Diagnostisk nøyaktighet av sirkulerende tumorceller deteksjon i magekreft: systematisk oversikt og meta-analyse

Diagnostisk nøyaktighet av sirkulerende tumorceller deteksjon i magekreft: systematisk oversikt og meta-analyse
Abstract
Bakgrunn
Sirkulasjonstumorceller (CTCs) deteksjon har tidligere vært brukt for diagnostisering magekreft. Men tidligere studier ikke klarte å gjøre en avtale om påvisning av CTCs bidrar til diagnostisering av magekreft.
Metoder, En systematisk oversikt og meta-analyse ble utført for å vurdere den samlede nøyaktigheten av CTCs gjenkjenning for diagnostisering mage kreft. PubMed, Embase og Wanfang databasen ble søkt i alle språk utgitt frem til oktober 2012. Den sammenslåtte følsomhet (SEN), spesifisitet (SPE), positive og negative sannsynlighetsforhold (henholdsvis PLR og NLR,), diagnostisk odds ratio (DOR) og Sammendrag mottaker drift karakteristikk (sROC) kurve ble beregnet til å vurdere den samlede teste ytelsen.
Resultater
Tjue studier ble inkludert i denne systematiske gjennomgang og meta-analyse. Den diagnostiske verdien av CTCs gjenkjenning for magekreft ble beregnet til å vurdere den samlede teste ytelsen. Oppsummerings beregninger av samlet sensitivitet, spesifisitet, positiv og negativ sannsynlighetsforhold, diagnostisk odds ratio var 0,42 (95% konfidensintervall (CI), 0,21 til 0,67), 0,99 (95% KI, 0,96 til 1,00), 58,2 (95% CI, 9,8 til 345,9), 0,58 (95% KI, 0,38 til 0,89) og 100 (95% CI, 15-663), henholdsvis. Sammendraget mottaker drift karakteristikk var 0,97 (95% KI, 0,95 til 0,98). Deek trakten tomten asymmetri test fant ingen bevis for studien publikasjonsskjevhet i denne studien (P = 0,49).
Konklusjon
Denne systematisk gjennomgang tyder på at CTCs påvisning alene ikke kan anbefales som en screening test for magekreft. Men det kan bli brukt som en ikke-invasiv metode for bekreftelse av magekreftdiagnose.
Nøkkelord
Sirkulasjonstumorceller (CTCs) Gastric Cancer Meta-analyse diagnostisk nøyaktighet Bakgrunn
Magekreft er den fjerde mest vanlige diagnostisert kreft og andre ledende årsak til kreft dødsfall [1]. Det ble anslått at 989,000 nye tilfeller og 738,000 dødsfall hadde skjedd på verdensbasis i 2008 alene, som sto for 8 prosent av den totale nye tilfeller og 10 prosent av de totale dødsfall [2]. Globalt mage kreft priser var omtrent dobbelt så høy hos menn som hos kvinner. De høyeste magekreftforekomst ble rapportert i Øst-Asia, Øst-Europa og Sør-Amerika, og de laveste prisene i Nord-Amerika og store deler av Afrika [3].
Vanligvis er gjeldende rutine for diagnosen basert på symptomer, tegn, S-tester av tumormarkører, radiologi og patologi. Dessverre har de fleste pasientene avansert magekreft ved diagnosetidspunktet [4]. Jo mer avansert svulsten er, jo dårligere prognose [5]. De fem-års overlevelse for avansert mage kreftpasienter er 3,1% (1,4 i overlevelse av magekreft med betydelig alder, kjønn), mens 5-års overlevelse for pasienter med tidlig magekreft er over 90% (3 i prognostiske faktorer i avansert magekreft). Selv om store forbedringer har nylig blitt gjort ved behandlingen av magekreft, den høye forekomsten av metastaser og tilbakefall fortsette å påvirke den kliniske behandlingen [6]. For å forbedre de kliniske resultatene av pasienter med magekreft, nye metoder og teknikker ble utviklet for å lette diagnose av denne sykdom.
