TCGA forskere identifisere fire undergrupper av magen cancer

301-496-6641

Mage kreft faller inn i fire forskjellige molekylære subtyper forskere med Kreft Genome Atlas (TCGA) Network har funnet. I studien, publisert online 23 juli 2014, Ut i naturen, forskere rapporterer at dette funnet kan endre hvordan forskere tenker om å utvikle behandlinger for magekreft, også kalt gastrisk kreft eller mage adenokarsinomer.

I stedet for å vurderer gastric kreft som en enkelt sykdom, som har blitt gjort i det siste, forskere vil nå være i stand til å utforske behandling i definerte sett av pasienter med tumorer har spesifikke genomiske avvik. Mage kreft er en ledende årsak til kreft-relaterte dødelighet på verdensbasis, noe som resulterer i anslagsvis 723,000 dødsfall årlig.

Tidligere forsøk på å undersøke kliniske kjennetegn ved magekreft ble hindret av hvor forskjellig kreftceller kan se under et mikroskop, selv når det fra det samme tumor. Forskerne håper at det nye klassifiseringssystemet vil fungere som et verdifullt supplement til dagens patologi klassifiseringssystemet, som har to kategorier:. Diffus og tarm

"En nøkkel forhånd med dette prosjektet er at vi har identifisert og utviklet en mye mer nyttig klassifiseringssystemet for å finne grupper av magekreft som har forskjellige molekylære funksjoner, og samtidig har vi også identifisert viktige mål å forfølge i ulike grupper av pasienter, "sier Adam Bass, MD, Harvard Medical School, Dana- Farber Cancer Institute, Broad Institute, Boston, og en av de ledende etterforskere på prosjektet. "Dette vil gi et sterkt fundament for å kategorisere sykdom og for å gjøre det på en måte der vi kan utvikle kliniske studier basert på noen av de kritiske molekylære endringer som driver ulike klasser av kreft."

Forskerne identifisert de nye undergruppene gjennom komplekse statistiske analyser av molekylære data fra 295 svulster. De brukte seks molekylære analyser plattformer, inkludert DNA sekvensering, RNA-sekvensering, og protein matriser.

tumorer i den første gruppe, som utgjorde 9 prosent av tumorene, var positive for Epstein-Barr-virus (EBV) og hadde flere andre molekylære fellestrekk. Svulster i en andre undergruppe (22 prosent av tumorer) hadde høy mikrosatelitt ustabile (MSI), som er tendensen for mutasjoner samler seg i gjentatte sekvenser av DNA. De gjenværende undergruppene skilte seg i nivået av somatiske kopi antall endringer (SCNAs), som kan resultere fra duplisering eller delesjon av deler av genomet. Tumorene i den tredje undergruppen, som utgjorde 20 prosent av tumorer, ble ansett for å ha et lavt nivå av SCNAs og ble kalt genomisk stabil. De resterende 50 prosent av tumorer ble klassifisert som kromosomalt ustabil, med et høyt nivå av SCNAs.

EBV-positive undergruppe av tumorer var av spesiell interesse. EBV er best kjent i USA som årsak til mononukleose, som er preget av feber, sår hals og hovne lymfekjertler, spesielt i nakken. EBV er også mistenkt for å forårsake visse kreftformer, inkludert nasofaryngealt karsinom og noen typer lymfom. Tidligere forskning har vist at EBV kan oppdages i et mindretall av mage adenokarsinomer og at EBV gener uttrykkes i disse svulstene. Men denne studien funnet at tilstedeværelsen av EBV i gastriske tumorer er forbundet med en rekke andre molekylære egenskaper.

Først observerte forskerne at EBV-positive tumorer viste en høy frekvens av mutasjoner i genet PIK3CA, som koder for en komponent av et protein, PI3-kinase, som er essensielt for cellevekst og deling, og mange andre cellulære aktiviteter som er viktige i kreft. Selv om 80 prosent av EBV-positive svulster næret et protein skiftende endring i PIK3CA ble PIK3CA mutasjoner funnet i tre prosent til 42 prosent av svulster i andre magekreft subtyper. Forskerne foreslo at EBV-positive svulster kan svare på PI3-kinase hemmere, hvorav noen er i de tidlige stadiene av testing i kliniske studier, men er ennå ikke godkjent av US Food and Drug Administration for generell bruk.

