ricercatori TCGA identificano quattro sottotipi di cancro allo stomaco

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cancro allo stomaco si dividono in quattro distinti sottotipi molecolari ricercatori con The Cancer Genome Atlas (TCGA ) rete hanno trovato. Nello studio, pubblicato online il 23 luglio 2014, su Nature, gli scienziati riferiscono che questa scoperta potrebbe cambiare come i ricercatori pensano lo sviluppo di trattamenti per il cancro allo stomaco, detto anche tumori gastrici o adenocarcinomi gastrici.

Invece di considerare gastrica il cancro come una singola malattia, come è stato fatto in passato, i ricercatori saranno ora in grado di esplorare le terapie in gruppi definiti di pazienti i cui tumori hanno specifiche anomalie genomiche. i tumori dello stomaco sono una delle principali cause di morte per cancro in tutto il mondo, con conseguente una stima di 723.000 morti ogni anno.

I precedenti tentativi di esaminare le caratteristiche cliniche di cancro gastrico sono stati ostacolati da quanto diversamente cellule tumorali possono guardare al microscopio, anche quando dallo stesso tumore. I ricercatori sperano che il nuovo sistema di classificazione servirà come una preziosa aggiunta al sistema di classificazione patologia corrente, che ha due categorie:. Diffuso e intestinale

"Un anticipo in chiave con questo progetto è che abbiamo identificato e sviluppato un sistema di classificazione molto più utile per trovare gruppi di cancro gastrico che hanno caratteristiche molecolari distinti, e, allo stesso tempo, abbiamo anche individuato gli obiettivi fondamentali da perseguire in diversi gruppi di pazienti ", ha detto Adam Bass, MD, della Harvard Medical School, Dana- Farber Cancer Institute, il Broad Institute, Boston, e uno degli investigatori di piombo sul progetto. "Questo fornirà una solida base per categorizzare la malattia e per farlo in un modo in cui possiamo sviluppare studi clinici basati su alcune delle alterazioni molecolari critici che stanno guidando le diverse classi di tumori."

I ricercatori individuato i nuovi sottogruppi attraverso complesse analisi statistiche dei dati molecolari da 295 tumori. Hanno usato sei piattaforme di analisi molecolari, tra cui il sequenziamento del DNA, RNA sequenziamento, e saggi proteici.

I tumori nel primo gruppo, che ha rappresentato il 9 per cento dei tumori, sono risultati positivi per il virus di Epstein-Barr (EBV) e aveva diversi altri punti in comune molecolari. I tumori in un secondo sottogruppo (22 per cento dei tumori) hanno elevata instabilità microsatellite (MSI), che è la tendenza per mutazioni di accumulare in sequenze ripetute di DNA. I rimanenti sottogruppi differivano nel livello di somatici del numero di copie alterazioni (SCNAs), che possono derivare da duplicazione o delezione di sezioni del genoma. I tumori del terzo sottogruppo, che comprendeva il 20 per cento dei tumori, sono stati considerati avere un basso livello di SCNAs e sono stati chiamati genomicamente stabile. Il restante 50 per cento dei tumori sono stati classificati come cromosomicamente instabile, con un elevato livello di SCNAs.

Il sottogruppo EBV-positive dei tumori è di particolare interesse. EBV è conosciuto negli Stati Uniti come causa della mononucleosi infettiva, caratterizzata da febbre, mal di gola, e le ghiandole linfatiche, soprattutto nel collo. EBV è anche sospettato di causare alcuni tipi di cancro, tra cui il carcinoma nasofaringeo e alcuni tipi di linfoma. Precedenti ricerche avevano dimostrato che EBV può essere rilevato in una minoranza di adenocarcinomi gastrici e che i geni di EBV sono espressi in quei tumori. Tuttavia, questo studio ha trovato che la presenza di EBV nei tumori gastrici è associato con una serie di altre caratteristiche molecolari.

Innanzitutto, i ricercatori hanno osservato che i tumori EBV-positive visualizzati un'elevata frequenza di mutazioni nel gene PIK3CA, che codifica per un componente di una proteina, PI3-chinasi, che è essenziale per la crescita cellulare e la divisione e molte altre attività cellulari che sono importanti nel cancro. Anche se l'80 per cento dei tumori EBV-positivo ospitava una alterazione della proteina che cambia in PIK3CA, mutazioni PIK3CA sono stati trovati in 3 per cento al 42 per cento dei tumori degli altri sottotipi di cancro gastrico. Gli scienziati hanno suggerito che i tumori EBV-positivo potrebbe rispondere agli inibitori PI3-chinasi, alcuni dei quali sono nelle prime fasi di test in studi clinici, ma non ancora omologati dalla US Food and Drug Administration per uso generale.