Sirkulerende tumorceller (CTCs) ble først funnet i det perifere blod fra kreftpasienter i 1869 [7], og de ble definert som tumorceller som stammer fra enten primære eller metastatiske tumorer og som sirkulerer i det perifere blod [8, 9]. Under den innledende fase av micrometastasis, blir CTCs felle intermittent fra solide svulster inn i det perifere blod [10]. Så på grunn av blod mekaniske skjærkrefter, immun overvåking, og så videre, vil de fleste av CTCs dø, mens noen få gjenværende CTCs overleve og deretter sirkulere hell i blodet, og senere utvikle seg til klinisk usynlige mikrometastaser, noe som potensielt vokse inn i klinisk tilsynelatende metastaser [11].
løpet av de siste tiårene har en rekke tilnærminger til å oppdage CTCs blitt utviklet. Generelt er alle metoder bestå av to faser: anrikning eller isolering /gjenkjenning. Den førstnevnte omfatter morfologiske basert isolering og immunologisk isolasjon, for eksempel: isolering av størrelsen av epitel-tumorceller (Iset) [12, 13], tetthetsgradient separasjon (Ficoll-Hypaque [14]), CTC-chip [15], microvortex -generating fiskebein-chip [16], og så videre. Mens den sistnevnte omfatter nukleinsyre-baserte metoder (PCR) og cytometriske-baserte metoder (flowcytometri) [17]. Dessuten er det CellSearch system, en berikelse og deteksjonssystem, den eneste tilnærmingen godkjent av US Food and Drug Administration (FDA) [18].
CTCs er rapportert å ha potensial i å bistå diagnostisering av magekreft [19 , 20], evaluere prognose [21, 22], overvåker responsen av anticancerterapi og overvåking av tidlig microstasis [4]. Men dagens studier ikke klarte å komme til enighet i om påvisning av CTCs har bidratt til diagnostisering av magekreft. Så den diagnostiske verdien av CTCs deteksjon i magekreft ble evaluert av meta-analyse og systematisk gjennomgang
. Metoder
Litteratursøk
Denne meta-analyse ble utført i henhold til retningslinjer for diagnostikk meta-analyse [23, 24]. PubMed, Embase og Wanfang databasen ble søkt i oktober 2012 ved hjelp av strategi (sirkulerende tumorceller eller sirkulerende tumorceller eller CTC eller CTCs eller isolert /sirkulerende /spres tumorceller eller ITC) og (Magekreft eller Gastric Svulster eller magekreft) uten tid eller språkrestriksjoner. . Referansene av de inkluderte studiene ble også søkt manuelt for å identifisere ytterligere kvalifiserte studier
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Den inklusjonskriterier for denne meta-analysen var: 1) studier om diagnosen magekreft med CTCs gjenkjenning; 2) studier med rådata som sann-positive, falske positive, falske negative og true-negative kan bli funnet eller beregnet; 3) studerer med referansestandard for diagnostisering av magekreft; 4) studerer med mer enn 20 pasienter. Eksklusjonskriterier var: 1) studier med like data rapportert i andre studier; 2) studier som var bokstaver, lederartikler, case rapporter eller pasientserier.
Data utvinning og kvalitetsvurdering
De to etterforskerne (Lanhua Tang, Susan Zhao) uavhengig anmeldt titler og sammendrag av alle postene søkte ovenfor, og ekskludert vurderinger, lederartikler, brev, case rapporter eller pasientserier, og studier uten direkte kobling til hovedmotivet. For poster som ikke kan evalueres gjennom titler og sammendrag, ble fulle tekster hentet for detaljert evaluering i henhold til inklusjons- og eksklusjonskriterier. Uenighet ble løst ved diskusjon med senior etterforsker (Meizuo Zhong). Årsakene til at studiene ble ekskludert var oppført
To lesere uavhengig hentet data fra alle de kvalifiserte studier:. 1) basale egenskaper ved studier inkludert navnet på den første forfatter, årstall for utgivelsen, opprinnelsesland, markører for CTCs deteksjonsmetoder mener /median alder, diagnose kriterier for magekreft, tumor stadium fordeling av pasienter, kilden til kontroll; 2) metoder for studier, inkludert studiedesign, metoder for inkludering av pasienter og kontroller, metoder for CTCs deteksjon, blodvolumet, tid og metoder for prøvetaking; 3) utfall inkludert antall pasienter med ekte eller falske positive og sanne eller falske negative resultater, deteksjon SEN. Hvis dataene for resultatene ikke var direkte rapportert, var de beregnet basert på SEN og SPE eller positiv og negativ prediktiv verdi. Uenighet ble løst ved diskusjon og samarbeid med senior etterforsker (Meizuo Zhong).
Deretter de to uavhengige forfattere vurdert kvaliteten av studiene ved kvalitetsvurdering av diagnostisk nøyaktighet Studies-2 (QUADAS-2) [25] og standarder for rapportering av diagnostisk nøyaktighet (stard) [26].
data~~POS=TRUNC analyse~~POS=HEADCOMP
Denne systematisk oversikt og meta-analyse om den diagnostiske nøyaktigheten av CTCs deteksjon i magekreft ble utført ved hjelp av Stata (versjon 12.0, College Station, TX ) med MIDAS og METANDI moduler og RevMan (versjon 5.1).
med hensyn til Stata programvare, ble kontinuitet korreksjon gjennomføres ved tilsetning av en for å unngå problemer med at cellene som inneholder null-verdier for å føre til analyseprosessen. Og når en undersøkelse vedtatt flere markører for CTCs diagnostisering, men da med den beste SPE eller den beste SEN ble anvendt for analyse av oppsamlede diagnostisk nøyaktighet.
