Диагностическая точность обнаружения циркулирующих опухолевых клеток при раке желудка: систематический обзор и мета-analysis

Диагностическая точность обнаружения циркулирующих опухолевых клеток при раке желудка: систематический обзор и мета-анализ
Аннотация
Справочная информация
циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК обнаружения) ранее был использован для диагностики рака желудка. Тем не менее, предыдущие исследования не удалось добиться соглашения, способствует ли обнаружение ЦОК в диагностике рака желудка.
Методы
систематический обзор и мета-анализ был проведен для оценки общей точности обнаружения ЦОК для диагностики язвы желудка рак. PubMed, EMBASE и базы данных Wanfang были найдены на всех языках, опубликованных до октября 2012 Объединенную чувствительности (SEN), специфичность (SPE), положительные и отрицательные отношения правдоподобия (ГНР и NLR, соответственно), диагностическое отношение шансов (ДОР) и краткое описание приемника операционной характеристической кривой (СДОК) были рассчитаны для оценки общей эффективности тестирования.

Результаты Двадцать исследований были включены в систематический обзор и мета-анализ. Диагностическое значение обнаружения ЦОК для рака желудка рассчитывали оценить общую производительность тестирования. Итоговые оценки Отстоявшийся чувствительность, специфичность, положительные и отрицательные отношения правдоподобия, диагностическое отношение шансов было 0,42 (95% доверительный интервал (ДИ), 0.21-0.67), 0,99 (95% ДИ, 0.96-1.00), 58,2 (95% CI, 9.8-345.9), 0,58 (95% ДИ 0.38-0.89), и 100 (95% ДИ, 15-663), соответственно. Резюме приемник операционной характеристической кривой была 0,97 (95% ДИ 0.95-0.98). Воронка участок испытания асимметрии Deek не нашла никаких доказательств предвзятости исследования публикации в настоящем исследовании (P = 0,49).
Заключение
Этот систематический обзор предполагает, что только обнаружение ЦОК не может быть рекомендован в качестве скринингового теста для рака желудка. Тем не менее, он может быть использован в качестве неинвазивного метода для подтверждения диагноза рака желудка.
Ключевые слова
циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) Рак желудка Мета-анализ диагностической точности фона
Рак желудка занимает 4-е наиболее часто диагностировали рак и второй ведущей причиной рака, связанных смерти [1]. Было подсчитано, что 989,000 новых случаев заболевания и 738,000 смертельных случаев было зарегистрировано во всем мире только в 2008 году, на долю которых приходится 8 процентов от общего числа новых случаев заболевания и 10 процентов от общего числа смертей [2]. Во всем мире, заболеваемость раком желудка были примерно в два раза выше у мужчин, у женщин. Самые высокие показатели заболеваемости раком желудка были отмечены в Восточной Азии, Восточной Европе и Южной Америке, а самые низкие показатели в Северной Америке и большинстве регионов Африки [3].
Вообще, текущая процедура диагноза основывается на симптомах, признаки, сывороточные тесты опухолевых маркеров, радиологии и патологии. К сожалению, большинство пациентов раком желудка в момент постановки диагноза [4]. Более развитое опухоль, тем хуже прогноз [5]. Скорость пятилетняя выживаемость для продвинутых больных раком желудка составляет 3,1% (1,4 в выживаемости метастатического рака желудка значительного возраста, пола), в то время как 5-летняя выживаемость больных с ранними стадиями рака желудка составляет более 90% (3 в прогностические факторы в поздних стадиях рака желудка). Хотя большие успехи были сделаны в последнее время в лечении рака желудка, высокая частота метастазов и рецидивов продолжают влиять на клиническое управление [6]. Для того, чтобы улучшить клинические исходы у больных с раком желудка, новые методы и методики были разработаны для облегчения диагностики этого заболевания.
Циркулирующие опухолевые клетки (CTCs) впервые были обнаружены в периферической крови больных раком в 1869 году [7], и они были определены как опухолевые клетки, происходящие из первичных или метастатических опухолей и циркулирующих в периферической крови [8, 9]. Во время начальной фазы микрометастазами, ЦОК опадает периодически из солидных опухолей в периферической крови [10]. Тогда из-за крови механических сил сдвига, иммунного надзора, и так далее, большинство из ЦОК умрут, а несколько оставшихся ЦОК выжить, а затем успешно циркулируют в кровотоке, а затем превратиться в клинически незаметного микрометастатической очагов, которые потенциально перерасти в клинически кажущиеся метастазы [11].
