Diagnostisk noggrannhet av cirkulerande tumörceller upptäckt i magcancer: systematisk genomgång och meta-analysis

diagnostisk noggrannhet av cirkulerande tumörceller upptäckt i magcancer: systematisk genomgång och meta-analys Bild Sammanfattning
Bakgrund
cirkulerande tumörceller (CTCs ) upptäckt har tidigare använts för att diagnostisera gastrisk cancer. De tidigare studier misslyckats med att komma överens om att upptäcka CTCs bidrar till diagnosen magcancer.
Metoder Review, en systematisk genomgång och meta-analys utfördes för att utvärdera den totala noggrannheten av CTCs upptäckt för att diagnostisera gastrisk cancer. PubMed, Embase och Wanfang databasen genomsöktes på alla språk som publicerats fram till oktober 2012. Den sammanslagna känslighet (SEN), specificitet (SPE), positiva och negativa sannolikheten nyckeltal (PLR och NLR, respektive), diagnosoddskvot (DOR) och sammanfattning receiver Operating Characteristic (sROC) kurva beräknades för att utvärdera den övergripande testa prestanda.
Resultat
Tjugo studier ingick i denna systematisk genomgång och meta-analys. Det diagnostiska värdet av CTCs upptäckt för magcancer beräknades för att utvärdera den övergripande testa prestanda. Översikts uppskattningar av Den sammanslagna känslighet, specificitet, positiva och negativa sannolikhetskvoter, diagnostiska oddskvot var 0,42 (95% konfidensintervall (CI), 0,21-0,67), 0,99 (95% CI, 0,96-1,00), 58,2 (95% Cl, 9,8-345,9), 0,58 (95% CI, 0,38-0,89), och 100 (95% CI, 15-663), respektive. Sammanfattningen mottagare kurvan var 0,97 (95% CI, 0,95-0,98). Deek s tratt tomt asymmetri testet fann inga bevis för studiepublikationsbias i den aktuella studien (P = 0,49).
Slutsats Review, är detta systematisk genomgång visar att CTCs upptäckt ensam inte kan rekommenderas som ett screeningtest för magcancer. Däremot kan den användas som en icke-invasiv metod för att bekräfta den gastric cancerdiagnosen.
Nyckelord
cirkulerande tumörceller (CTCs) Gastric Cancer Meta-analys diagnostiska noggrannheten Bakgrund
Gastric cancer är den 4: e mest diagnostiserade cancern och den näst största orsaken till cancerrelaterad död [1]. Det uppskattades att 989,000 nya fall och 738,000 dödsfall hade inträffat över hela världen bara under 2008, som stod för 8 procent av den totala nya fall och 10 procent av det totala antalet dödsfall [2]. Globalt magcancer priser var ungefär dubbelt så hög hos män som hos kvinnor. De högsta magcancer incidens rapporterades i östra Asien, Östeuropa och Sydamerika och de lägsta priserna i Nordamerika och de flesta delar av Afrika [3].
Allmänhet den nuvarande rutinen av diagnos baserad på symptom, skyltar, serumtester av tumörmarkörer, radiologi och patologi. Tyvärr har de flesta patienter avancerad magcancer vid tidpunkten för diagnos [4]. Ju mer avancerade tumören är, desto sämre prognos [5]. Den femåriga överlevnaden för patienter med avancerad magsäckscancer är 3,1% (1,4 i överlevnad av magsäckscancer signifikant av ålder, kön), medan 5-års överlevnad av patienter med magsäckscancer tidigt är över 90% (3 prognostiska faktorer i avancerad magsäckscancer). Även om mycket förbättringar har gjorts på senare tid vid behandling av gastrisk cancer, den höga förekomsten av metastaser och återfall fortsätter att påverka den kliniska hanteringen [6]. För att förbättra de kliniska resultat av patienter med gastrisk cancer, nya metoder och tekniker har utvecklats för att underlätta diagnos av denna sjukdom.
Cirkulerande tumörceller (CTCs) först hittades i det perifera blodet hos cancerpatienter i 1869 [7], och de var definieras som tumörceller som härrör från antingen primära eller metastatiska tumörer och som cirkulerar i det perifera blodet [8, 9]. Under den inledande fasen av mikrometastas är CTCs skjul intermittent från solida tumörer i perifert blod [10]. Då på grund av blod mekaniska skjuvkrafter, immunövervakning, och så vidare, de flesta av CTCs kommer att dö, medan ett fåtal kvarvarande CTC överleva och sedan cirkulera framgångsrikt i blodet, och senare utvecklas till kliniskt omätbara mikrometa fokus, vilket potentiellt växa i kliniskt uppenbara metastaser [11].