Alcuni tumori nel sottogruppo EBV-positivo anche mostrato più copie del gene di essere prodotti in una regione cromosomica che contiene il gene JAK2. La proteina JAK2 facilita la crescita e divisione cellulare, e l'aumentata espressione di JAK2 può impropriamente attivare la crescita delle cellule. La regione amplificata contiene anche i geni per due proteine, PD-L1 e PD-L2, che sopprimono le risposte immunitarie; la loro maggiore espressione può aiutare i tumori sfuggire alla distruzione da parte del sistema immunitario. I ricercatori hanno suggerito che questi risultati supportano la valutazione di inibitori della JAK2 e PD-L1 /2 antagonisti per il trattamento dei tumori gastrici EBV-positivo.

e il sottogruppo EBV-positivo ha mostrato un gran lunga maggiore prevalenza di metilazione del DNA di qualsiasi altro sottotipo di cancro segnalati dai ricercatori TCGA. La metilazione è il processo di aggiunta di gruppi metilici al DNA, che riduce l'espressione genica. Hypermethylation si verifica quando questo meccanismo continua aberrante, calmare i geni che dovrebbero essere attivi. Nel sottogruppo tumore EBV-positivo, ipermetilazione è stato più volte osservato nelle regioni promotrici di geni, che impedirebbero l'espressione dei geni

". Ottenere queste intuizioni il collegamento tra EBV e il cancro gastrico è il tipo di ricerca innovativa che NIH è lieta di essere parte di. Non vediamo l'ora ai potenziali implicazioni cliniche di questa scoperta, " ha detto il direttore NIH Francis S. Collins, MD, Ph.D.

"Questo studio rafforza il valore di un approccio che stiamo utilizzando per studiare la diversità genomica e la somiglianza tra i tumori di molti tipi di cancro diversi", ha detto NCI direttore Harold Varmus, MD "Solo una tale analisi sistematica avrebbe ceduto osservazioni circa l'associazione tra EBV e diverse caratteristiche molecolari provocatorie."

intuizioni importanti è venuto anche dalle analisi degli altri tre sottogruppi di cancro gastrico. Ad esempio, tumori del sottotipo genomicamente stabile contenute frequenti mutazioni in un gene chiamato RHOA, il cui prodotto interagisce con altre proteine ​​cellulari per aiutare le cellule cambiano forma e migrano, che può essere importante nella crescita tumorale. Questa scoperta suggerisce possibili obiettivi per il trattamento di tumori di questo sottotipo. E tumori del cromosomico sottotipo instabile contenevano amplificazioni frequenti di geni che codificano proteine ​​recettori all'esterno della cellula, che porta alla promozione della crescita cellulare aberrante. I farmaci sono già disponibili per frenare l'attività di alcune di queste proteine.

"Questo studio più recente TCGA dimostra ancora una volta l'importanza del suo design globale", ha detto il direttore NHGRI Eric Green, M.D., Ph.D. "Questi risultati ci danno importanti nuove conoscenze genomiche in una causa di una forma mortale di cancro ".

TCGA è gestito congiuntamente dal National Cancer Institute (NCI) e il Human Genome Research Institute Nazionale (NHGRI), entrambe le parti del National Institutes of Health (NIH), per caratterizzare in modo esaustivo i genomi di oltre 30 tipi di cancro. Il Research Network TCGA ha generato i dati e pubblicato analisi su un certo numero di tumori, ognuno dei quali può essere trovato sul sito web TCGA, http://www.cancergenome.nih.gov.
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Riferimento: L'Atlante Research Network Cancer Genome. Completa caratterizzazione molecolare di Adenocarcinoma gastrico. . Natura
online il 23 luglio 2014. doi: 10.1038 /nature13480

Dati TCGA generati sono liberamente disponibili in anticipo di pubblicazione presso il portale di dati TCGA, http: //TCGA-dati. nci.nih.gov/tcga, e CGHub, https://cghub.ucsc.edu. Il Research Network TCGA include più di 150 ricercatori in decine di istituti in tutta la nazione. Un elenco dei partecipanti è disponibile all'indirizzo http://cancergenome.nih.gov/abouttcga/overview. Maggiori informazioni su TCGA, tra cui I fatti in breve, Q & A, la grafica, glossario, una breve guida per la genomica e una biblioteca multimediale di immagini possono essere trovati a http://cancergenome.nih.gov
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