjorde 9 procent af tumorerne, var positive for Epstein-Barr virus (EBV) og havde flere andre molekylære fællestræk. Tumorer i en anden undergruppe (22 procent af tumorerne) havde høj mikrosatellit instabilitet (MSI), som er tendensen for mutationer akkumuleres i gentagne sekvenser af DNA. De resterende undergrupper afveg i niveauet af somatiske kopital ændringer (SCNAs), der kan skyldes kopiering eller sletning af dele af genomet. Tumorerne i den tredje undergruppe, der omfattede 20 procent af tumorerne, blev anset for at have et lavt niveau af SCNAs og blev kaldt genomisk stabil. De resterende 50 procent af tumorer blev klassificeret som kromosomalt ustabil, med et højt niveau af SCNAs.

EBV-positive undergruppe af tumorer var af særlig interesse. EBV er bedst kendt i USA som årsagen til infektiøs mononukleose, der er karakteriseret ved feber, ondt i halsen, og hævede lymfekirtler, især i nakken. EBV er også mistænkt for at forårsage visse kræftformer, herunder nasopharyngeal carcinom og nogle typer af lymfom. Tidligere forskning har vist, at der kan påvises EBV i et mindretal af gastrisk adenokarcinom, og at EBV generne udtrykkes i disse tumorer. denne undersøgelse viste imidlertid, at tilstedeværelsen af ​​EBV i gastriske tumorer er forbundet med en række andre molekylære karakteristika.

Først observerede forskerne, at EBV-positive tumorer viste en høj frekvens af mutationer i PIK3CA genet, som koder for en del af et protein, PI3-kinase, hvilket er vigtigt for cellevækst og deling og mange andre cellulære aktiviteter, som er vigtige i cancer. Selvom 80 procent af EBV-positive tumorer husede et protein skiftende ændring i PIK3CA blev PIK3CA mutationer findes i 3 procent til 42 procent af tumorer i andre mavekræft undertyper. Forskerne foreslog, at EBV-positive tumorer kan reagere på PI3-kinase inhibitorer, hvoraf nogle er i de tidlige stadier af test i kliniske forsøg, men endnu ikke er godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration til almindelig brug.

Nogle tumorer i EBV-positive undergruppe viste også flere genkopier der produceres i en kromosomal region, der indeholder JAK2-genet. Den JAK2-proteinet letter cellevækst og deling, og den øgede ekspression af JAK2 kan uhensigtsmæssigt aktivere cellevækst. Den amplificerede region indeholder også generne for to proteiner, PD-L1 og PD-L2, der undertrykker immunresponser; deres forøgede ekspression kan hjælpe tumorer undslippe destruktion af immunsystemet. Forskerne foreslog, at disse fund støtte evalueringen af ​​JAK2 hæmmere og PD-L1 /2-antagonister til behandling af EBV-positive gastriske cancere.

og EBV-positive undergruppe udviste en langt højere forekomst af DNA hypermethylering end enhver anden cancer undertype rapporteret af TCGA forskere. Methylering er processen med at tilføje methylgrupper til DNA, hvilket reducerer genekspression. Hypermethylering forekommer, når denne mekanisme fortsætter aberrerende, quieting gener, der skal være aktiv. I EBV-positive tumor undergruppe blev hypermethylering oftest observeret i promotorområder af gener, som kan forhindre ekspression af generne

". Opnåelse af disse indsigt i sammenhængen mellem EBV og mavekræft er type banebrydende forskning, som NIH er glad for at være en del af. Vi ser frem til de potentielle kliniske implikationer af denne opdagelse, " sagde NIH direktør Francis S. Collins, MD, Ph.D.

"Denne undersøgelse forstærker værdien af ​​den tilgang, vi bruger til at studere genomisk mangfoldighed og lighed blandt tumorer af mange forskellige typer kræft," siger NCI Director Harold Varmus, MD "Kun sådan en systematisk analyse kunne have givet bemærkninger om sammenhængen mellem EBV og flere provokerende molekylære karakteristika."

Vigtige indsigter også kom fra analyser af de tre andre mavekræft undergrupper. For eksempel tumorer i genomisk stabil subtype indeholdt hyppige mutationer i et gen kaldet RhoA, hvis produkt interagerer med andre cellulære proteiner for at hjælpe cellerne ændre form og migrere, hvilket kan være vigtigt i tumorvækst. Dette fund tyder på mulige mål til behandling af tumorer i denne subtype. Og tumorer i det kromosomale ustabil subtype indeholdt hyppige amplifikationer af gener, der koder receptorproteiner på ydersiden af ​​cellen, hvilket fører til fremme af aberrerende cellevækst. Narkotika er allerede til rådighed for at bremse aktiviteten af ​​nogle af disse proteiner.

"Det seneste TCGA undersøgelse igen viser betydningen af ​​den omfattende design," siger NHGRI direktør Eric Green, M.D., Ph.D. "Disse resultater giver os vigtige nye genomiske indsigter i en årsag til en dødelig form for kræft ".

TCGA forvaltes af National Cancer Institute (NCI) og National Human Genome Research Institute (NHGRI), begge dele af National Institutes of Health (NIH), at omfattende karakterisere genomer af mere end 30 typer af kræft. Den TCGA Forskningsnettet har genereret data og offentliggjort analyser af en række kræftformer, som alle kan findes på TCGA hjemmeside, http://www.cancergenome.nih.gov.
###

reference: The Cancer Genome Atlas Research Network. Omfattende Molekylær karakterisering af gastrisk adenocarcinom. . Natur
Online 23. juli 2014. doi: 10.1038 /nature13480

er frit tilgængelige TCGA-genererede data forud for offentliggørelse på TCGA Data Portal, http: //TCGA-data. nci.nih.gov/tcga, og CGHub, https://cghub.ucsc.edu. Den TCGA Forskningsnettet omfatter mere end 150 forskere på snesevis af institutioner i hele nationen. En liste over deltagere er tilgængelig på http://cancergenome.nih.gov/abouttcga/overview. Flere detaljer om TCGA, herunder Hurtige fakta, Q & A, grafik, ordliste, en kort vejledning til genomforskning og et mediebibliotek billeder kan findes på http://cancergenome.nih.gov
.