pesquisadores TCGA identificar quatro subtipos de câncer de estômago

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cancros do estômago são classificados em quatro distintos pesquisadores subtipos moleculares com The Cancer Genome Atlas (TCGA ) Rede descobriram. No estudo, publicado on-line 23 de julho de 2014, na revista Nature, os cientistas relatam que esta descoberta poderia mudar a forma como os investigadores pensam sobre o desenvolvimento de tratamentos para câncer de estômago, também chamado de cancros gástricos ou adenocarcinomas gástricos.

Em vez de considerar gástrica o câncer como uma doença única, como foi feito no passado, os pesquisadores vão agora ser capaz de explorar terapias em conjuntos definidos de pacientes cujos tumores têm anormalidades genómicas específicas. cancros do estômago são uma das principais causas de mortalidade relacionada ao câncer em todo o mundo, resultando em um número estimado de 723.000 mortes por ano.

As tentativas anteriores para examinar as características clínicas de câncer gástrico foram impedidos por quão diferente as células cancerosas pode olhar sob um microscópio, mesmo quando a partir do mesmo tumor. Os pesquisadores esperam que o novo sistema de classificação vai servir como um valioso complemento ao sistema de classificação patologia atual, que tem duas categorias:. Difusa e intestinal

"Um avanço chave com este projeto é que nós identificamos e desenvolvemos um sistema de classificação muito mais útil para encontrar grupos de câncer gástrico que têm características moleculares distintas, e, ao mesmo tempo, nós também identificou alvos-chave para prosseguir em diferentes grupos de pacientes ", disse Adam Bass, MD, Harvard Medical School, Dana- Instituto Farber Cancer, do Broad Institute, Boston, e um dos principais pesquisadores do projeto. "Isto irá fornecer uma base sólida para a classificação da doença e para fazê-lo de uma maneira em que podemos desenvolver ensaios clínicos com base em algumas das alterações moleculares críticas que estão impulsionando diferentes classes de tipos de câncer."

Os pesquisadores identificou os novos subgrupos através de análise estatística de dados complexos moleculares de 295 tumores. Usaram seis plataformas de análises moleculares, incluindo a sequenciação de ADN, a sequenciação de ARN, e arrays de proteínas.

tumores no primeiro grupo, o que representou 9 por cento dos tumores, eram positivos para o vírus de Epstein-Barr (EBV) e tinha várias outras semelhanças moleculares. Os tumores em um segundo subgrupo (22 por cento dos tumores) teve alta instabilidade microssatélite (MSI), que é a tendência para se acumular em mutações de sequências repetidas de ADN. Os subgrupos restantes diferem no nível de somáticas alterações no número de cópias (SCNAs), que pode resultar da supressão de duplicação ou secções do genoma. Os tumores no terceiro subgrupo, que constou de 20 por cento dos tumores, foram considerados como tendo um baixo nível de SCNAs e foram chamados genomicamente estável. A 50 por cento restantes dos tumores foram classificados como cromossomicamente instável, com um elevado nível de SCNAs.

O subgrupo de EBV-positiva de tumores foi de particular interesse. EBV é mais conhecido nos Estados Unidos como a causa da mononucleose infecciosa, que é caracterizada por febre, garganta inflamada, e aumento dos gânglios linfáticos, especialmente no pescoço. EBV é também suspeito de provocar certos tipos de cancro, incluindo o carcinoma nasofaríngeo e alguns tipos de linfoma. pesquisa anterior havia mostrado que o EBV pode ser detectada numa minoria de adenocarcinomas gástricos e que os genes de EBV são expressos nos tumores. No entanto, este estudo mostrou que a presença de EBV em tumores gástricos está associada com um número de outras características moleculares.

Em primeiro lugar, os investigadores observaram que os tumores EBV-positiva apresentada uma frequência elevada de mutações no gene PIK3CA, que codifica para um componente de uma proteína, de PI3-quinase, que é essencial para o crescimento e divisão celular e muitas outras actividades celulares que são importantes no cancro. Apesar de 80 por cento dos tumores EBV-positiva nutria uma alteração de mudança de proteína em PIK3CA, PIK3CA mutações foram encontradas em 3 por cento a 42 por cento dos tumores dos outros subtipos de cancro gástrico. Os cientistas sugeriram que os tumores EBV-positivo pode responder aos inibidores da PI3-quinase, alguns dos quais estão nos estágios iniciais de testes em ensaios clínicos, mas ainda não são aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA para uso geral.

