TCGA Forscher identifizieren vier Subtypen von Magenkrebs

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Magenkrebs fallen in vier verschiedene Forscher molekularen Subtypen mit der Krebs-Genom-Atlas (TCGA ) Netzwerk gefunden haben. In der Studie, den 23. Juli im Internet veröffentlicht, 2014 in Nature berichten die Wissenschaftler, dass diese Entdeckung ändern könnte, wie denken Forscher über Behandlungen für Magenkrebs zu erkranken, auch Magenkrebs oder Magen-Adenokarzinome.

Statt zu überlegen, Magen genannt Krebs als eine einzige Krankheit, wie in der Vergangenheit geschehen ist, werden die Forscher nun in der Lage sein, Therapien in bestimmten Gruppen von Patienten, deren Tumore spezifische genomische Anomalien zu erkunden. Magenkrebs sind eine führende Ursache der durch Krebs verursachten Todesfälle weltweit, jährlich schätzungsweise 723.000 Todesfälle.

Frühere Versuche, die klinischen Merkmale von Magenkrebs zu untersuchen, wurden behindert durch, wie unterschiedlich die Krebszellen unter dem Mikroskop aussehen kann, selbst dann, wenn aus dem gleichen Tumor. Die Forscher hoffen, dass das neue Klassifikationssystem als wertvolle Ergänzung zu der aktuellen Pathologie Klassifikationssystem dienen wird, die zwei Kategorien hat. Diffuse und Darm-

"Ein wesentlicher Fortschritt bei diesem Projekt ist, dass wir identifiziert und entwickelt haben ein viel nützlicher Klassifikationssystem Gruppen von Magenkrebs zu finden, die verschiedene molekulare Merkmale aufweisen, und zur gleichen Zeit, wir auch gesagt, Ziele festgelegt, in verschiedenen Gruppen von Patienten zu verfolgen, "Adam Bass, MD, Harvard Medical School, Dana- Farber Cancer Institute, das Broad Institute, Boston, und einer der leitenden Prüfärzte an dem Projekt. "Das wird eine starke Grundlage schaffen, um die Krankheit zu kategorisieren und dies in einer Weise tun, in denen wir klinische Studien basierend auf einige der kritischen molekularen Veränderungen entwickeln können, die verschiedene Klassen von Krebserkrankungen sind die treibende Kraft."

Die Forscher die neuen Untergruppen durch komplexe statistische Analysen der molekularen Daten von 295 Tumoren identifiziert. Sie benutzten sechs molekulare Analyse-Plattformen, einschließlich DNA-Sequenzierung, RNA-Sequenzierung und Protein-Arrays.

Tumoren in der ersten Gruppe, die 9 Prozent der Tumoren dargestellt, waren positiv für das Epstein-Barr-Virus (EBV) und hatte mehrere andere molekulare Gemeinsamkeiten. Tumoren in einer zweiten Untergruppe (22 Prozent der Tumoren) hatten hohe Mikrosatelliten-Instabilität (MSI), die die Tendenz zur Erzeugung von Mutationen in wiederholten Sequenzen von DNA zu sammeln. Die übrigen Untergruppen unterschieden sich in der Ebene der somatischen Kopienzahl Veränderungen (SCNAs), die aus Vervielfältigung oder Streichung von Abschnitten des Genoms zur Folge haben kann. Die Tumoren in der dritten Untergruppe, die 20 Prozent der Tumoren enthielt, wurden als ein niedriges Niveau an SCNAs zu haben und wurden genomisch stabil bezeichnet. Die restlichen 50 Prozent der Tumoren wurden als chromosomal instabil klassifiziert, mit einem hohen Maß an SCNAs.

Die EBV-positive Untergruppe von Tumoren war von besonderem Interesse. EBV ist in den Vereinigten Staaten als Ursache der infektiösen Mononukleose am besten bekannt, die durch Fieber, Halsschmerzen gekennzeichnet ist, und geschwollene Lymphknoten, vor allem in den Nacken. EBV wird auch der Verursachung bestimmter Krebsarten vermutet wird, einschließlich Nasopharynxkarzinom und einige Arten von Lymphomen. Bisherige Untersuchungen hatten gezeigt, dass EBV in einer Minderheit von Magen-Adenokarzinome und dass EBV Gene exprimiert werden in diesen Tumoren nachgewiesen werden. Jedoch fand diese Studie, dass die Anwesenheit von EBV in Magentumoren mit einer Anzahl von anderen molekularen Eigenschaften zugeordnet ist.