в течение последних нескольких десятилетий, разнообразие подходов к обнаружению ЦОК были разработаны. Как правило, все методы состоят из двух фаз: обогащение или изоляции /обнаружения. Первый включает в себя изоляцию морфологической основе и иммунологической изоляции, таких как: изоляция по размеру эпителиальных опухолевых клеток (ISET) [12, 13], плотность разделения градиента (Ficoll-Hypaque [14]), CTC-чип [15], microvortex -generating елочку-чип [16], и так далее. Хотя последняя включает в себя методы на основе нуклеиновой кислоты (ПЦР) и Cytometric методы, основанные на (проточная цитометрия) [17]. Кроме того, система CellSearch, обогащение и система обнаружения, единственный подход одобрен продуктами и лекарствами США (FDA) [18].
ЦОК сообщается, имеют потенциал в деле оказания помощи диагноз рака желудка [19 , 20], оценивая прогноз [21, 22], мониторинг реакции противоопухолевой терапии и мониторинга раннего microstasis [4]. Тем не менее, в настоящее время исследования не удалось достичь согласия в ли обнаружение ЦОК способствовало диагностике рака желудка. Таким образом, диагностическое значение обнаружения ЦОК при раке желудка оценивали с помощью мета-анализа и систематического обзора.
Методы
Поиск литературы
Этот мета-анализ был проведен в соответствии с руководящими принципами для диагностического мета-анализа [23, 24]. PubMed, EMBASE и базы данных Wanfang были найдены в октябре 2012 года с использованием стратегии (циркулирующих опухолевых клеток или циркулирующих опухолевых клеток или ТХМ или CTCs или выделенные /циркуляционные /распространяемые опухолевые клетки или ITC) и (рак желудка или желудка новообразованиями или рак желудка) без временных или языковых ограничений. . Ссылки включенных исследований были также искали вручную, чтобы определить дополнительные исследования подходящих
Критерии включения и исключения
Критерии включения этого мета-анализа были: 1) исследования о диагностике рака желудка с выявления ЦОК; 2) исследования с исходных данных, которые истинно-положительных, ложно-положительных, ложно-отрицательных и отрицательных результатов может быть найден или Рассчитанные; 3) изучает с эталонным стандартом для диагностики рака желудка; 4) изучает с более чем 20 пациентов. Критерии исключения: 1) исследования с повторяющимися данными в других исследованиях; 2) исследования, которые были письма, редакционные статьи, отчеты случая или серии случаев. Экстракция
данных и оценка качества
этих двух исследователей (Lanhua Тан, Шушан Чжао) независимо друг от друга рассмотрели заголовки и аннотации всех записей искали выше, и исключила обзоры, редакционные статьи, письма, отчеты случая или серии случаев и исследования без прямой ссылки на основной теме. Для записей, которые не могли быть оценены через названия и аннотации, полные тексты были получены для получения подробной оценки в соответствии с критериями включения и исключения. Разногласия были урегулированы путем обсуждения со старшим следователем (Meizuo Zhong). Причины, по которым исследования были исключены были перечислены
Два составителя обзора независимо друг от друга извлекли данные из всех подходящих исследований: 1). Основные характеристики исследований, включая имя первого автора, год публикации, страна происхождения, маркеры методов обнаружения ЦОК , средний /средний возраст, критерии диагноза рака желудка, распространения стадии опухоли больных, источником контроля; 2) методы исследований, в том числе дизайн исследования, методы включения больных и контроля, методы обнаружения ЦОК, кровь объем, время и методы отбора проб; 3) результаты, включая числа больных с истинными или ложноположительных и истинных или ложных отрицательных результатов, обнаружение SEN. Если данные результаты не были непосредственно сообщили, что они были рассчитаны на основе SEN и SPE или положительной и отрицательной прогностической ценности. Разногласия были урегулированы путем обсуждения и консультации со старшим следователем (Meizuo Zhong).
Впоследствии две независимые авторы оценивали качество исследований по оценке качества диагностической точности исследований-2 (QUADAS-2) [25] и стандартов для отчетов диагностической точности (STARD) [26] анализ данных.

