Accuratezza diagnostica di rilevamento circolanti cellule tumorali nel cancro gastrico: revisione sistematica e meta-analysis

accuratezza diagnostica della circolanti rilevamento cellule tumorali nel cancro gastrico: revisione sistematica e una meta-analisi
Abstract
sfondo
circolanti cellule tumorali (CTC ) la rilevazione è stata precedentemente utilizzata per la diagnosi di cancro gastrico. Tuttavia, gli studi precedenti non sono riusciti a fare un accordo se il rilevamento delle CTC contribuisce alla diagnosi di cancro gastrico.
Metodi
Una revisione sistematica e una meta-analisi è stata effettuata per valutare l'accuratezza complessiva di rilevazione CTC per la diagnosi gastrica cancro. PubMed, Embase e il database Wanfang sono stati cercati in tutte le lingue pubblicati fino a ottobre 2012. La sensibilità pooled (SEN), specificità (SPE), rapporto di verosimiglianza positivo e negativo (rispettivamente PLR ​​e NLR,), diagnostica odds ratio (DOR) e ricevitore sintesi operating characteristic (SROC) della curva sono stati calcolati per valutare le prestazioni complessive di test.
Risultati
Venti studi sono stati inclusi in questa revisione sistematica ed una meta-analisi. Il valore diagnostico di rilevazione CTC per il cancro gastrico è stato calcolato per valutare le prestazioni complessive di prova. Le stime sintesi della sensibilità pool, la specificità, rapporto di verosimiglianza positivo e negativo, diagnostica odds ratio erano 0,42 (95% intervallo di confidenza (CI), 0,21-0,67), 0,99 (95% CI, 0,96-1,00), 58,2 (95% CI, 9,8-345,9), 0.58 (95% CI, 0,38-0,89), e 100 (95% CI, 15-663), rispettivamente. La curva caratteristica di funzionamento del ricevitore sintesi: 0,97 (95% CI, 0,95-0,98). test di asimmetria plot imbuto di deek non ha trovato prove di bias studio pubblicazione nel corso di studio (p = 0.49).
Conclusione
Questa revisione sistematica suggerisce che la rilevazione CTC da solo non può essere raccomandato come test di screening per il cancro gastrico. Tuttavia, potrebbe essere utilizzato come un metodo non invasivo per la conferma della diagnosi di cancro gastrico.
Parole
circolanti cellule tumorali (CTC) cancro gastrico meta-analisi Accuratezza diagnostica Sfondo
cancro gastrico è la 4 più frequente cancro diagnosticato e la seconda causa di morte per cancro [1]. E 'stato stimato che 989.000 nuovi casi e 738.000 morti in tutto il mondo si era verificato solo nel 2008, che ha rappresentato per l'8 per cento del totale delle nuove casi e il 10 per cento del totale dei morti [2]. A livello globale, i tassi di cancro gastrico erano circa due volte più alto nei maschi come nelle femmine. I più alti tassi di incidenza del cancro gastrico sono stati segnalati in Asia orientale, Europa dell'Est e Sud America e le tariffe più basse in Nord America e gran parte dell'Africa [3].
In generale, la routine corrente della diagnosi si basa sui sintomi, segni, i test sierici di marcatori tumorali, la radiologia, e la patologia. Sfortunatamente, la maggior parte dei pazienti hanno avanzato cancro gastrico al momento della diagnosi [4]. Il più avanzato il tumore è, la peggiore è la prognosi [5]. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni per i pazienti affetti da cancro gastrico avanzato è del 3,1% (1,4 nella sopravvivenza del cancro gastrico metastatico significativo di età, sesso), mentre la sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con cancro gastrico precoce è superiore al 90% (3 in fattori prognostici nel carcinoma gastrico avanzato). Sebbene grandi miglioramenti sono stati fatti recentemente nel trattamento del cancro gastrico, l'alta incidenza di metastasi e recidive continuano a colpire la gestione clinica [6]. Per migliorare i risultati clinici di pazienti con cancro gastrico, nuovi metodi e tecniche sono state sviluppate per facilitare la diagnosi di questa malattia.
Circolanti cellule tumorali (CTC) sono stati prima trovato nel sangue periferico di pazienti affetti da cancro nel 1869 [7], e sono stati definiti come cellule tumorali provenienti da tumori sia primari o metastatici e circolanti nel sangue periferico [8, 9]. Durante la fase iniziale di micrometastasi, CTC sono capannone intermittenza dai tumori solidi nel sangue periferico [10]. Poi a causa del sangue forze di taglio meccanico, sorveglianza immunitaria, e così via, la maggior parte di CTC moriranno, mentre pochi CTC rimanenti sopravvivere e poi far circolare con successo nel sangue, e poi si sviluppano in clinicamente rilevabile focolai micrometastatica, che potenzialmente crescono in clinica metastasi apparenti [11].