Under de senaste decennierna har en mängd olika metoder för att upptäcka CTCs utvecklats. Generellt alla metoder består av två faser: anrikning eller isolering /upptäckt. Den förstnämnda inkluderar morfologiska baserad isolering och immunologisk isolering, såsom: isolering av storleken på epitelceller tumörceller (ISET) [12, 13], densitetsgradient separation (Ficoll-Hypaque [14]), CTC-chip [15], microvortex -generating fiskbens-chip [16], och så vidare. Medan den senare inkluderar nukleinsyra-baserade metoder (PCR) och metrisk baserade metoder (flödescytometri) [17]. Dessutom är CellSearch systemet, en anrikning och detektionssystem, det enda sättet som godkänts av US Food and Drug Administration (FDA) [18].
CTC rapporteras ha potential för att hjälpa diagnos av magcancer [19 20], utvärdera prognos [21, 22], övervakning svaret från cancerbehandling och övervaka tidig microstasis [4]. De aktuella studier misslyckats med att nå en överenskommelse i huruvida detektion av CTCs har bidragit till diagnosen magcancer. Så det diagnostiska värdet av CTCs upptäckt i magcancer utvärderades genom metaanalys och systematisk översyn.
Metoder
Litteratursökning Review, är detta metaanalys utfördes enligt riktlinjer för diagnostisk metaanalys [23, 24]. PubMed, Embase och Wanfang databasen genomsöktes i oktober 2012 med hjälp av strategi (cirkulerande tumörcell eller cirkulerande tumörceller eller CTC eller CTCs eller isolerade /cirkulerande /spridda tumörceller eller ITC) och (magsäckscancer eller Gastric Tumörer eller magcancer) utan tid eller språkbegränsningar. . Hänvisningar till de inkluderade studierna var också sökt manuellt för att identifiera ytterligare berättigade studier
integration och uteslutningskriterier
Inklusionskriterierna för denna metaanalys var: 1) studier om diagnosen magcancer med CTCs detektering; 2) studier med rådata som verklighets positiva, falskt positiva, falskt negativa och sann negativ kunde hittas eller beräknas; 3) Studier med referensstandard för diagnos av magcancer; 4) studerar med mer än 20 patienter. Uteslutningskriterier var: 1) studier med dubbla uppgifter som rapporteras i andra studier, 2) studier som var brev, ledare, fallrapporter eller fallserier. Utvinning
Data och kvalitetsbedömning
De två utredarna (Lanhua Tang, Susan Zhao) oberoende granskning rubriker och sammanfattningar av alla poster sökt ovan, och uteslutit omdömen, ledare, brev, fallrapporter eller fallserier, och studier utan direkt koppling till huvudämnet. För poster som inte kunde utvärderas genom rubriker och sammanfattningar var fulltext hämtas för detaljerad utvärdering enligt inklusionskriterierna och uteslutning. Meningsskiljaktigheter löstes genom diskussion med ledande utredaren (Meizuo Zhong). Skälen till varför studierna uteslöts noterades två granskare
oberoende extraherade data från alla berättigade studier. 1) grundläggande egenskaperna hos studier, inklusive namnet på den första författare, år efter offentliggörandet, ursprungsland, markörer för metoder CTC detektions , menar /median~~POS=TRUNC åldern~~POS=HEADCOMP, diagnoskriterier magcancer, tumörstadium fördelning av patienter, källa kontroll; 2) metoder för studier, inklusive studiedesign, metoder för införandet av patienter och kontroller, metoder för CTC upptäckt, blodvolymen, tid och metoder för provtagning; 3) resultat inklusive antalet patienter med sant eller falskt positiva och sant eller falskt negativa resultat, upptäckt SEN. Om uppgifterna om resultaten inte direkt rapporterats, var de beräknas utifrån SEN och SPE eller positiva och negativa prediktiva värdet. Meningsskiljaktigheter löstes genom diskussioner och samråd med ledande utredaren (Meizuo Zhong).
Därefter de två oberoende författarna utvärderat kvaliteten på de studier av kvalitetsbedömning av diagnostisk noggrannhet Studies-2 (QUADAS-2) [25] och standarder för rapportering av diagnostisk noggrannhet (stard) [26].
data~~POS=TRUNC analys~~POS=HEADCOMP Review, är detta systematisk genomgång och meta-analys om den diagnostiska träffsäkerheten av CTCs upptäckt i magcancer utfördes med användning av Stata programvara (version 12.0, College Station, TX ) med Midas och METANDI moduler och RevMan (version 5.1).