Enkelte svulster i EBV-positive gruppen viste også flere genkopier blir produsert i en kromosomal region som inneholder JAK2 genet. Den JAK2 protein muliggjør cellevekst og deling, og den økte ekspresjon av JAK2 kan feilaktig aktivere cellevekst. Det forsterkede område inneholder også genene for to proteiner, PD-L1 og PD-L2, som undertrykker immunresponser; deres økte ekspresjon kan bidra til tumorer unnslippe ødeleggelse av immunsystemet. Undersøkerne antydet at disse funnene støtter evaluering av JAK2 inhibitorer og PD-L1 /2-antagonister for behandling av EBV-positive gastriske cancere.

og de EBV-positive gruppen viste en mye høyere forekomst av DNA hypermethylation enn noen annen kreft subtype rapportert av TCGA forskere. Metylering er prosessen med å legge metylgrupper på DNA, noe som reduserer genekspresjon. Hypermethylation oppstår når denne mekanismen fortsetter abnormt, quieting gener som skal være aktive. I EBV-positive tumor undergruppe, hypermethylation ble oftest observert i promotorområdene av gener, som ville hindre uttrykket av genene

". Å få disse innsikt i sammenhengen mellom EBV og magekreft er type banebrytende forskning som NIH er glade for å være en del av. Vi ser frem til potensielle kliniske implikasjonene av dette funnet, " sa NIH direktør Francis S. Collins, MD, Ph.D.

"Denne studien forsterker verdien av den tilnærmingen vi bruker for å studere genomisk mangfold og likhet blant svulster i mange forskjellige krefttyper," sa NCI direktør Harold Varmus, MD "Bare en slik systematisk analyse kunne ha gitt observasjoner om sammenhengen mellom EBV og flere provoserende molekylære egenskaper."

Viktige innsikter kom også fra analyser av de tre andre magekreft undergrupper. For eksempel tumorer i genomisk stabil undertype inneholdt hyppige mutasjoner i genet kalt RHOA, hvis produkt virker sammen med andre cellulære proteiner for å hjelpe celler endre form og migrere, noe som kan være viktig i tumorvekst. Dette funnet antyder mulige mål for behandling av svulster i dette undertype. Og svulster i det kromosomale ustabil undertype inneholdt hyppig amplifikasjoner av gener som koder for reseptorproteiner på utsiden av cellen, som fører til fremme av avvikende cellevekst. Narkotika er allerede tilgjengelig for å dempe aktiviteten til noen av disse proteinene.

"Denne siste TCGA studien viser igjen betydningen av sin omfattende design," sier NHGRI direktør Eric Green, M.D., Ph.D. "Disse resultatene gir oss viktig ny genomisk innsikt i en sak av en dødelig form for kreft ".

TCGA i fellesskap administreres av National Cancer Institute (NCI) og National Human Genome Research Institute (NHGRI), begge deler av National Institutes of Health (NIH), til omfattende karakter genomene til mer enn 30 typer kreft. Den TCGA Research Network har generert data og publisert analyser av en rekke kreftformer, som alle kan bli funnet på TCGA nettstedet, http://www.cancergenome.nih.gov.
###

Annonse: Kreft Genome Atlas Research Network. Omfattende Molekylær karakterisering av adenokarsinom i ventrikkel. . Natur
Online 23. juli 2014. Doi: 10,1038 /nature13480

TCGA genererte data er fritt tilgjengelig i forkant av publisering på TCGA Portal, http: //TCGA-data. nci.nih.gov/tcga, og CGHub, https://cghub.ucsc.edu. Den TCGA Research Network inkluderer mer enn 150 forskere ved mange institusjoner over hele landet. En liste over deltakere er tilgjengelig på http://cancergenome.nih.gov/abouttcga/overview. Flere detaljer om TCGA, inkludert korte fakta, Q & A, grafikk, ordliste, en kort guide til genomikk og mediebibliotek av bilder kan bli funnet på http://cancergenome.nih.gov
.