Nel corso degli ultimi decenni, una varietà di approcci per il rilevamento CTC sono stati sviluppati. In generale, tutti i metodi sono costituiti da due fasi: l'arricchimento o di isolamento /rilevazione. Il primo comprende isolamento morfologica basata e isolamento immunologica, ad esempio: l'isolamento dalla dimensione delle cellule tumorali epiteliali (ISET) [12, 13], la separazione gradiente di densità (Ficoll-Hypaque [14]), CTC-chip [15], microvortex -generating herringbone-chip [16], e così via. Mentre quest'ultimo comprende metodi nucleici a base di acido (PCR) e metodi di citometria a base (citometria a flusso) [17]. Inoltre, il sistema CellSearch, un sistema di arricchimento e di rilevazione, è l'unico approccio approvato dalla US Food and Drug Administration (FDA) [18].
CTC sono segnalati per avere il potenziale per aiutare la diagnosi di cancro gastrico [19 , 20], valutare la prognosi [21, 22], monitorare la risposta della terapia antitumorale e monitoraggio primi microstasis [4]. Tuttavia, gli studi attuali non sono riusciti a raggiungere un accordo nel fatto che la rilevazione della CTC ha contribuito alla diagnosi di cancro gastrico. Quindi il valore diagnostico di rilevazione CTC nel carcinoma gastrico è stata valutata dalla meta-analisi e revisione sistematica
. Metodi
Literature ricerca
Questa meta-analisi è stata condotta secondo le linee guida per la diagnosi meta-analisi [23, 24]. PubMed, Embase e il database Wanfang sono stati cercati in ottobre 2012 utilizzando la strategia di (circolanti cellule tumorali o cellule tumorali o CTC o CTC o circolanti cellule isolate //disseminate tumore o ITC circolante) e (cancro gastrico o gastriche Neoplasie o cancro dello stomaco) senza limiti di tempo o di lingua. . I riferimenti degli studi inclusi sono stati cercati anche manualmente per individuare ulteriori studi ammissibili
I criteri di inclusione ed esclusione
I criteri di inclusione per questa meta-analisi sono stati: 1) studi sulla diagnosi di cancro gastrico con rilevazione CTC; 2) studi con dati grezzi che il vero-positivi, falsi positivi, falsi negativi e veri negativi potrebbero essere trovati o calcolato; 3) Studi con standard di riferimento per la diagnosi di cancro gastrico; 4) Studi con più di 20 pazienti. I criteri di esclusione sono stati: 1) studi con dati duplicati riportati in altri studi; 2) gli studi che sono stati lettere, editoriali, casi clinici o serie di casi. Estrazione
dei dati e valutazione della qualità
I due ricercatori (Lanhua Tang, Shushan Zhao) indipendentemente recensiti i titoli e gli abstract di tutti i record cercati in precedenza, e escluse le recensioni, editoriali, lettere, case report o serie di casi, e gli studi senza link al soggetto principale. Per i record che non possono essere valutati attraverso i titoli e gli abstract, testi completi sono stati recuperati per la valutazione dettagliata sulla base dei criteri di inclusione ed esclusione. I disaccordi sono stati risolti dalla discussione con il ricercatore senior (Meizuo Zhong). Le ragioni per cui sono stati esclusi gli studi sono stati elencati
Due revisori indipendenti estratti i dati da tutti gli studi ammissibili:. 1) caratteristiche di base di studi, tra cui nome del primo autore, anno di pubblicazione, paese di origine, marcatori di metodi di rilevamento CTC , età media /mediana, criteri di diagnosi di cancro gastrico, tumore della distribuzione fase di pazienti, fonte di controllo; 2) i metodi di studio, tra cui disegno dello studio, i metodi di inclusione dei pazienti e dei controlli, metodi di rilevazione CTC, il sangue del volume, il tempo e le modalità di raccolta dei campioni; 3) i risultati, tra cui il numero di pazienti con risultati negativi e positivi vere o false vere o false, rilevamento SEN. Se non sono stati segnalati direttamente i dati dei risultati, sono stati calcolati sulla base SEN e SPE o valore predittivo positivo e negativo. I disaccordi sono stati risolti con la discussione e consultazione con il ricercatore senior (Meizuo Zhong).