När det gäller Stata programvara, var kontinuitet korrigering genomförs av en tillsats av en för att undvika de problem som de celler som innehåller nollvärden kan medföra att analysprocessen. Och när en studie antagit flera markörer för CTC upptäckt, markören med den bästa SPE eller bästa SEN användes för analys av poolade diagnostiska noggrannheten.
Genom att använda en bivariat regressions tillvägagångssätt sammanfattningen Receiver Operating Characteristic (sROC ) kurva konstruerades. Arean under sROC kurvan var ett alternativ global mått på testresultat. De sammanslagna uppskattningar av SEN och SPE beräknades som huvudutfallsmått. Samtidigt sammanfattande positiva och negativa sannolikheten nyckeltal (poolade PLR ​​och slogs samman NLR, respektive, definieras som kvoten av sannolikheten att CTC detektering kommer att vara positiv /negativ i fall med magcancer jämfört med dem utan magcancer) beräknades också. Värdet av poolade PLR ​​högre än 10 indikerar att det positiva resultatet i respektive prov är användbar för att bekräfta förekomsten av magcancer, medan värdet av poolade NLR lägre än 0,1 tyder på att det negativa resultatet är användbar för att utesluta sjukdomen [27]. Som en enda indikator mått på den diagnostiska testnoggrannhet som innefattar en kombination av SEN och SPE [28], den diagnostiska oddskvot (DOR) beskriver oddsen för positiva testresultat hos patienter med gastrisk cancer, jämfört med oddsen för positiva resultat i de utan sjukdomen. Det beräknas enligt följande:. DOR = PLR /NLR
mellan studie heterogenitet utvärderades av Q test och I-kvadratstatistiken. Den förra anger om heterogenitet är betydande. En inkonsekvens index på 0% och P
värde av 0,05 och mer indikerar ingen observerad heterogenitet, när jag 2 blir högre, blir heterogeniteten större. Och jag 2 värden ≥50% indikerar betydande heterogenitet, i detta fall, den DerSimonian Laird metod tillämpades för poolade analyser [29, 30]. Sälja vidare, att utforska källorna till mellan studie heterogenitet, en meta -regression användes i enlighet med egenskaperna hos de inkluderade studierna. Subgruppsanalyser utfördes också.
Publikationsbias studerades också genom en regression av diagnostisk log odds ratio mot en /sqn't. En icke-noll lutningskoefficient som tyder på betydande liten studie förspänning (p-värde < 0,10). [31]
Resultat
Litteratur sökning
Resultaten av litteratur forskning presenterades i figur 1. Den första sökning gav totalt 1496 potentiella relevanta studier. Efter genomgång av titlar och sammanfattningar var 1449 artiklar uteslutna: 1202 artiklar hade något direkt samband med huvudmotivet; 218 av dem var omdömen, ledare eller bokstäver; och 29 var fallrapporter eller fallserier. Sedan 47 fulla manuskript hämtades för detaljerad utvärdering. Slutligen har 20 studier [19-22, 32-47], inklusive en konferens abstrakt [35] ingår enligt inklusionskriterierna och uteslutning. De återstående 29 studierna uteslöts på grund av bristen på tillräckliga uppgifter (n = 14), dubbletter publikationer (n = 1), utan kontrollgruppen (n = 12), och studier mindre än 20 patienter (n = 2). Figur 1 Flödesschema studieurvalsprocessen.