Ved å bruke en bivariate regresjon tilnærming, sammendraget mottaker som opererer karakteristikk (sROC ) kurve ble konstruert. Arealet under kurven sROC var et alternativt globalt mål på teste ytelsen. De samlede anslag for SEN og SPE ble beregnet som hoved utfallsmål. I mellomtiden, sammendrag positive og negative sannsynlighetsforhold (sammenslått PLR og slått sammen NLR, henholdsvis, definert som forholdet av sannsynlighetene for at CTCs deteksjon vil være positiv /negativ i tilfeller med magekreft kontra de uten magekreft) ble også beregnet. Verdien av sammenslåtte PLR ​​høyere enn 10 indikerer at den positive resultat av den gitte testen er nyttig for bekreftelse av tilstedeværelse av magekreft, mens verdien av sammenslåtte NLR lavere enn 0,1 indikerer at det negative resultatet er nyttig for utelukkelse av sykdommen [27]. Som en enkelt indikator mål på diagnostisk test nøyaktighet som består av en kombinasjon av SEN og SPE [28] beskriver den diagnostiske odds ratio (DOR) oddsen for positive testresultater hos pasienter med magekreft sammenlignet med oddsen for positive resultater i de uten sykdommen. Det er beregnet som:. DOR = PLR /NLR
mellom-studien heterogenitet ble evaluert av Q test og I-kvadrat statistikk. Den tidligere indikerer om heterogeniteten er betydelig. En uoverensstemmelse indeks fra 0% og P
verdi på 0,05 og mer tyder på ingen observert heterogenitet, når jeg 2 blir høyere, blir heterogenitet større. Og jeg 2 verdier ≥50% indikerer betydelig heterogenitet, i dette tilfellet, den DerSimonian Laird metoden ble brukt for sammenslåtte analyser [29, 30].
Videre å utforske kildene til mellom-studie heterogenitet, en meta -regression ble brukt i henhold til egenskapene til de inkluderte studiene. Subgruppeanalyser ble også utført.
Publiseringsskjevheter ble studert også av en regresjon av diagnostisk logg odds ratio mot 1 /sqn't. En ikke-null stigningstallet tyder på betydelig mindre studie skjevhet (p-verdi < 0,10). [31]
Resultater
Litteratursøk
Resultatene av litteratur forskning ble presentert i figur 1. Den første søk ga totalt 1496 mulige relevante studier. Etter gjennomgang av titler og sammendrag, ble 1449 artikler ekskludert: 1202 artikler hadde ingen direkte sammenheng med hovedmotivet; 218 av dem var anmeldelser, ledere eller bokstaver; og 29 var kasuistikker eller case-serien. Da 47 fulle manuskripter ble hentet for detaljert evaluering. Til slutt ble 20 studier [19-22, 32-47] inkludert en konferanse abstrakt [35] inkludert i henhold til inklusjons- og eksklusjonskriterier. De gjenværende 29 Studiene ble ekskludert på grunn av mangel på tilstrekkelige data (n = 14), dupliserte publikasjoner (n = 1), uten kontrollgruppe (n = 12), og undersøkelser mindre enn 20 pasienter (n = 2). Figur 1 Flytskjema for studien utvelgelsesprosessen.