Successivamente, i due autori indipendenti hanno valutato la qualità degli studi per la valutazione della qualità di accuratezza diagnostica Studi-2 (QUADAS-2) [25] e Standard per la segnalazione di accuratezza diagnostica (STARD) [26]
. l'analisi dei dati
Questa revisione sistematica ed una meta-analisi circa l'accuratezza diagnostica di rilevazione CTC nel carcinoma gastrico è stata effettuata utilizzando il software stata (versione 12.0, college Station, TX ) con i moduli MIDAS e METANDI e RevMan (versione 5.1).
per quanto riguarda il software stata, correzione di continuità è stata attuata da un aggiunta di 1 al fine di evitare il disturbo che le celle contenenti valori zero potrebbero portare al processo di analisi. E quando uno studio adottato diversi marcatori per la rilevazione CTC, il marcatore alla miglior SPE o il migliore SEN è stato utilizzato per l'analisi della precisione diagnostico complessivo.
Usando un approccio di regressione bivariata, il ricevitore operating characteristic (SROC ) la curva è stato costruito. L'area sotto la curva SROC era una misura globale alternativa di esecuzione del test. Le stime pool di SEN e SPE sono stati calcolati come le principali misure di outcome. Nel frattempo, le Riassunto rapporto di verosimiglianza positivo e negativo (raggruppati PLR ed aggregati NLR rispettivamente, definita come il rapporto tra le probabilità che il rilevamento CTC sarà positivo /negativo nei casi con carcinoma gastrico rispetto a quelli senza cancro gastrico) sono stati anche calcolati. Il valore di DPP pool superiore a 10 indica che il risultato positivo del test proposta è utile per la conferma della presenza di cancro gastrico, mentre il valore del pool NLR inferiore a 0,1 indica che il risultato negativo è utile per l'esclusione della malattia [27]. Come un singolo indicatore misura della precisione test diagnostico che comprende una combinazione di SEN e SPE [28], la diagnostica odds ratio (DOR) descrive le probabilità di risultati positivi in ​​pazienti con cancro gastrico rispetto con le probabilità di risultati positivi a quelli senza la malattia. E 'calcolato come segue:. DOR = PLR /NLR
L'eterogeneità tra gli studi è stata valutata mediante il test Q e statistiche I-quadrati. Il primo indica se l'eterogeneità è significativa. Un indice inconsistenza di 0% e P
valore 0,05 e più non indicano l'eterogeneità osservata, quando ho 2 diventa più alta, l'eterogeneità diventa più grande. E io 2 valori ≥50% indica una sostanziale eterogeneità, in questa circostanza, il metodo DerSimonian Laird è stato applicato per analisi combinate [29, 30].
Inoltre, per esplorare le fonti di eterogeneità tra gli studi, una meta -regression è stato utilizzato in base alle caratteristiche degli studi inclusi. L'analisi dei sottogruppi sono state anche eseguite. Bias di pubblicazione
è stato studiato anche da una regressione di diagnostica odds ratio di registro contro 1 /sqn't. Un coefficiente diverso da zero pista suggestiva di una significativa polarizzazione studio di piccole dimensioni (valore p < 0,10). [31]
Risultati
Literature ricerca
I risultati della ricerca della letteratura sono stati presentati in Figura 1. La ricerca iniziale fruttato un totale di 1496 potenziali studi rilevanti. Dopo la revisione dei titoli e abstract, sono stati esclusi 1449 articoli: 1202 articoli non avevano alcun legame diretto con il soggetto principale; 218 di loro erano recensioni, editoriali o lettere; e 29 erano case report o serie di casi. Poi 47 manoscritti pieni sono stati recuperati per la valutazione dettagliata. Infine, 20 studi [19-22, 32-47], tra cui un estratto conferenza [35] sono stati inclusi in base ai criteri di inclusione ed esclusione. I rimanenti 29 studi sono stati esclusi a causa della mancanza di dati sufficienti (n = 14), pubblicazioni duplicati (n = 1), senza gruppo di controllo (n = 12), e studi meno di 20 pazienti (n = 2). Figura 1 Schema di flusso del processo di selezione studio. caratteristiche basali