Utgångs egenskaper
De viktigaste egenskaperna för de studier som ingår i metaanalysen visades i tabell 1.Table 1 Huvuddragen i studier som ingår i metaanalysen av den diagnostiska träffsäkerheten av CTCs upptäckt i magcancer
första författare
Utgivningsår
Ursprungsland
Maker används
CTC /patienter
CTC /kontroller

tp
fp
fn
tn
Patientens ålder (år) medelvärde (intervall)
tumörhistologi
vid tumörstadium
Uppgifter om prognosen
Inklusionskriterier
Detektionsmetod metod~~POS=HEADCOMP
Aihara
1997
Japan
Keratin 19
0/49
0/50
0
0
49
50
NR
NR
I-IV
No
UICC
RT-PCR
Bertazza
2009
Italy
Survivin
69/70
0/20
69
0
1
20
68(28–90)†
Yes
I-IV
Yes
UICC
qRT-PCR
CK19
68/70
0/20
68
0
2
20
CEA
30/70
0/20
30
0
40
20
VEGF
27/70
0/20
27
0
43
20
Cui
2011
China
piR-651
66/93
6/32
66
6
27
26
preoperative:60 ± 17; postoperativa: 63 ± 14
Ja
I-IV
Np
National Comprehensive Cancer Network klinisk praxis riktlinje av oncology
qRT-PCR
piR-823
75/93
6/32
75
6
18
26
Hiraiwa
2008
Japan
EpCAM
17/41
0/41
17
0
24
41
NR
Yes
I-IV
Yes
AJCC
Immunological
Ikeguchi
2005
Japan
CEA
0/59
0/15
0
0
59
15
66.3(26–86)
Yes
I-IV
Yes
Japanese Klassificering av Gastric Carcinoma
RT-PCR
Ikeguchi
2003
Japan
CEA
1/55
0/40
1
0
54
40
65.4
Yes
I-IV
No
Japanese Klassificering av Gastric Carcinoma
RT-PCR
CK19
0/55
0/40
0
0
55
40
CK20
15/55
2/40
15
2
40
38
Ito
2010
Japan
GFP
27/27
0/80
27
0
0
80
56.1(39–76)
Yes
I-IV
No
AJCC
Immunological
Koga
2008
Japan
CK19
8/69
0/14
8
0
61
14
65.7
Yes
I-IV
No
Japanese Klassificering av Gastric Carcinoma
qRT-PCR
CK20
10/69
0/14
10
0
59
14
Majima
2000
Japan
CK19
5/52
0/14
5
0
47
14
NR
NR
I-IV
Yes
Creteria av UICC
RT-PCR
CK20
5/52
1/14
5
1
47
13
Noh
1999
Korea
CEA
16/35
0/9
16
0
19
9
54.5(26–71)
Yes
I/III/IV
No
AJCC
RT-PCR
Qiao
2007
China
CK20
9/40
0/20
9
0
31
20
62.2
Yes
No
NR
RT-PCR
Ren
2011
China
EpCAM
20/33
0/60
20
0
13
60
NR
Yes
I-IV
No
AJCC
Immunological
Uen
2006
China
c-Met
32/52
2/36
32
2
20
34
60.0(34–84)
Yes
I-IV
Yes
AJCC
RT-PCR
MUC1
37/52
3/36
37
3
15
33
Wang
2009
China
MAGE-1
19/40
0/20
19
0
21
20
55.7(27–77)
Yes
I-IV
No
AJCC
RT-PCR
MAGE-3
10/40
0/20
10
0
30
20
Wu
2006
China
hTERT
52/64
14/80
52
14
12
66
60.5(36–84)
Yes
I-IV
Yes
AJCC
RT-PCR
CK19
50/64
12/80
50
12
14
68
CEA
53/64
19/80
53
19
11
61
MUC1
54/64
13/80
54
13
10
67
Wu
2006
China
hTERT
26/42
0/30
26
0
16
30
60.2(34–84)
Yes
I-IV
Yes
AJCC
RT-PCR
CK19
29/42
1/30
29
1
13
29
CK20
26/42
1/30
26
1
16
29
CEA
33/42
0/30
33
0
9
30
Yang
2002
China
CEA
24/40
1/34
24
1
16
33
51.2(38–76)
Yes
I-IV
No
AJCC
RT-PCR
Yeh
1998
China
CK19
7/34
0/33
7
0
27
33
57(31–81)†
Yes
I-IV
Yes
UICC
RT-PCR
Zhang
2007
China
CEA
4/45
0/13
4
0
41
13
60.5(42–78)
Yes
I-IV
No
UICC
RT-PCR
Zhou
2010
China
miR-106a
43/90
3/27
43
3
47
24
male: 62,3; female:59.2
Yes
NR
No
UICC
RT-PCR
MiR-17
47/90
2/27
47
2
43
25
†. Median (intervall) av patientens ålder (år) katalog Totalt 1030 patienter och 668 kontroller ingick i denna metaanalys. De inkluderade studierna var huvudsakligen utförs i Asien (Kina: 55%, Japan: 35%, Korea: 5%), och den återstående en genomfördes i Italien [22]. Det finns 5 artiklar på kinesiska (25%), och den andra 15 var på engelska. Alla utom två studier [38, 47] inkluderade patienter i I-IV stadiet, medan Noh et al.
[38] inte ingår patienter för steg II, och Zhou et al.
