investigadores del TCGA identifican cuatro subtipos de cáncer de estómago

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Los cánceres del estómago se dividen en cuatro subtipos moleculares distintos investigadores con Genoma del Cáncer Atlas (TCGA ) Red de haber encontrado. En el estudio, publicado en línea el 23 de julio de 2014, en la revista Nature, los científicos informan de que este descubrimiento podría cambiar la forma en que los investigadores piensan desarrollo de tratamientos para el cáncer de estómago, también llamado cáncer gástrico o adenocarcinomas gástricos.

En lugar de considerar gástrica el cáncer como una enfermedad única, como se ha hecho en el pasado, los investigadores ahora será capaz de explorar terapias en conjuntos definidos de pacientes cuyos tumores tienen anomalías específicas del genoma. los cánceres de estómago son la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo, lo que resulta en un estimado de 723.000 muertes al año.

Los intentos anteriores para examinar las características clínicas de cáncer gástrico fueron obstaculizados por lo diferente que las células cancerosas pueden ver con un microscopio, incluso cuando a partir del mismo tumor. Los investigadores esperan que el nuevo sistema de clasificación servirá como un valioso complemento de la patología del sistema de clasificación actual, que tiene dos categorías:. Difuso e intestinal

"Un avance fundamental de este proyecto es que hemos identificado y desarrollado un sistema de clasificación mucho más útil para encontrar grupos de cáncer gástrico que tienen características moleculares distintas, y, al mismo tiempo, también identificó los principales objetivos a seguir en diferentes grupos de pacientes ", dijo Adam Bass, MD, Escuela de Medicina de Harvard, Dana- Farber Cancer Institute, el Instituto Broad, de Boston, y uno de los principales investigadores en el proyecto. "Esto proporcionará una base sólida para la clasificación de la enfermedad y para hacerlo de una manera en la que podemos desarrollar ensayos clínicos sobre la base de algunas de las alteraciones moleculares críticos que están impulsando diferentes clases de cáncer."

Los investigadores identificado los nuevos subgrupos a través de complejos análisis estadísticos de datos moleculares de 295 tumores. Se utilizaron seis plataformas de análisis molecular incluyendo la secuenciación de ADN, secuenciación de ARN, y matrices de proteínas.

Los tumores en el primer grupo, lo que representó un 9 por ciento de los tumores, fueron positivos para el virus de Epstein-Barr (EBV) y tenía varios otros elementos comunes moleculares. Los tumores en un segundo subgrupo (22 por ciento de los tumores) tenían alta inestabilidad de microsatélites (MSI), que es la tendencia de las mutaciones se acumulan en secuencias repetidas de ADN. Los subgrupos restantes difieren en el nivel de las alteraciones del número de copias somáticas (scnas), que pueden resultar de la duplicación o eliminación de secciones del genoma. Los tumores en el tercer subgrupo, que comprendía 20 por ciento de los tumores, se considera que tienen un bajo nivel de scnas y fueron llamados genómicamente estable. El restante 50 por ciento de los tumores fueron clasificados como cromosómicamente inestable, con un alto nivel de scnas.

El subgrupo VEB positivo de los tumores fue de particular interés. EBV es el más conocido en Estados Unidos como la causa de la mononucleosis infecciosa, que se caracteriza por fiebre, dolor de garganta y ganglios linfáticos, especialmente en el cuello. EBV también se sospecha de causar ciertos tipos de cáncer, incluyendo el carcinoma nasofaríngeo y algunos tipos de linfoma. La investigación anterior ha demostrado que el EBV puede ser detectada en una minoría de los adenocarcinomas gástricos y que los genes de EBV se expresan en los tumores. Sin embargo, este estudio encontró que la presencia de EBV en tumores gástricos se asocia con un número de otras características moleculares.

En primer lugar, los investigadores observaron que los tumores EBV positivo muestran una alta frecuencia de mutaciones en el gen PIK3CA, que codifica para un componente de una proteína, PI3-quinasa, que es esencial para el crecimiento y la división celular, y muchas otras actividades celulares que son importantes en el cáncer. Aunque el 80 por ciento de los tumores EBV positivo albergaba una alteración proteína cambiante en PIK3CA, las mutaciones PIK3CA se encontraron en 3 por ciento a 42 por ciento de los tumores de los otros subtipos de cáncer gástrico. Los científicos sugieren que los tumores EBV positivos podrían responder a los inhibidores de la PI3-quinasa, algunos de los cuales están en las primeras etapas de la prueba en ensayos clínicos, pero aún no están aprobados por la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos para el uso general.