Le principali caratteristiche degli studi inclusi nella meta-analisi sono stati riportati nella tabella 1 1.Table Principali caratteristiche degli studi inclusi nella meta-analisi della accuratezza diagnostica di rilevazione CTC nel carcinoma gastrico
Il primo autore
Anno di pubblicazione
Paese di origine
Maker usato
CTC /
pazienti
CTC /controlli

tp
fp
fn
tn
età del paziente (anni) media (range)
Tumore istologico
fase
tumore
dati circa la prognosi
I criteri di inclusione
metodo di rilevazione
Aihara
1997
Giappone
cheratina 19
0/49
0/50
0
0
49
50
NR
NR
I-IV
No
UICC
RT-PCR
Bertazza
2009
Italy
Survivin
69/70
0/20
69
0
1
20
68(28–90)†
Yes
I-IV
Yes
UICC
qRT-PCR
CK19
68/70
0/20
68
0
2
20
CEA
30/70
0/20
30
0
40
20
VEGF
27/70
0/20
27
0
43
20
Cui
2011
China
piR-651
66/93
6/32
66
6
27
26
preoperative:60 ± 17; postoperatorio: 63 ± 14
Sì
I-IV
Np
National Comprehensive Cancer Network pratica clinica linee guida di oncology
qRT-PCR
piR-823
75/93
6/32
75
6
18
26
Hiraiwa
2008
Japan
EpCAM
17/41
0/41
17
0
24
41
NR
Yes
I-IV
Yes
AJCC
Immunological
Ikeguchi
2005
Japan
CEA
0/59
0/15
0
0
59
15
66.3(26–86)
Yes
I-IV
Yes
Japanese Classificazione delle gastrico Carcinoma
RT-PCR
Ikeguchi
2003
Japan
CEA
1/55
0/40
1
0
54
40
65.4
Yes
I-IV
No
Japanese Classificazione delle gastrico Carcinoma
RT-PCR
CK19
0/55
0/40
0
0
55
40
CK20
15/55
2/40
15
2
40
38
Ito
2010
Japan
GFP
27/27
0/80
27
0
0
80
56.1(39–76)
Yes
I-IV
No
AJCC
Immunological
Koga
2008
Japan
CK19
8/69
0/14
8
0
61
14
65.7
Yes
I-IV
No
Japanese Classificazione delle gastrico Carcinoma
qRT-PCR
CK20
10/69
0/14
10
0
59
14
Majima
2000
Japan
CK19
5/52
0/14
5
0
47
14
NR
NR
I-IV
Yes
Creteria del UICC
RT-PCR
CK20
5/52
1/14
5
1
47
13
Noh
1999
Korea
CEA
16/35
0/9
16
0
19
9
54.5(26–71)
Yes
I/III/IV
No
AJCC
RT-PCR
Qiao
2007
China
CK20
9/40
0/20
9
0
31
20
62.2
Yes
No
NR
RT-PCR
Ren
2011
China
EpCAM
20/33
0/60
20
0
13
60
NR
Yes
I-IV
No
AJCC
Immunological
Uen
2006
China
c-Met
32/52
2/36
32
2
20
34
60.0(34–84)
Yes
I-IV
Yes
AJCC
RT-PCR
MUC1
37/52
3/36
37
3
15
33
Wang
2009
China
MAGE-1
19/40
0/20
19
0
21
20
55.7(27–77)
Yes
I-IV
No
AJCC
RT-PCR
MAGE-3
10/40
0/20
10
0
30
20
Wu
2006
China
hTERT
52/64
14/80
52
14
12
66
60.5(36–84)
Yes
I-IV
Yes
AJCC
RT-PCR
CK19
50/64
12/80
50
12
14
68
CEA
53/64
19/80
53
19
11
61
MUC1
54/64
13/80
54
13
10
67
Wu
2006
China
hTERT
26/42
0/30
26
0
16
30
60.2(34–84)
Yes
I-IV
Yes
AJCC
RT-PCR
CK19
29/42
1/30
29
1
13
29
CK20
26/42
1/30
26
1
16
29
CEA
33/42
0/30
33
0
9
30
Yang
2002
China
CEA
24/40
1/34
24
1
16
33
51.2(38–76)
Yes
I-IV
No
AJCC
RT-PCR
Yeh
1998
China
CK19
7/34
0/33
7
0
27
33
57(31–81)†
Yes
I-IV
Yes
UICC
RT-PCR
Zhang
2007
China
CEA
4/45
0/13
4
0
41
13
60.5(42–78)
Yes
I-IV
No
UICC
RT-PCR
Zhou
2010
China
miR-106a
43/90
3/27
43
3
47
24
male: 62,3; female:59.2
Yes
NR
No
UICC
RT-PCR
MiR-17
47/90
2/27
47
2
43
25
†:. Mediana (range) di età del paziente (anni)
Un totale di 1030 pazienti e 668 controlli sono stati inclusi in questa meta-analisi. Gli studi inclusi sono stati effettuati prevalentemente in Asia (Cina: 55%, Giappone: 35%, Corea: 5%), ed il restante è stato condotto in Italia [22]. Ci sono 5 articoli in cinese (25%), e gli altri 15 erano in inglese. Tutti tranne due studi [38, 47] inclusi pazienti di stadio I-IV, mentre Noh et al.
[38] non ha incluso pazienti di stadio II, e Zhou et al.
[47] non ha segnalato lo stadio del tumore.