[47] rapporterade inte tumörstadiet.
det fanns 15 av 20 (75%) studier har perifera blodprover som samlats in innan några behandlingar, medan 3 [20, 32, 47] 20 (15%) samlas blodprover efter behandlingarna i partiella patienter och 2 [40, 45] inte rapportera tidpunkten för provtagning. I syfte att undvika föroreningar av epitelceller, 8 studier (40%) uppsamlades två blodprov i följd, och endast det andra röret användes för analys med det första röret kasseras. Genomsnittlig volym av blodproverna var 6,23 (intervall: 2-14) milliliter (ml) med 13 studier (65%) samla ≤7.5 ml blodprov
När det gäller CTC anrikning, 4 (20%) studier använde densitetsgradient. separation (3 för Ficoll-Hypaque centrifugeringsmetoden), 5 (25%) studier tillämpade syra guanidium-fenol-kloroform eller (syra) guanidiumtiocyanat-fenol-kloroform-metoden, 6 (30%) studier antog RNeasy Mini Kit eller QIAamp RNA blod Mini Kit utvinning, 2 (10%) studier använde immunmagnetisk isolering, och två (10%) studier används lymfocyter separationsmedium. Det fanns en (5%) studie som inte rapporterade cellanrikningsmetoden.
Polymeraskedjereaktion (PCR) baserade metoder har tillämpats i 17 (85%) av 20 studier för att upptäcka CTCs, bland vilka omvänd transkription eller realtid polymeraskedjereaktion (RT-PCR) var den vanligaste metoden (11 av 20), 3 använde kvantitativ RT-PCR (QRT-PCR), 2 används multiplex RT-PCR, och en antagen Nested PCR. Dessutom fanns det 2 (10%) studier som antagits immunologiska metoder, och en (5%) använde CellSearch systemet. De mest använda markörer för PCR-baserade metoder var karcinoembryonalt antigen (CEA, utvärderas 8 av 20 studier, 40%) och cytokeratin-19 (CK-19, utvärderas i 8 av 20 studier, 40%), följt av cytokeratin-20 (CK-20, utvärderades i fem av 20 studier, 25%), andra markörer var EpCAM (10%), hTERT (10%), MUC1 (10%), c-Met (5%), MAGE-1 (5 %), Survivin (5%), VEGF (5%), MAGE-3 (5%), GFP (5%).
bedömning av studiekvalitet
bedömning kvalitet visades med ett stapeldiagram enligt den QUADAS-2 verktyg i Figur 2. 11 av 20 studier i denna metaanalys full 18 eller flera av de 25 posterna i stard (Ytterligare fil 1: Tabell S1). Figur 2 Samlad bedömning av ingående studier (QUADAS-2 verktyg) kvalitet: andelen studier med låg, hög eller oklar risk för partiskhet (till vänster), andelen studier med låga, höga eller otydliga oro tillämplighet (till höger).
Diagnostisk noggrannhet CTCs upptäckt
poolade SEN och SPE av CTC för diagnos av magcancer var 0,42 (95% konfidensintervall (CI), 0,21-0,67) och 0,99 (95% CI, 0,96-1,00) respektive (Figur 3, tabell 2), med signifikant heterogenitet (P Hotel < 0,01, jag 2 = 95,54% och P Hotel < 0,01, jag 2 = 83,67%). Dessutom sammanslagna PLR var 58,2 (95% CI, 9,8 till 345,9) och NLR var 0,58 (95% CI, 0,38 till 0,89) (tabell 2). DOR var 100 (95% CI, 15 till 663). Figur 4 presenterade sROC kurvan för de ingående studierna. Arean under kurvan (AUC) var 0,97 (95% CI 0,95-0,98). Figur 3 Forest diagram som visar studien specifika (höger axel) och menar känslighet och specificitet med motsvarande heterogenitet statistik.