Baseline karakteristika
De viktigste kjennetegn ved de studiene som inngår i meta-analysen ble vist i tabell 1.Table 1 Hovedtrekkene i studier inkludert i meta-analyse av den diagnostiske nøyaktigheten av CTCs deteksjon i magekreft
Førsteforfatter
utgivelsesår
Opprinnelsesland
Maker brukes
CTC /pasienter
CTC /kontroller

tp
fp
fn
tn
Pasientens alder (år) mean (range)
tumorhistologi

Tumor scenen
data om prognosen
Inklusjonskriterier kriterier~~POS=HEADCOMP
Detection metode
Aihara
1997
Japan
Keratin 19
0/49
0/50
0
0
49
50
NR
NR
I-IV
No
UICC
RT-PCR
Bertazza
2009
Italy
Survivin
69/70
0/20
69
0
1
20
68(28–90)†
Yes
I-IV
Yes
UICC
qRT-PCR
CK19
68/70
0/20
68
0
2
20
CEA
30/70
0/20
30
0
40
20
VEGF
27/70
0/20
27
0
43
20
Cui
2011
China
piR-651
66/93
6/32
66
6
27
26
preoperative:60 ± 17; postoperativ: 63 ± 14
Ja
I-IV
Np
National Comprehensive Cancer Network klinisk praksis retningslinje oncology
qRT-PCR
piR-823
75/93
6/32
75
6
18
26
Hiraiwa
2008
Japan
EpCAM
17/41
0/41
17
0
24
41
NR
Yes
I-IV
Yes
AJCC
Immunological
Ikeguchi
2005
Japan
CEA
0/59
0/15
0
0
59
15
66.3(26–86)
Yes
I-IV
Yes
Japanese Klassifisering av Gastric Carcinoma
RT-PCR
Ikeguchi
2003
Japan
CEA
1/55
0/40
1
0
54
40
65.4
Yes
I-IV
No
Japanese Klassifisering av Gastric Carcinoma
RT-PCR
CK19
0/55
0/40
0
0
55
40
CK20
15/55
2/40
15
2
40
38
Ito
2010
Japan
GFP
27/27
0/80
27
0
0
80
56.1(39–76)
Yes
I-IV
No
AJCC
Immunological
Koga
2008
Japan
CK19
8/69
0/14
8
0
61
14
65.7
Yes
I-IV
No
Japanese Klassifisering av Gastric Carcinoma
qRT-PCR
CK20
10/69
0/14
10
0
59
14
Majima
2000
Japan
CK19
5/52
0/14
5
0
47
14
NR
NR
I-IV
Yes
Creteria av UICC
RT-PCR
CK20
5/52
1/14
5
1
47
13
Noh
1999
Korea
CEA
16/35
0/9
16
0
19
9
54.5(26–71)
Yes
I/III/IV
No
AJCC
RT-PCR
Qiao
2007
China
CK20
9/40
0/20
9
0
31
20
62.2
Yes
No
NR
RT-PCR
Ren
2011
China
EpCAM
20/33
0/60
20
0
13
60
NR
Yes
I-IV
No
AJCC
Immunological
Uen
2006
China
c-Met
32/52
2/36
32
2
20
34
60.0(34–84)
Yes
I-IV
Yes
AJCC
RT-PCR
MUC1
37/52
3/36
37
3
15
33
Wang
2009
China
MAGE-1
19/40
0/20
19
0
21
20
55.7(27–77)
Yes
I-IV
No
AJCC
RT-PCR
MAGE-3
10/40
0/20
10
0
30
20
Wu
2006
China
hTERT
52/64
14/80
52
14
12
66
60.5(36–84)
Yes
I-IV
Yes
AJCC
RT-PCR
CK19
50/64
12/80
50
12
14
68
CEA
53/64
19/80
53
19
11
61
MUC1
54/64
13/80
54
13
10
67
Wu
2006
China
hTERT
26/42
0/30
26
0
16
30
60.2(34–84)
Yes
I-IV
Yes
AJCC
RT-PCR
CK19
29/42
1/30
29
1
13
29
CK20
26/42
1/30
26
1
16
29
CEA
33/42
0/30
33
0
9
30
Yang
2002
China
CEA
24/40
1/34
24
1
16
33
51.2(38–76)
Yes
I-IV
No
AJCC
RT-PCR
Yeh
1998
China
CK19
7/34
0/33
7
0
27
33
57(31–81)†
Yes
I-IV
Yes
UICC
RT-PCR
Zhang
2007
China
CEA
4/45
0/13
4
0
41
13
60.5(42–78)
Yes
I-IV
No
UICC
RT-PCR
Zhou
2010
China
miR-106a
43/90
3/27
43
3
47
24
male: 62.3; female:59.2
Yes
NR
No
UICC
RT-PCR
MiR-17
47/90
2/27
47
2
43
25
†. Median (spredning) av pasientens alder (år), En totalt 1030 pasienter og 668 kontroller ble inkludert i denne meta-analysen. De inkluderte studiene ble utført i hovedsak i Asia (Kina: 55%, Japan: 35%, Korea: 5%), og den gjenværende ble utført i Italia [22]. Det er 5 artikler i kinesisk (25%), og den andre 15 var på engelsk. Alle men to studier [38, 47] inkluderte pasienter av I-IV scenen, mens Noh et al.
[38] ikke inkluderte pasienter med stadium II, og Zhou et al.