C'erano 15 di 20 (75%) studi con campioni di sangue periferico raccolti prima eventuali trattamenti, mentre 3 [20, 32, 47] di 20 (15%) raccolti campioni di sangue dopo i trattamenti nei pazienti parziali e 2 [40, 45] non hanno segnalato al momento della raccolta del campione. Al fine di evitare la contaminazione da parte delle cellule epiteliali, 8 studi (40%) prelevati due campioni di sangue consecutive, e solo il secondo tubo è stato utilizzato per l'analisi con il primo tubo scartato. Il volume medio dei campioni di sangue era 6,23 (range: 2-14) millilitro (ml) con 13 studi (65%) la raccolta di campioni di sangue ≤7.5 ml
Per quanto riguarda l'arricchimento CTC, 4 (20%) studi gradiente di densità utilizzato. separazione (3 per Ficoll-Hypaque metodo centrifugazione), 5 (25%) studi applicato l'acido guanidium-fenolo-cloroformio o (acido) metodo guanidium tiocianato-fenolo-cloroformio, 6 (30%) studi adottato il Mini Kit RNeasy o QIAamp RNA sangue estrazione Mini Kit, 2 (10%) studi utilizzati isolamento immunomagnetica e 2 (10%) studi utilizzati mezzo di separazione dei linfociti. C'era 1 (5%), studio che non ha riportato il metodo di arricchimento delle cellule. Reazione
a catena della polimerasi (PCR) metodi basati sono stati applicati a 17 (85%) di 20 studi per rilevare CTC, tra cui trascrizione inversa o in tempo reale reazione a catena della polimerasi (RT-PCR) è stato il metodo più comune (11 su 20), 3 utilizzato RT-PCR quantitativa (qRT-PCR), 2 utilizzati multiplex RT-PCR, e 1 adottata nested PCR. Inoltre, ci sono stati 2 (10%) studi adottati metodi immunologici, e 1 (5%) hanno utilizzato il sistema di CellSearch. I marcatori di uso più frequente di metodi basati sulla PCR erano dell'antigene carcinoembrionario (CEA, valutato in 8 di 20 studi, 40%) e citocheratina-19 (CK-19, valutato in 8 su 20 studi, 40%), seguita da citocheratina-20 (CK-20, valutate in 5 di 20 studi, 25%), altri marcatori erano EpCAM (10%), hTERT (10%), MUC1 (10%), c-Met (5%), MAGE-1 (5 %), Survivin (5%), VEGF (5%), MAGE-3 (5%), GFP (5%).
valutazione della valutazione della qualità studio qualità
è stato mostrato con un grafico a barre in base alla strumento QUADAS-2 nella Figura 2. 11 di 20 studi in questa meta-analisi adempiuta 18 o più degli elementi 25 nel STARD (file complementare 1: Tabella S1). Figura 2 Valutazione complessiva della qualità degli studi inclusi (QUADAS-2 utensili): percentuale di studi a basso, alto, o non chiare rischio di bias (a sinistra), la percentuale di studi con bassi, alti, o poco chiare preoccupazioni per quanto riguarda l'applicabilità (a destra).
accuratezza diagnostica della CTC rilevamento
Il pool SEN e SPE della CTC per la diagnosi di cancro gastrico erano 0,42 (intervallo di confidenza al 95% (CI), ,21-,67) e 0,99 (95% CI, 0,96-1,00) rispettivamente (Figura 3, Tabella 2), con eterogeneità significativa (P
< 0,01, I 2 = 95.54% e P
< 0,01, I 2 = 83.67%). Inoltre, il PLR pool era 58,2 (95% CI, 9,8-345,9) e il NLR era 0.58 (95% CI, 0,38-0,89) (Tabella 2). Il DOR è stata del 100 (95% CI, 15-663). Figura 4 presenta la curva SROC per gli studi inclusi. L'area sotto la curva (AUC) era 0,97 (IC al 95% 0,95-0,98). Figura 3 plot Foresta mostrando studio specifico (a destra l'asse) e media sensibilità e specificità con le statistiche eterogeneità corrispondenti. risultati
Tabella 2 aggregata dei meta-analisi della accuratezza diagnostica di rilevazione CTC nel carcinoma gastrico
scenario Analisi
Sensibilità
Specificità
LR positivo
negativo LR
DOR
eterogeneità *
Tutti gli studi
0,42 (0,21, 0,67)
0.99 (0.96, 1.00)
58,2 (9,8, 345,9)