Tabell 2 Sammanslagna resultat av metaanalys av den diagnostiska träffsäkerheten av CTCs upptäckt i magcancer
Analys scenario
Känslighet
specificitet
Positiv LR

Negativ LR
DOR
Heterogenitet *
Alla studier
0,42 (0,21, 0,67) katalog 0,99 (0,96, 1,00)
58,2 (9,8, 345,9) katalog 0,58 (0,38, 0,89) katalog 100 (15, 663) Review 98 (98, 99) katalog Alla studier utan extremvärden
0,37 (0,16, 0,65)
0,99 (0,96, 1,00) katalog 65,4 (8,4, 511,4) katalog 0,63 (0,42, 0,96) katalog 104 (11, 956) Review 94 (89, 99) katalog Grupp: CEA
0,31 (0,10, 0,64) katalog 0,94 (0,87, 0,98) katalog 5,4 (2,1, 14,0) katalog 0,73 (0,49, 1,09) katalog 7 (2, 26) katalog 98 (96, 99) Review Grupp: CK-19
0,27 (0,06, 0,67) katalog 0,95 (0,90, 0,98) katalog 5,4 (1,7, 16,4) katalog 0,77 (0,50, 1,19)
7 (2, 31) Review 97 (96, 99) katalog Grupp: CK-20
0,25 (0,13, 0,43) katalog 0,95 (0,89, 0,98) katalog 4,9 (1,6, 14,9) Review 0,79 (0,64, 0,98) katalog 6 (2, 23) katalog 0 (0, 100) katalog Grupp: etapp 1
0,22 (0,06, 0,56) katalog 0,95 ( 0,89, 0,98) katalog 4,3 (1,1, 17,7) katalog 0,82 (0,59, 1,15) Review 5 (1, 29) Review 91 (83, 100) katalog Grupp: etapp 2 Review 0,40 (0,14, 0,73) katalog 0,96 (0,90, 0,98) katalog 9,7 (4,5, 20,9) katalog 0,62 (0,37, 1,07) Review 15 (5, 48) Review 93 (86, 99 ) Review Grupp: etapp tre
0,46 (0,16, 0,80) katalog 0,95 (0,90, 0,98) katalog 9,4 (3,4, 25,9) katalog 0,56 (0,28, 1,15) Review 17 (3 , 83) Review 94 (89, 99) katalog Grupp: steg 4
0,63 (0,43, 0,79) katalog 0,97 (0,95, 0,98) katalog 20,6 (11,2, 38,0) katalog 0,38 (0,23, 0,64) Review 54 (21, 138) Review 71 (35.100) Review Grupp: etapp 1-3
0,30 (0,09, 0,64) katalog 0,96 (0,91, 0,98)
6,9 (2.2,21.3) Review 0,73 (0,48, 1,12) katalog 9 (2, 42) Review 97 (95, 99) katalog Grupp: PCR-baserad analys
0,39 (0,20, 0,60) Review 0,94 (0,90, 0,96) katalog 6,1 (3,6, 10,4) katalog 0,94 (0,90, 0,96) katalog 9 (4, 21) Review 96 (95, 97) katalog grupp: immunologisk analys
0,82 (0,43, 1,00) katalog 1,00 (0,98, 1,00) katalog 74,5 (15.0,368.9) Review 0,335 (0,12 till 0,97) Review 340,9 (23.26,4996.7)
93 (88, 97) katalog siffror inom parentes är 95% KI. DOR
diagnostiska odds ratio, LR
sannolikhet förhållande.
* Inkonsekvens index är procentsatser.
Figur 4 Sammanfattning ROC kurva med tillförsikt och förutsägelse regioner runt genomsnittliga drifts sensitivitet och specificitet punkten (Brevväxlingen mellan siffror och studierna kan hittas i kompletterande fil 1: Tabell S2).
Andelen heterogenitet troligen på tröskeleffekt var 19%, vilket innebar en viss påverkan av en diagnostisk tröskeleffekten. För att undersöka andra potentiella heterogeniteter, meta-regression och undergrupp meta-analys utfördes (Figur 5). Sammantaget test föreställningar varieras genom patientpopulation, studiedesign och studiekvalitet. Den sammanslagna SPE var lägre med vissa kovariater, såsom studiestorlek som är större än 30 (P Hotel < 0,001), adekvat beskrivning av försökspersoner (P Hotel < 0,001), tillfredsställande rapportering av resultat (P
< 0,001) och brett spektrum av sjukdomar (P Hotel < 0,01). Figur 5 Forest tomt på flera univariable meta-regression och subgruppsanalyser för SEN och SPE.
Som framgår av Fagan plot (Figur 6), med en pre-test sannolikheten för magcancer av 61% i denna metaanalys, den posttest sannolikheten för magcancer, med tanke på ett negativt CTC detekteringsresultat, uppgick till 48%, medan 99% med ett positivt resultat. Figur 6 Fagan plot analys för att utvärdera den kliniska nyttan av CTCs upptäckt.
Enligt Deek s tratt tomt asymmetri testet, var P
värdet 0,49 för lutningen koefficienten, som visade att det inte var en signifikant publikationsbias (Figur 7). Sannolikheten förhållandet spridningsdiagram (figur 8) visar sammanfattande punkt sannolikhetsförhållanden som erhållits som funktion av genomsnittlig SEN och specificitet i övre högra kvadranten föreslog att CTC upptäckt var användbar för att bekräfta förekomsten av magcancer (när positiv) men inte för dess utslagning (när det är negativt) [23]. Den prediktiva värden och sannolikhets modifierande tomt visades i kompletterande fil 1: Bild S2. Figur 7 Tratt tomt med lagrade regressionslinjen.
Figur 8 Sannolikheten förhållande punktdiagram.
poolade SEN, SPE, PLR, NLR, DOR och AUC ovannämnda sammanfattades i tabell 2.