Algunos tumores en el subgrupo positivo al EBV también mostraron más copias de genes que se producen en una región cromosómica que contiene el gen JAK2. La proteína JAK2 facilita el crecimiento y la división celular y el aumento de expresión de JAK2 puede activar el crecimiento celular inapropiada. La región amplificada también contiene los genes para dos proteínas, PD-L1 y PD-L2, que suprimen las respuestas inmunes; su incremento en la expresión puede ayudar a tumores escapar de la destrucción por el sistema inmune. Los investigadores sugirieron que estos resultados apoyan la evaluación de inhibidores de JAK2 y /2 antagonistas de PD-L1 para el tratamiento de los cánceres gástricos EBV positivo
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y el subgrupo positivo al EBV mostró una prevalencia mucho mayor de la hipermetilación del ADN de cualquier otro subtipo de cáncer reportado por investigadores del TCGA. La metilación es el proceso de añadir grupos metilo al ADN, lo que reduce la expresión génica. Hipermetilación ocurre cuando este mecanismo continúa de manera aberrante, calmar los genes que deberían estar activo. En el subgrupo de tumores EBV positivo, se observó la hipermetilación mayor frecuencia en las regiones promotoras de los genes, lo que impediría la expresión de los genes

". Lograr estos conocimientos sobre la conexión entre el EBV y el cáncer gástrico es la tipo de investigación innovadora que NIH se complace en ser parte de. Esperamos que las posibles implicaciones clínicas de este descubrimiento, " dijo NIH director Francis S. Collins, MD, Ph.D.

"Este estudio refuerza el valor del enfoque que estamos usando para estudiar la diversidad genómica y la similitud entre los tumores de muchos tipos diferentes de cáncer", dijo el director del NCI Harold Varmus, MD "Sólo un análisis sistemático podría haber cedido observaciones acerca de la asociación entre el EBV y varias características moleculares de provocación."

ideas importantes también vino de los análisis de los otros tres subgrupos de cáncer gástrico. Por ejemplo, los tumores del subtipo genómicamente estable contenían mutaciones frecuentes en un gen llamado RHOA, cuyo producto interactúa con otras proteínas celulares para ayudar a las células cambian de forma y migran, que puede ser importante en el crecimiento tumoral. Este hallazgo sugiere posibles dianas para el tratamiento de tumores de este subtipo. Y tumores del subtipo inestable cromosómico contenían amplificaciones frecuentes de genes que codifican proteínas receptoras en el exterior de la célula, lo que lleva a la promoción del crecimiento celular aberrante. Medicamentos que ya están disponibles para frenar la actividad de algunas de estas proteínas.

"Este estudio más reciente TCGA demuestra una vez más la importancia de su diseño integral", dijo el Director NHGRI Eric Green, M. D., Ph.D. "Estos resultados nos dan nuevos e importantes conocimientos genómicos en una causa de una forma mortal de cáncer de ".

TCGA es administrado conjuntamente por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) y el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI), ambas partes de los Institutos nacionales de Salud (NIH), para caracterizar exhaustivamente los genomas de más de 30 tipos de cáncer. La Red de Investigación TCGA ha generado datos y publicado análisis sobre varios tipos de cáncer, todos los cuales se pueden encontrar en el sitio web TCGA, http://www.cancergenome.nih.gov.
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Referencia: La Red de Investigación Atlas del Genoma del cáncer. Caracterización Molecular integral de adenocarcinoma gástrico. . naturaleza en línea el 23 de julio de 2014. doi: 10.1038 /nature13480

son de libre acceso de datos generado TCGA-antes de la publicación en el Portal de Datos TCGA, http: //TCGA-datos. nci.nih.gov/tcga, y CGHub, https://cghub.ucsc.edu. La Red de Investigación TCGA incluye más de 150 investigadores de decenas de instituciones de todo el país. La lista de participantes está disponible en http://cancergenome.nih.gov/abouttcga/overview. Más detalles sobre TCGA, incluyendo: Datos interesantes, Q & A, gráficos, glosario, una breve guía de la genómica y la videoteca de imágenes se pueden encontrar en http://cancergenome.nih.gov
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