[47] rapporterte ikke tumorstadiet.
det var 15 av 20 (75%) -studier med perifere blodprøver tatt før noen behandling, mens 3 [20, 32, 47] og 20 (15%) oppsamlet blodprøver etter behandlingene i partielle pasientene og 2 [40, 45] rapporterte ikke tidspunktet for prøvetaking. For å unngå forurensning av epitelceller, 8 studier (40%) oppsamlet to påfølgende blodprøver, og bare det andre røret ble anvendt for analyse sammen med den første slangen kassert. Midlere volum av blodprøvene var 6.23 (område: 2-14) milliliter (ml) med 13 studier (65%) som samler ≤7.5 ml blodprøver
angår CTCs berikelse, 4 (20%) studier benyttet densitetsgradient. separasjon (3 til Ficoll-Hypaque-sentrifugeringsmetoden), 5 (25%) -studier anvendt syre guanidium-fenol-kloroform eller (syre) guanidium-tiocyanat-fenol-kloroform-metoden, 6 (30%) -studier tatt i RNeasy Mini Kit eller QIAamp RNA Mini Kit blod ekstraksjon, 2 (10%) studiene benyttet immunomagnetisk isolasjon, og 2 (10%) studiene benyttet lymfocytt-separasjonsmedium. Det var en (5%) studie som ikke rapporterer cellen berikelse metoden.
Polymerase kjedereaksjon (PCR) baserte metoder ble anvendt i 17 (85%) av 20 studier for å påvise CTCs, blant revers transkripsjon eller sanntids polymerase chain reaction (RT-PCR) var den vanligste metoden (11 av 20), tre brukte kvantitativ RT-PCR (QRT-PCR), 2 brukte multipleks RT-PCR, og en vedtatt Nøstet PCR. Dessuten var det 2 (10%) -studier vedtatt immunologiske metoder, og 1 (5%) benyttet CellSearch systemet. De hyppigst brukte markører for PCR-baserte metoder var carcinoembryonic antigen (CEA, evaluert i 8 av 20 studier, 40%) og cytokeratin-19 (CK-19, evaluert i 8 av 20 studier, 40%), etterfulgt av cytokeratin-20 (CK-20, evaluert i 5 av 20 studier, 25%), andre markører ble EpCAM (10%), hTERT (10%), MUC1 (10%), c-Met (5%), MAGE-1 (5 %), survivin (5%), VEGF (5%), MAGE-3 (5%), GFP (5%).
vurdering av studiekvalitet
Kvalitetsvurdering ble vist med et søylediagram i henhold til QUADAS-to verktøy i Figur 2. 11 av 20 studier i denne meta-analysen oppfylt 18 eller flere av de 25 elementene i stard (tilleggsfiler 1: Tabell S1). Figur 2 Samlet kvalitetsvurdering av inkluderte studier (QUADAS-2 verktøy): Andelen av studier med lav, høy eller uklar risiko for skjevhet (til venstre), andel av studier med lave, høye, eller uklare bekymringer vedrørende anvendelighet (til høyre).
Diagnostisk nøyaktighet av CTCs deteksjon
samlet SEN og SPE av CTC for diagnose av magekreft var 0,42 (95% konfidensintervall (CI), 0,21 til 0,67) og 0,99 (95% KI, 0,96 til 1,00) henholdsvis (figur 3, tabell 2), med betydelig heterogenitet (P
< 0,01, jeg 2 = 95,54% og P
< 0,01, jeg 2 = 83,67%). I tillegg den samlede PLR ​​var 58,2 (95% KI, 9,8 til 345,9) og NLR var 0,58 (95% KI, 0,38 til 0,89) (tabell 2). Den DOR var 100 (95% CI, 15-663). Figur 4 presenterte sROC kurve for de inkluderte studiene. Arealet under kurven (AUC) var 0,97 (95% CI 0,95 til 0,98). Figur 3 Forest plot som viser studien spesifikk (høyre akse) og gjennomsnittlig sensitivitet og spesifisitet med tilsvarende heterogenitet statistikk.