0.58 (0.38, 0.89)
100 (15, 663)
98 (98, 99)
Tutti gli studi senza valori anomali
0.37 (0.16, 0.65)
0.99 (0.96, 1.00)
65,4 (8,4, 511,4)
0,63 (0,42, 0,96)
104 (11, 956)
94 (89, 99)
Sottogruppo: CEA
0,31 (0,10, 0,64)
0.94 (0.87, 0.98)
5.4 (2.1, 14.0)
0.73 (0.49, 1.09)
7 (2, 26)
98 (96, 99)
Sottogruppo: CK-19
0,27 (0,06, 0,67)
0.95 (0.90, 0.98)
5.4 (1.7, 16.4)
0.77 (0.50, 1.19)
7 (2, 31)
97 (96, 99)
Sottogruppo: CK-20
0,25 (0,13, 0,43)
0.95 (0.89, 0.98)
4.9 (1.6, 14.9)
0,79 (0,64, 0,98)
6 (2, 23)
0 (0, 100)
Sottogruppo: fase 1
0,22 (0,06, 0,56)
0.95 ( 0.89, 0.98)
4.3 (1.1, 17.7)
0.82 (0.59, 1.15)
5 (1, 29)
91 (83, 100)
Sottogruppo: fase 2
0.40 (0.14, 0.73)
0.96 (0.90, 0.98)
9.7 (4.5, 20.9)
0.62 (0.37, 1.07)
15 (5, 48)
93 (86, 99 )
Sottogruppo: fase 3
0,46 (0,16, 0,80)
0.95 (0.90, 0.98)
9.4 (3.4, 25.9)
0,56 (0,28, 1,15)
17 (3 , 83)
94 (89, 99)
Sottogruppo: fase 4
0,63 (0,43, 0,79)
0.97 (0.95, 0.98)
20.6 (11.2, 38.0)
0,38 (0,23, 0,64)
54 (21, 138)
71 (35.100)
Sottogruppo: fase 1-3
0,30 (0,09, 0,64)
0.96 (0.91, 0.98)
6.9 (2.2,21.3)
0.73 (0.48, 1.12)
9 (2, 42)
97 (95, 99)
Sottogruppo: PCR-based
0.39 (0.20, 0.60)
0.94 (0.90, 0.96)
6.1 (3.6, 10.4)
0.94 (0.90, 0.96)
9 (4, 21)
96 (95, 97)
sottogruppo: test immunologico
0.82 (0.43, 1.00)
1.00 (0.98, 1.00)
74,5 (15.0,368.9)
0,335 (,12-,97)
340,9 (23.26,4996.7)
93 (88, 97)
I numeri tra parentesi sono IC al 95%. DOR
rapporto diagnostico odds, LR
rapporto di verosimiglianza.
* Indici incoerenza sono percentuali.
Figura 4 Sintesi curva ROC con le regioni di confidenza e di previsione intorno significano che opera la sensibilità e la specificità punto (la corrispondenza tra i numeri e gli studi possono essere trovati nel file aggiuntive 1: Tabella S2).
La proporzione di eterogeneità probabilmente a causa di effetto soglia è stata del 19%, il che significava una leggera influenza di un effetto soglia diagnostica. Per esplorare altre eterogeneità potenziali, meta-regressione e sottogruppo meta-analisi sono stati eseguiti (Figura 5). Nel complesso, le prestazioni del test varia da popolazione di pazienti, disegno dello studio e la qualità degli studi. La SPE pool è stato inferiore con alcune covariate, come lo studio dimensione maggiore di 30 (P
< 0,001), un'adeguata descrizione dei soggetti dello studio (P
< 0,001), segnalazione soddisfacente dei risultati (P ​​
< 0,001) e ad ampio spettro della malattia (P
< 0,01). Figura 5 plot Foresta di molteplici univariata meta-regressione e analisi dei sottogruppi per disabili e SPE.
Come mostrato nel grafico Fagan (figura 6), con una probabilità pre-test di cancro gastrico del 61% in questo meta-analisi, la probabilità post-test di cancro gastrico, dato un risultato negativo rilevazione CTC, era del 48%, mentre il 99% con un risultato positivo. Figura 6 analisi trama Fagan per valutare l'utilità clinica di rilevazione CTC.
Secondo test di asimmetria funnel plot del Deek, il P
valore era 0,49 per il coefficiente di pendenza, che ha mostrato non c'era un significativo bias di pubblicazione (Figura 7). Il rapporto di verosimiglianza scattergram (Figura 8) che mostra il punto sintesi dei rapporti di probabilità ottenute come funzioni di medio SEN e specificità nel quadrante superiore destro suggerito che la rilevazione CTC era utile per la conferma della presenza di cancro gastrico (se positivo), ma non per il suo esclusione (se negativo) [23]. La trama valori predittivi e la modifica di probabilità è stato mostrato nel file aggiuntive 1: Figura S2. Figura plot 7 Imbuto con retta di regressione sovrapposti.
Figura 8 rapporto di verosimiglianza scattergram.