Diagnostisk noggrannhet av CTCs upptäckt i olika markörer (subgruppsanalys)
åtta studier rapporterade uppgifter om CK- 19 [19, 21, 22, 33, 36, 37, 43, 45], 5 om CK-20 [19, 33, 36, 37, 39], och åtta om CEA [19, 22, 33, 34, 38 , 43, 44, 46]. Det fanns inga signifikanta skillnader mellan de tre biomarkörer (Figur 9, ytterligare fil 1: Figur S3). Figur 9 Sammanfattning ROC tomt på SEN och SPE CK 19, Ck 20, och CEA baserade CTC upptäckter. (Prickad ellipser kring fläckarna representerar 95% CI runt översikts uppskattningar. De diamanter, rektanglar och cirklar representerar individuella studier och storleken på de diamanter /rektanglar /cirklar är proportionell mot antalet patienter som ingick i studien).
diagnostisk noggrannhet av CTCs upptäckt i olika faser (subgruppsanalys) katalog 10 studier [19-21, 34, 35, 37, 38, 41, 43, 44] rapporterade data om patienter med stadium i-III magcancer, och steget IV. Figur 10 och övriga fil 1: Figur S4 visade att SEN av CTCs detektering i steg IV patienter var högre än i steg I-III, mer specifikt, SEN var högre i mer avancerat stadium än tidigare stadium (Ytterligare fil 1: Bild S5 och S6) medan SPE var nästan på samma nivå. Figur 10 Sammanfattning ROC tomt på SEN och SPE av CTCs upptäckt i steg I-III, och patienterna magsäckscancer IV. (Prickad ellipser kring fläckarna representerar 95% CI runt översikts uppskattningar. Diamanterna och rektanglar och cirklar representerar individuella studier och storleken på de diamanter /rektanglar är proportionell mot antalet patienter som ingick i studien).
Diagnostisk noggrannhet av CTCs upptäckt i olika detektionsmetoder (subgruppanalys) katalog Det finns två huvudsakliga metoder för CTCs upptäckt som är PCR-baserade analyser både utnyttja vävnad och /eller tumörspecifika antigener och immunologiska analyser med användning av monoklonala antikroppar [48]. I denna meta-analys, kan de inkluderade studierna också delas in i två huvudgrupper. En är PCR-baserad analys grupp [19, 21, 22, 32-34, 36-39, 41-47] medan den andra är immunologisk analys [20, 35, 40]. Den poolade känsligheten hos två grupp var 0,35 (95% CI, från 0,11 till 0,59), och 0,82 (95% CI, 0,43-1,00) respektive. Och heterogenitet var P < 0,01, jag 2 = 95,9% och P < 0,01, jag 2 = 80,0%.
Känslighetsanalys
Figur 11d visade två utanförliggande studier [32, 43]. Efter uteslutningen av dessa två studier, I 2 för heterogenitet minskade från 99% till 94%, SEN minskade från 0,42 till 0,37, PLR ökade från 58,2 till 65,4, NLR ökade från 0,58 till 0,63, och DOR ökade från 100-104, medan SPE hade minimal förändring (tabell 2). Figur 11 Grafisk skildring av restbaserade godhet-of-fit (A), bivariat normalitet (B), inflytande och outlier detekteringsanalyser (C och D, respektive).
Diskussion
Nyligen har detektionen av cirkulerande cancerceller i perifert blod erhållit ökande entusiasm vid diagnos av olika cancerformer. Varierade emellertid den diagnostiska träffsäkerheten i olika studier. Det fanns flera metaanalyser om CTCs detektering i cancer. I Tsao metaanalys [49], tyrosinas budbärar-RNA var positiv i 18% av patienterna med stadium I kutan melanom sjukdom, 28% med steg II sjukdom, 30% med stadium III sjukdom, och 45% med stadium IV sjukdom. Särdrag var 1,00 i alla utom en studie. En metaanalys utförd av Zhang et al.
[50] visade SEN och SPE av CTCs upptäckt hos patienter med lungcancer var 0,80 och 0,77, respektive. Msaouel och Koutsilieris et al.
[11] rapporterade att den totala SEN och SPE av CTCs upptäckt hos patienter med urinblåsan och uroteliala cancer var 0,351 och 0,894 respektive. Denna studie är den första metaanalysen fokuserar på det diagnostiska värdet av CTCs upptäckt i perifert blod hos patienter med ventrikelcancer.