Tabell 2 Samlede resultater av meta-analyse av den diagnostiske nøyaktigheten av CTCs deteksjon i magekreft
Analyse scenario
Sensitivitet
spesifisitet
Positive LR <.no> Negative LR
DOR
Heterogenitet *
Alle studier
0,42 (0,21, 0,67)
0,99 (0,96, 1,00)
58,2 (9,8, 345,9)
0,58 (0,38, 0,89)
100 (15 663)
98 (98, 99)
Alle studier uten utliggere
0,37 (0,16, 0,65)
0,99 (0,96, 1,00)
65,4 (8,4, 511,4)
0,63 (0,42, 0,96)
104 (11 956)
94 (89, 99)
Undergruppe: CEA
0,31 (0,10, 0,64)
0,94 (0,87, 0,98)
5,4 (2,1, 14,0)
0,73 (0,49, 1,09)
7 (2, 26)
98 (96, 99)
Undergruppe: CK-19
0,27 (0,06, 0,67)
0,95 (0,90, 0,98)
5,4 (1,7, 16,4)
0,77 (0,50, 1,19)
7 (2, 31)
97 (96, 99)
Undergruppe: CK-20
0,25 (0,13, 0,43)
0,95 (0,89, 0,98)
4,9 (1,6, 14.9)
0,79 (0,64, 0,98)
6 (2, 23)
0 (0, 100)
Undergruppe: trinn 1
0,22 (0,06, 0,56)
0,95 ( 0,89, 0,98)
4,3 (1,1, 17,7)
0,82 (0,59, 1,15)
5 (1, 29)
91 (83, 100)
Undergruppe: trinn 2
0,40 (0,14, 0,73)
0,96 (0,90, 0,98)
9,7 (4,5, 20,9)
0,62 (0,37, 1,07)
15 (5, 48)
93 (86, 99 )
Undergruppe: stadium 3
0,46 (0,16, 0,80)
0,95 (0,90, 0,98)
9,4 (3,4, 25,9)
0,56 (0,28, 1,15)
17 (3 , 83)
94 (89, 99)
Undergruppe: stadium 4
0,63 (0,43, 0,79)
0,97 (0,95, 0,98)
20,6 (11,2, 38,0)
0,38 (0,23, 0,64)
54 (21, 138)
71 (35100)
Undergruppe: stadium 1-3
0,30 (0,09, 0,64)
0,96 (0,91, 0,98)
6,9 (2.2,21.3)
0,73 (0,48, 1,12)
9 (2, 42)
97 (95, 99)
Undergruppe: PCR-basert analyse
0,39 (0,20, 0,60)
0,94 (0,90, 0,96)
6,1 (3,6, 10,4)
0,94 (0,90, 0,96)
9 (4, 21)
96 (95, 97)
undergruppe: immunologisk analyse
0,82 (0,43, 1,00)
1,00 (0,98, 1,00)
74,5 (15.0,368.9)
0,335 (0,12 til 0,97)
340,9 (23.26,4996.7)
93 (88, 97)
tall i parentes er 95% CIS. DOR
diagnostisk odds ratio, LR
likelihood ratio. Product: * inkonsekvens indekser er prosenter.
Figur 4 Sammendrag ROC kurve med tillit og prediksjon regioner rundt bety drift sensitivitet og spesifisitet punkt (Korrespondansen mellom tall og studiene kan bli funnet i tilleggsfiler 1: Tabell S2).
Andelen heterogenitet sannsynlig på grunn av terskelen effekten var 19%, noe som medførte en svak påvirkning av en diagnostisk terskel effekt. Å utforske andre potensielle hetrogeniteter, meta-regresjon og undergruppen meta-analyse ble utført (figur 5). Totalt sett test forestillinger varieres ved pasientpopulasjon, studiedesign og studiekvalitet. Den sammenslåtte SPE var lavere med noen kovariater, for eksempel studie størrelse større enn 30 (P
< 0,001), dekkende beskrivelse av forsøkspersonene (P
< 0,001), tilfredsstillende rapportering av resultater (P
< 0,001) og bredt spekter av sykdoms (P
< 0,01). Figur 5 Forest tomt på flere univariable meta-regresjon og subgruppeanalyser for SEN og SPE.
Som vist i Fagan plottet (figur 6), med en pre-test sannsynlighet for magekreft av 61% i denne meta-analysen, posttest sannsynligheten for magekreft, gitt en negativ CTCs deteksjonsresultatet, var 48%, mens 99% med et positivt resultat. Figur 6 Fagan tomten analyse for å vurdere den kliniske nytten av CTCs gjenkjenning.
Ifølge Deek trakten tomten asymmetri test, P
verdien var 0,49 for stigningstallet, som viste at det ikke var en signifikant publikasjonsskjevhet (figur 7). Sannsynligheten Forholdet scattergram (figur 8) som viser Sammendrag punktet for sannsynlighetsforhold som oppnås som funksjon av midlere SEN og spesifisitet i den øvre høyre kvadrant antydet at CTCs påvisning var anvendelige for bekreftelse av tilstedeværelse av magekreft (når positiv), men ikke for dens eksklusjon (når negativ) [23]. Den prediktive verdier og sannsynlighet modifisere tomt ble vist i tilleggsfiler 1: Figur S2. Figur 7 Trakt tomt med overlagret regresjonslinjen.
Figur 8 Likelihood ratio scattergram.
samlet SEN, SPE, PLR, NLR, DOR og AUC nevnt ovenfor ble oppsummert i tabell 2.