Il pool SEN, SPE, PLR, NLR, DOR e l'AUC di cui sopra sono stati riassunti nella Tabella 2.
accuratezza diagnostica della rilevazione CTC in diversi indicatori (analisi dei sottogruppi) Pagina 8 studi ha riportato i dati relativi CK- 19 [19, 21, 22, 33, 36, 37, 43, 45], 5 su CK-20 [19, 33, 36, 37, 39], e 8 su CEA [19, 22, 33, 34, 38 , 43, 44, 46]. Non ci sono state differenze significative tra i tre biomarcatori (Figura 9, file aggiuntivo 1: Figura S3). Figura 9 Sintesi ROC trama di SEN e SPE di CK 19, Ck 20, e rilevazioni CTC a base di CEA. (Ellissi sparse per la spot rappresentano il 95% CI intorno alle stime sommarie. I diamanti, rettangoli e cerchi rappresentano i singoli studi e dimensioni dei diamanti /rettangoli /cerchi è proporzionale al numero di pazienti inclusi nello studio).
accuratezza diagnostica di rilevazione CTC in diverse fasi (analisi dei sottogruppi)
10 studi [19-21, 34, 35, 37, 38, 41, 43, 44] hanno riportato dati relativi a pazienti con stadio I a III cancro gastrico, e lo stadio IV. Figura 10 e aggiuntive di file 1: Figura S4 ha mostrato che la SEN di rilevazione CTC in stadio IV pazienti è stato superiore a quello stadio I a III, più specificamente, il SEN era superiore a fase più avanzata di stadio precedente (sui file 1: Figura S5 e S6) mentre la SPE era quasi allo stesso livello. Figura 10 Sintesi ROC trama di SEN e SPE di rilevazione CTC in stadio I a III, e IV pazienti affetti da cancro gastrico. (Ellissi sparse per la spot rappresentano il 95% CI intorno alle stime sommarie. I diamanti e rettangoli e cerchi rappresentano i singoli studi e dimensioni dei diamanti /rettangoli è proporzionale al numero di pazienti inclusi nello studio).
Accuratezza diagnostica di rilevazione CTC in diversi metodi di rilevamento (analisi dei sottogruppi)
ci sono due metodi principali per la rilevazione CTC che sono saggi basati sulla PCR, sia sfruttando il tessuto e /o tumore antigeni specifici e saggi immunologici con anticorpi monoclonali [48]. In questa meta-analisi, studi inclusi possono essere divisi in due gruppi principali. Uno è il gruppo PCR-based [19, 21, 22, 32-34, 36-39, 41-47], mentre l'altro è immunologico saggio [20, 35, 40]. La sensibilità combinata dei due gruppi erano 0,35 (95% CI, 0,11-0,59), e 0,82 (95% CI, 0,43-1,00), rispettivamente. E l'eterogeneità erano P < 0,01, I 2 = 95,9% e P < 0,01, I 2 = 80,0%
. Sensitivity analysis
Figura 11d ha mostrato due studi outlier [32, 43]. Dopo l'esclusione di questi due studi, l'I 2 per l'eterogeneità è diminuita dal 99% al 94%, il SEN diminuito 0,42-0,37, PLR è aumentato 58,2-65,4, NLR aumentato 0,58-0,63, e DOR è aumentato da 100 al 104 mentre SPE aveva cambiamento minimo (Tabella 2). Figura 11 rappresentazione grafica dei residui a base di bontà di adattamento (A), la normalità bivariata (B), l'influenza e il rilevamento di valori erratici analisi (C e D, rispettivamente).
Discussione
Recentemente, la rilevazione di cellule tumorali circolanti nel sangue periferico ha ricevuto crescente entusiasmo nella diagnosi di vari tumori. Tuttavia, la precisione diagnostica variato in diversi studi. Ci sono stati diversi meta-analisi circa la rilevazione CTC nei tumori. In meta-analisi di Tsao [49], tirosinasi RNA messaggero è stato positivo nel 18% dei pazienti con malattia in stadio I melanoma cutaneo, il 28% con malattia in stadio II, il 30% con malattia in stadio III, e il 45% con malattia in stadio IV. Specificità erano 1.00 in tutto solo 1 studio. Una meta-analisi condotta da Zhang et al.
[50] ha mostrato SEN e SPE di rilevazione CTC nei pazienti con cancro del polmone erano rispettivamente 0,80 e 0,77. Msaouel e Koutsilieris et al.
[11] hanno riportato che la SEN generale e SPE di rilevazione CTC nei pazienti con vescica e cancro uroteliale sono stati rispettivamente 0.351 e 0,894,. Questo studio è il primo meta-analisi concentrandosi sul valore diagnostico di rilevazione CTC nel sangue periferico di pazienti affetti da cancro gastrico.