I denna metaanalys hade CTCs upptäckt i perifert blod från patienter med magcancer begränsat diagnostiskt värde, eftersom det gick inte att identifiera mer än hälften av patienterna (SEN är bara 0,42). Jämfört med metaanalyser som nämns ovan [11, 50], SEN i magsäckscancer var högre än i urinblåsan och uroteliala caner, medan lägre än lungcancer. Det var SPE hög (0,99). Dessa indikerade att CTCs upptäckt inte kan betecknas som screeningtest, men användbar i bekräftelsen av magcancer. SPE i magcancer var nästan densamma som i lungcancer, medan högre än i urinblåsan och uroteliala cancer. Således kan man dra slutsatsen att den bekräftande värdet av CTCs upptäckt i magcancer var lägre än i lungcancer, men högre än i urinblåsan och uroteliala cancer. Den sammanslagna PLR var 58,2, vilket indikerade att CTCs upptäckt kan bekräfta denna sjukdom, eftersom få patienter skulle felaktigt diagnostiseras som magcancer med positiv CTC detektering, medan kanske patienter fortfarande har magcancer även om resultaten är negativa eftersom NLR var bara 0.58, vilket innebar CTC upptäckt kunde inte utesluta sjukdomen av de negativa resultaten. Det bör noteras att den höga DOR (100) samt den höga AUC (0,97) som återspeglar en total hög diagnostisk noggrannhet av CTCs upptäckt. Enligt sannolikheten förhållandet punktdiagram, tomten visade att CTCs upptäckt skulle kunna vara användbar för att bekräfta förekomsten av magcancer (när positiv) men inte för att utesluta (när negativ).
Det finns olika typer av PCR-baserade markörer som används vid detektering av CTCs, och de kan delas in i två kategorier. En uttrycks av nästan alla tumörcellerna hade sitt ursprung bildar epitelceller, såsom epiteliala markörer (cytokeratiner (CK), epitelial celladhesionsmolekyl (EpCAM), humant epitelialt antigen (HEA)). Den andra är tumörcellspecifika markörer som uttrycks av en speciell typ av cancer, såsom CEA, a-Foetoprotein, Her2-neu, CA-IX och prostataspecifikt antigen (PSA) [17, 51]. Emellertid var det endast tre markörer studerats i mer än tre studier i denna metaanalys, så subgruppsanalyser utfördes inriktning dessa 3 markörer. Resultaten visade att dessa tre markörer hade liknande SEN och SPE, och visade mindre betydande fördel än poolade SEN och SPE. Å andra sidan, fann vi att den diagnostiska SEN av CTCs upptäckt var högre i mer avancerade tumörstadium. CTCs släpptes från den primära tumören eller metastaser, så det var rimligt att upptäcka dem i steg IV patienter lättare. Det rapporterades att CTCs upptäckt i malignt melanom hade korrelerade med kliniskt stadium och hade varit en oberoende prognostisk faktor för återfall i sjukdomen [52, 53]. Identifiera små mängder av tumörceller genom CTCs upptäckt kan bevisa förekomsten av mikrometastas i perifert blod, men knappast av andra tekniker såsom patologi och radiologi. Således, för patienter som hade positiva CTC detekteringsresultat, postoperativa adjuvant kemoterapi eller strålbehandling var rekommenderas. Denna förening indikerade att CTCs upptäckt kan vara till hjälp vid behandling av magcancer, särskilt för dem som var mer benägna att ha avancerad cancer. Review, en viktig faktor i denna metaanalys var sina begränsningar. Först av allt, som i andra diagnostiska tester noggrannhets recensioner, de grundläggande egenskaperna hos inkluderade studierna var inte konsekvent. Tiden för provtagning var inte konsekvent. Om proverna samlades efter operationer, kan de cirkulerande cancerceller släppas ut i perifert blod på grund av operationer, vilket skulle öka SEN, medan om prover samlades in efter kemoterapi, de CTCs i perifert blod kan dödas. Dessutom hade 12 studier inte samla två blodprov i rad för att undvika kontaminering av epitelceller. Och CTCs upptäckt diagnostisk noggrannhet kan vara högre i studier där större blodvolymer samlades in. En konferens abstrakt [35] ingick också, där den grundläggande kännetecken var oklar och mängder av QUADAS och Stard kunde inte uppnås utan fulltext. Vad mer, enligt meta-regression, provstorleken mindre än 30 infördes betydande heterogenitet (P Hotel < 0,001). Alla författarna läst och godkänt den slutliga manuskriptet.

• En retrospektiv kohortstudie av patienter med mag- och levercancer: effekten av komorbiditet och etnicitet på cancervården och utfall
• Frekvens av CDH1 nedärvda mutationer i magcancer kommer från hög- och lågriskområden: metanalysis och systematisk genomgång av litteraturen