Diagnostisk nøyaktighet av CTCs deteksjon i ulike markører (subgruppe analyse)
åtte studiene rapporterte data om CK- 19 [19, 21, 22, 33, 36, 37, 43, 45], 5 om CK-20 [19, 33, 36, 37, 39], og 8 om CEA [19, 22, 33, 34, 38 , 43, 44, 46]. Det var ingen signifikante forskjeller mellom de tre biomarkører (Figur 9, tilleggsfiler 1: Figur S3). Figur 9 Oversikt ROC tomt på SEN og SPE av CK 19, Ck 20, og CEA basert CTCs påvisninger. (Prikkete ellipser rundt flekkene representerer 95% CI rundt sammendrags estimatene. Diamantene, rektangler og sirkler representerer individuelle studier og størrelsen på diamanter /rektangler /sirkler er proporsjonal med antall pasienter inkludert i studien).
diagnostisk treffsikkerhet av CTCs deteksjon i ulike faser (undergruppeanalyse)
10 studier [19-21, 34, 35, 37, 38, 41, 43, 44] rapporterte data om pasienter med stadium i til III magekreft, og scene IV. Figur 10 og tilleggsfiler 1: Figur S4 viste at SEN av CTCs deteksjon i stadium IV pasienter var høyere enn i fase I til III, mer spesifikt, SEN var høyere i mer avansert stadium enn tidligere stadium (tilleggsfiler 1: Figur S5 og S6), mens den SPE var nesten på samme nivå. Figur 10 Oppsummering ROC tomt på SEN og SPE av CTCs deteksjon i fase I til III, og IV magekreftpasienter. (Prikkete ellipser rundt flekkene representerer 95% CI rundt sammendrags estimatene. Diamantene og rektangler og sirkler representerer individuelle studier og størrelsen på diamanter /rektanglene er proporsjonal med antall pasienter inkludert i studien). Diagnostisk nøyaktighet
av CTCs deteksjon i forskjellige deteksjonsmetoder (undergruppe analyse)
Det er to hovedmetoder for CTCs deteksjon som er PCR-baserte analyser både utnytte vev og /eller tumorspesifikke antigener og immunologiske analyser ved hjelp av monoklonale antistoffer [48]. I denne meta-analyse, kan de inkluderte studiene også deles inn i to hovedgrupper. Den ene er den PCR-baserte analysen gruppe [19, 21, 22, 32-34, 36-39, 41-47], mens den andre er immunologisk prøve [20, 35, 40]. Den sammenslåtte følsomheten to gruppen var 0,35 (95% KI, 0,11 til 0,59), og 0,82 (95% KI, 0,43 til 1,00) hhv. Og heterogenitet var P < 0.01, jeg 2 = 95,9% og P < 0.01, jeg 2 = 80,0%.
Følsomhetsanalyse
Figur 11d viste to uteligger studier [32, 43]. Etter utelukkelse av disse to studiene var jeg 2 for heterogenitet redusert fra 99% til 94%, vil SEN redusert 0,42 til 0,37, PLR økte 58,2 til 65,4, NLR økt 0,58 til 0,63, og DOR økt fra 100-104, mens SPE hadde minimal endring (tabell 2). Figur 11 Grafisk fremstilling av restbasert godhet-of-fit (A), bivariate normalitet (B), innflytelse og avvikende oppdagelse analyser (C og D, henholdsvis).
Diskusjon
Nylig påvisning av sirkulerende kreftceller i perifert blod har fått økende entusiasme i diagnostisering av ulike kreftformer. Imidlertid diagnostisk nøyaktighet variert i forskjellige studier. Det var flere metaanalyser om CTCs deteksjon i kreft. I Tsao meta-analyse [49], var tyrosinase budbringer-RNA positiv hos 18% av pasienter med stadium I kutant melanom sykdom, 28% med stadium II sykdom, 30% med stadium III sykdom, og 45% med stadium IV sykdom. Særegen var 1,00 i alle unntatt en studie. En meta-analyse utført av Zhang et al.
[50] viste SEN og SPE av CTCs påvisning hos pasienter med lungekreft var 0,80 og 0,77 kroner. Msaouel og Koutsilieris et al.
[11] rapporterte at den samlede SEN og SPE av CTCs påvisning hos pasienter med blære og urothelial kreft var 0,351 og 0,894, henholdsvis. Denne studien er den første meta-analyse med fokus på den diagnostiske verdien av CTCs deteksjon i perifert blod fra mage kreftpasienter.