Zunächst werden die Forscher beobachtet, daß EBV-positiven Tumoren eine hohe Häufigkeit von Mutationen in der PIK3CA-Gen angezeigt, , das für eine Komponente eines Proteins, PI3-Kinase, die für Zellwachstum und -teilung und viele andere zelluläre Aktivitäten wesentlich ist, die in der Krebstherapie von Bedeutung sind. Obwohl 80 Prozent der EBV-positiven Tumoren ein Protein verändernden Veränderung in PIK3CA beherbergten, wurden PIK3CA Mutationen in 3 Prozent auf 42 Prozent der Tumoren der anderen Magenkrebs Subtypen gefunden. Die Wissenschaftler vorgeschlagen, dass EBV-positiven Tumoren PI3-Kinase-Inhibitoren reagieren könnten, von denen einige in klinischen Studien in den frühen Stadien der Prüfung sind, aber noch nicht von der US Food and Drug Administration für den allgemeinen Gebrauch zugelassen.

zeigte auch mehr Genkopien in einem chromosomalen Region produziert werden, die die JAK2-Gen enthält. Die JAK2-Protein erleichtert Zellwachstum und die Zellteilung und die erhöhte Expression von JAK2 kann unangemessen Zellwachstum aktivieren. Die amplifizierte Region enthält auch die Gene für zwei Proteine, PD-L1 und PD-L2, die Immunreaktionen unterdrücken; ihre erhöhte Expression kann Tumoren helfen Zerstörung durch das Immunsystem entgehen. Die Forscher vorgeschlagen, dass diese Ergebnisse der Bewertung von JAK2-Inhibitoren und PD-L1 /2-Antagonisten zur Behandlung von EBV-positive Magenkarzinome unterstützen.

und die EBV-positive Untergruppe eine viel höhere Häufigkeit von DNA hypermethylation zeigte als jeder andere Krebs-Subtyp von TCGA Forscher berichteten. Methylierungs ist der Prozess Methylgruppen an DNA des Hinzufügens, der die Genexpression verringert wird. Hypermethylation tritt auf, wenn dieser Mechanismus aberrant weiterhin, quieting Gene, die aktiv sein soll. In der EBV-positive Tumor Subgruppe hypermethylation wurde am häufigsten in den Promotorregionen von Genen beobachtet, die die Expression der Gene verhindern würde

". Gewinnen diese Erkenntnisse in die Verbindung zwischen EBV und Magenkrebs ist die Art der Forschung von wegweisenden, die NIH ist erfreut, ein Teil davon zu sein. Wir freuen uns auf die möglichen klinischen Implikationen dieser Entdeckung, " NIH Direktor Francis S. Collins sagte, MD, Ph.D.

"Diese Studie den Wert des Ansatzes bestärkt uns in der genomischen Vielfalt und Ähnlichkeit zwischen Tumoren vieler verschiedener Krebsarten zu studieren verwenden", sagte NCI Direktor Harold Varmus, MD "Nur eine solche systematische Analyse hätte ergaben Beobachtungen über den Zusammenhang zwischen EBV und mehrere provokativ molekularen Eigenschaften."

Wichtige Erkenntnisse kamen auch aus Analysen der drei anderen Magenkrebs Untergruppen. Zum Beispiel Tumoren der genomisch stabilen Subtyp enthalten häufige Mutationen in einem Gen RHOA, dessen Produkt in Wechselwirkung mit anderen zellulären Proteinen namens Zellen zu helfen, ihre Form verändern und zu migrieren, die in das Tumorwachstum von Bedeutung sein können. Dieser Befund legt nahe, mögliche Ziele für Tumoren dieses Subtyps behandeln. Und Tumoren der chromosomalen instabilen Subtyp enthalten häufig Amplifikationen der Gene, die Rezeptorproteine ​​auf der Außenseite der Zelle kodieren, zur Förderung der aberranten Zellwachstum führt. Drogen sind bereits verfügbar, um die Aktivität einiger dieser Proteine ​​zu zügeln.

"Das jüngste TCGA Studie erneut die Bedeutung der umfassenden Design demonstriert", sagte NHGRI Direktor Eric Grün, M. D., Ph.D. "Diese Ergebnisse geben uns wichtige neue genomische Einblicke in eine Ursache einer tödlichen Form von Krebs ".

TCGA gemeinsam von der National Cancer Institute (NCI) und dem National Human Genome Research Institute (NHGRI) verwaltet wird, beide Teile der National Institutes of Health (NIH), umfassend die Genome von mehr als 30 Arten von Krebs zu charakterisieren. Die TCGA Research Network hat Daten generiert und analysiert auf einer Reihe von Krebsarten veröffentlicht, können alle auf der TCGA Website zu finden, http://www.cancergenome.nih.gov.
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Referenz: The Cancer Genome Atlas Research Network. Umfassende Molekulare Charakterisierung von Adenokarzinom des Magens. . Natur
Online 23. Juli 2014 doi: 10.1038 /nature13480

TCGA erzeugten Daten im Vorfeld der Veröffentlichung frei verfügbar sind am TCGA Data Portal http: //TCGA-Daten. nci.nih.gov/tcga und CGHub, https://cghub.ucsc.edu. Die TCGA Research Network umfasst mehr als 150 Forscher an Dutzenden von Institutionen in der ganzen Nation. Eine Liste der Teilnehmer ist bei http://cancergenome.nih.gov/abouttcga/overview zur Verfügung. Mehr Details über TCGA, einschließlich Quick Facts, Q & A, Grafiken, Glossar, eine kurze Anleitung für Genomik und Medienbibliothek von Bildern finden Sie unter http://cancergenome.nih.gov finden
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