In questa meta-analisi, rilevazione CTC nel sangue periferico di pazienti con cancro gastrico aveva limitato valore diagnostico, perché non è riuscito a identificare più della metà dei pazienti (SEN è solo 0,42). Rispetto al meta-analisi di cui sopra [11, 50], il SEN nel carcinoma gastrico è stato superiore a quello in vescica e Caner uroteliale, mentre inferiore a quello del cancro del polmone. Tuttavia, la SPE è stata elevata (0,99). Questi hanno indicato che il rilevamento CTC potrebbe non essere qualificato come test di screening, ma utile nella conferma del cancro gastrico. La SPE nel carcinoma gastrico era quasi lo stesso che nel cancro al polmone, mentre superiore a quello della vescica e il cancro uroteliale. Pertanto, si può concludere che il valore confirmative di rilevazione CTC nel cancro gastrico era inferiore a quella nel cancro del polmone, ma superiore a quello in vescica e cancro uroteliale. Il PLR pool era 58.2, che ha indicato che la rilevazione CTC può confermare questa malattia, perché alcuni pazienti sarebbero stati erroneamente diagnosticati come cancro gastrico con rilevazione CTC positivo, considerando che i pazienti potrebbero ancora avere il cancro gastrico, anche se i risultati sono negativi perché l'NLR solo è stato 0,58, il che significava la rilevazione CTC non poteva escludere la malattia dai risultati negativi. Va notato che l'elevata DOR (100) e l'elevato AUC (0,97) riflettendo un accuratezza diagnostica elevata genericamente con rilevazione CTC. Secondo il rapporto di verosimiglianza scattergram, la trama ha mostrato che il rilevamento CTC potrebbe essere utile per la conferma della presenza di cancro gastrico (se positivo), ma non per la sua esclusione (se negativo).
Ci sono vari tipi di marcatori PCR utilizzati nella rilevazione di CTC, e possono essere suddivisi in due categorie. Si è espressa da quasi tutte le cellule tumorali origine formare cellule epiteliali, come ad esempio i marcatori epiteliali (citocheratine (CK), epiteliale molecola di adesione delle cellule (EpCAM), l'antigene epiteliale umano (HEA)). L'altro è marcatori specifici delle cellule tumorali che sono espressi da un particolare tipo di cancro, come il CEA, a-fetoproteina, HER2 neu, CA-IX e l'antigene prostatico specifico (PSA) [17, 51]. Tuttavia, solo 3 i marcatori sono stati studiati in più di tre studi in questa meta-analisi, in modo da sottogruppo analisi sono state eseguite di mira queste 3 marcatori. I risultati hanno mostrato che questi tre marcatori avevano simile SEN e SPE, e ha mostrato meno significativo vantaggio rispetto pool SEN e SPE. D'altra parte, abbiamo trovato che l'SEN diagnostica di rilevamento CTC era maggiore nei tumore fase più avanzata. CTC sono stati rilasciati dal tumore primario o metastasi, quindi era ragionevole per individuarli nel IV stadio pazienti più facilmente. E 'stato riferito che la rilevazione CTC nel melanoma maligno era correlata con stadio clinico ed era stato un fattore prognostico indipendente per la ricorrenza della malattia [52, 53]. Identificare piccole quantità di cellule tumorali rilevazione CTC potrebbe dimostrare la presenza di micrometastasi nel sangue periferico, ma difficilmente da altre tecnologie quali patologia e radiologia. Così, per i pazienti che avevano CTC positivi risultati del rilevamento, è stato vivamente consigliato postoperatoria chemioterapia adiuvante o la radioterapia. Questa associazione ha indicato che il rilevamento CTC potrebbe essere utile nella terapia del cancro gastrico, soprattutto per coloro che erano più probabilità di avere il cancro avanzato.
Una considerazione importante in questa meta-analisi è stata suoi limiti. Innanzitutto, come in diagnostici altre recensioni precisione di prova, le caratteristiche di base di studi inclusi non erano coerenti. Il momento della raccolta del campione non è stato coerente. Se i campioni sono stati raccolti dopo interventi chirurgici, le cellule tumorali circolanti potrebbero essere rilasciate nel sangue periferico a causa di interventi chirurgici, che aumenterebbe il SEN, mentre, se i campioni sono stati raccolti dopo la chemioterapia, i CTC nel sangue periferico potrebbero essere uccisi. Inoltre, 12 studi non raccolgono due campioni di sangue consecutive per evitare la contaminazione da parte delle cellule epiteliali. E CTC rilevamento accuratezza diagnostica potrebbe essere superiore in studi in cui sono stati raccolti volumi sanguigni più grandi. Un estratto conferenza [35] è stato anche incluso, in cui la caratteristica di base era poco chiara e le decine di QUADAS e STARD non poteva essere ottenuto senza testo completo. Cosa c'è di più, a seconda della meta-regressione, la dimensione del campione meno di 30 ha introdotto una significativa eterogeneità (P
< 0,001). Figura S2. Figura S3. Figura S4. Figura S5. Figura S6. Tabella S1. Tabella S2. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

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