Alguns tumores no subgrupo de EBV-positiva, também demonstrou que mais cópias do gene a ser produzido numa região cromossómica que contém o gene JAK2. A proteína JAK2 facilita o crescimento e divisão celular, e o aumento da expressão de JAK2 pode activar o crescimento celular inadequada. A região amplificada também contém os genes para as duas proteínas, PD-L1 e PD-L2, que suprimem respostas imunes; sua expressão aumentada pode ajudar a tumores escapam à destruição pelo sistema imunitário. Os investigadores sugeriram que estes resultados suportam a avaliação de inibidores de JAK2 e /antagonistas 2 PD-L1 para o tratamento de cancros gástricos EBV-positiva.

e o subgrupo de EBV-positiva revelou um muito maior prevalência de hipermetilação do ADN qualquer outro subtipo do cancro relatada por investigadores TCGA. A metilação é o processo de adição de grupos metilo ao ADN, o que reduz a expressão do gene. Hipermetilação ocorre quando este mecanismo continua aberrante, acalmando genes que deve estar ativa. No subgrupo de tumores EBV-positivo, hipermetilação foi mais frequentemente observada nas regiões promotoras dos genes, que impeçam a expressão dos genes

". Ganhando esses insights sobre a conexão entre EBV e câncer gástrico é a tipo de pesquisa inovadora que NIH tem o prazer de ser uma parte. Estamos ansiosos para as potenciais implicações clínicas desta descoberta, " disse NIH Director Francis S. Collins, MD, Ph.D.

"Este estudo reforça o valor da abordagem que estamos usando para estudar diversidade genômica e similaridade entre os tumores de muitos tipos diferentes de câncer", disse o NCI Director Harold Varmus, MD "Só essa análise sistemática poderia ter rendido observações sobre a associação entre EBV e diversas características moleculares provocantes."

percepções importantes também veio de análises dos outros três subgrupos câncer gástrico. Por exemplo, tumores do subtipo genomicamente estável continha mutações frequentes no gene RHOA, cujo produto interage com outras proteínas celulares para ajudar as células a mudar de forma e migrar, o que pode ser importante no crescimento do tumor. Esta constatação sugere possíveis alvos para o tratamento de tumores deste subtipo. E tumores do subtipo instável cromossómico continha amplificações frequentes de genes que codificam proteínas do receptor do lado de fora da célula, levando a promoção do crescimento celular aberrante. Medicamentos já estão disponíveis para reduzir a atividade de algumas dessas proteínas.

"Este estudo mais recente TCGA demonstra mais uma vez a importância de seu projeto abrangente", disse o diretor NHGRI Eric Green, M.D., Ph.D. "Estes resultados dão-nos novas perspectivas genômicas importantes em uma causa de uma forma mortal de câncer de ".

TCGA é gerido conjuntamente pelo National Cancer Institute (NCI) e do Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano (NHGRI), ambas as partes dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH), para caracterizar de forma abrangente os genomas de mais de 30 tipos de câncer. A Research Network TCGA gerou dados e publicou análises sobre vários tipos de câncer, todos os quais podem ser encontrados no site da TCGA, http://www.cancergenome.nih.gov.
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Referência: The Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive Caracterização Molecular de gástrico Adenocarcinoma. . Nature ONLINE 23 de julho de 2014. doi: 10.1038 /nature13480

estão livremente disponíveis dados gerados por TCGA, antes da publicação no Portal de Dados TCGA, http: //TCGA-data. nci.nih.gov/tcga, e CGHub, https://cghub.ucsc.edu. A Research Network TCGA inclui mais de 150 pesquisadores em dezenas de instituições de todo o país. A lista de participantes está disponível em http://cancergenome.nih.gov/abouttcga/overview. Mais detalhes sobre TCGA, incluindo Fatos rápidos, Q & A, gráficos, glossário, um breve guia para genómica e uma biblioteca de mídia de imagens podem ser encontradas em http://cancergenome.nih.gov
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