I denne meta-analysen, hadde CTCs deteksjon i perifert blod hos pasienter med magekreft begrenset diagnostisk verdi, fordi den ikke klarte å identifisere mer enn halvparten av pasientene (SEN er bare 0,42). Sammenlignet med meta-analysene nevnt ovenfor [11, 50], SEN i magekreft var høyere enn i blæren og urothelial caner, mens lavere enn lungekreft. Imidlertid SPE var høy (0,99). Dette indikerte at CTCs deteksjon ikke kan være kvalifisert som screening test, men nyttig i bekreftelsen av magekreft. SPE i magekreft var nesten det samme som i lungekreft, mens høyere enn i blære og urothelial kreft. Således kan det konkluderes med at den bekreftende verdien av CTCs deteksjon i magekreft var lavere enn den i lungekreft, men høyere enn i blære og urothelial kreft. Den sammenslåtte PLR ​​var 58,2, noe som indikerte at CTCs påvisning kan bekrefte denne sykdommen, fordi få pasienter ville bli feilaktig diagnostisert som magekreft med positiv CTCs deteksjon, mens kanskje pasientene har fortsatt magekreft selv om resultatene er negative fordi NLR bare var 0,58, noe som medførte CTCs deteksjon kan ikke utelukke sykdom av negative resultater. Det skal bemerkes at det høye DOR (100), så vel som den høye AUC (0,97), som viser en samlet høy diagnostisk treffsikkerhet ved CTCs deteksjon. Ifølge sannsynligheten forholdet scattergram, plottet viste at CTCs påvisning kan være nyttig for bekreftelse av tilstedeværelsen av magekreft (når positiv), men ikke for utelukkelse sin (når negativ).
Det finnes ulike typer PCR baserte markører brukes i påvisning av CTCs, og de kan deles inn i to kategorier. Den ene er uttrykt ved nesten alle tumorcellene stammer danner epitelceller, slik som epitel-markører (cytokeratins (CK), epitelial celleadhesjonsmolekyl (EpCAM), human epitelial antigen (HEA)). Den andre er tumorcellespesifikt markører som uttrykkes av en bestemt type av cancer, slik som CEA, a-Foetoprotein, Her2-neu, CA-IX og prostataspesifikt antigen (PSA) [17, 51]. Men bare tre markører ble undersøkt i mer enn tre studier i denne meta-analysen, så subgruppeanalyser ble utført rettet mot disse 3 markører. Resultatene viste at disse tre markører hadde lignende SEN og SPE, og viste mindre betydelig fordel enn slått sammen SEN og SPE. På den annen side har vi funnet at den diagnostiske SEN av CTCs påvisning var høyere i mer avansert stadium tumor. CTCs ble løslatt fra primærtumor eller metastase, så det var rimelig å oppdage dem i stadium IV pasienter lettere. Det ble rapportert at CTCs deteksjon i malignt melanom hadde korrelert med klinisk stadium, og hadde vært en uavhengig prognostisk faktor for tilbakefall av sykdommen [52, 53]. Identifisere små mengder kreftceller ved CTCs deteksjon kunne påvise micrometastasis i perifert blod, men neppe av andre teknologier som patologi og radiologi. Derfor, for pasienter som hadde positive CTCs deteksjonsresultater, postoperativ adjuvant kjemoterapi eller strålebehandling ble sterkt anbefalt. Denne foreningen indikerte at CTCs påvisning kan være nyttig i behandling av magekreft, spesielt for de som var mer sannsynlig å ha avansert kreft.
En viktig faktor i denne meta-analysen var sine begrensninger. Først av alt, som i andre diagnostiske test nøyaktighet anmeldelser, de grunnleggende egenskapene til inkluderte studiene var ikke sammenhengende. Tidspunktet for prøvetaking var ikke konsekvent. Hvis prøvene ble samlet opp etter operasjoner, kan de sirkulerende kreftceller bli sluppet inn i det perifere blod på grunn av operasjoner, noe som ville øke SEN, mens hvis prøvene ble samlet opp etter kjemoterapi, er CTCs i perifert blod kan bli drept. Videre fikk 12 studier ikke samle to påfølgende blodprøver for å unngå forurensning av epitelceller. Og CTCs deteksjon diagnostisk nøyaktighet kan være høyere i studier der større blodvolum ble samlet inn. En konferanse abstrakt [35] ble også inkludert, der grunnleggende kjennetegn var uklart og resultatet av QUADAS og Stard kunne ikke oppnås uten fulltekst. Dessuten, i henhold til meta-regresjon, prøvestørrelse mindre enn 30 innført betydelig heterogenitet (P
< 0,001). Figur S2. Figur S3. Tabell S1. Tabell S2. Alle forfatterne lest og godkjent den endelige manuskriptet.

• En retrospektiv kohortstudie av pasienter med mage og lever kreft: effekten av komorbiditet og etnisitet på kreftomsorg og outcomes
• Frekvens av CDH1 germline mutasjoner i magekreft kommer fra høy- og lav-risikoområder: metanalysis og systematisk gjennomgang av literature