Этот систематический обзор и мета-анализ о диагностической точности обнаружения ЦОК при раке желудка было выполнено с использованием программного обеспечения Stata (версия 12.0, College Station, TX ) с модулями MIDAS и METANDI и RevMan (версия 5.1).
что касается программного обеспечения Stata, коррекция непрерывность была реализована путем добавления 1, чтобы избежать неприятностей, что клетки, содержащие нулевые значения может привести к процессу анализа. И когда исследование приняло несколько маркеров для обнаружения ЦОК, маркер с лучшим SPE или лучший СЕН использовали для анализа объединенном диагностической точности.
С помощью двумерного регрессионного подхода, суммарный приемник операционных характеристик (СДОК ) кривая была построена. Площадь под кривой СДОК была альтернатива глобальным показателем производительности испытаний. Обобщенные оценки SEN и SPE были рассчитаны в качестве основных критериев исхода. В то же время, суммарные положительные и отрицательные отношения правдоподобия (ГНР объединяли и объединяют NLR соответственно, определяемые как отношение вероятностей того, что обнаружение ЦОК будет положительным /отрицательным в случаях с раком желудка по сравнению с теми, без рака желудка) были также рассчитаны. Значение объединенном ГНР выше 10, показывают, что положительный результат данного теста является полезным для подтверждения наличия рака желудка, в то время как значение суммированных NLR ниже 0,1 указывает, что отрицательный результат полезен для исключения заболевания [27]. В качестве единого показателя измерения диагностической точности испытаний, который включает в себя комбинацию SEN и SPE [28], диагностическое отношение шансов (ДОР) описывает вероятность положительных результатов испытаний у пациентов с раком желудка по сравнению с коэффициентом положительных результатов в тех без этого заболевания. Он рассчитывается по формуле:. DOR = PLR /NLR
гетерогенность между исследованиями оценивали с помощью теста Q и I-квадрат статистики. Первое указывает на то, является ли значительная разнородность. Индекс противоречивость 0% и P
значение 0,05 и более указывают на отсутствие наблюдаемого гетерогенность, когда я 2 становится выше, разнородность становится больше. И я 2 значения ≥50% указывает на существенное гетерогенность, при этом обстоятельстве, метод DerSimonian Laird был применен для совместного анализа [29, 30].
Кроме того, для изучения источников между исследованиями гетерогенности, мета -regression использовали в соответствии с характеристиками включенных в обзор исследований. Анализ подгрупп были также проведены. Смещения
Публикация была изучена также с помощью регрессии диагностического логарифм отношения шансов против 1 /sqn't. Ненулевой коэффициент наклона наводит на мысль о значительном смещении малого исследования (р значение &Лт; 0,10) [31].
Результаты Поиск литературы
Результаты научной литературы были представлены на рисунке 1. Поиск по первой букве дали в общей сложности 1496 потенциальных соответствующих исследований. После обзора названий и рефератов, были исключены статьи 1449: 1202 статьи не имели прямую связь с основной теме; 218 из них были отзывы, редакционные статьи или письма; и 29 были сообщения о случаях или сериях случаев. Затем 47 полных рукописи были получены для детальной оценки. И, наконец, 20 исследований [19-22, 32-47], включая конференции абстрактно [35] были включены в соответствии с критериями включения и исключения. Остальные 29 исследований были исключены из-за отсутствия достаточных данных (п = 14), дублирующих публикаций (n = 1), без контрольной группы (п = 12), а также исследования менее 20 пациентов (N = 2). Рисунок 1 Технологическая схема процесса отбора исследования.
Исходные характеристики
Основные характеристики исследований, включенных в мета-анализе было показано в таблице 1.Table 1 Основные характеристики исследований, включенных в мета-анализ диагностической точности обнаружения ЦОК при раке желудка <бр> Первый автор

Год издания

Страна происхождения

Maker используется

CTC /пациентов

CTC /контроль

Т.П.

Ф.П.

п

т

возраст пациента (лет) средний (диапазон)

Опухоль гистологии <бр> этап
Опухоль

Данные о прогноз

критерии включения

метод обнаружения

Aihara
1997
Япония
кератина 19
0/49
0/50
0
0
49
50
NR
NR
I-IV
No
UICC
RT-PCR
Bertazza
2009
Italy
Survivin
69/70
0/20
69
0
1
20
68(28–90)†
Yes
I-IV
Yes
UICC
qRT-PCR
CK19
68/70
0/20
68
0
2
20
CEA
30/70
0/20
30
0
40
20
VEGF
27/70
0/20
27
0
43
20
Cui
2011
China
piR-651
66/93
6/32
66
6
27
26
preoperative:60 ± 17; Послеоперационный: 63 ± 14
Да
I-IV
Np
Национальная Всесторонний Онкологический сеть клинической практике руководящего принципа oncology
qRT-PCR
piR-823
75/93
6/32
75
6
18
26
Hiraiwa
2008
Japan
EpCAM
17/41
0/41
17
0
24
41
NR
Yes
I-IV
Yes
AJCC
Immunological
Ikeguchi
2005
Japan
CEA
0/59
0/15
0
0
59
15
66.3(26–86)
Yes
I-IV
Yes
Japanese Классификация желудочной Carcinoma
RT-PCR
Ikeguchi
2003
Japan
CEA
1/55
0/40
1
0
54
40
65.4
Yes
I-IV
No
Japanese Классификация желудочной Carcinoma
RT-PCR
CK19
0/55
0/40
0
0
55
40
CK20
15/55
2/40
15
2
40
38
Ito
2010
Japan
GFP
27/27
0/80
27
0
0
80
56.1(39–76)
Yes
I-IV
No
AJCC
Immunological
Koga
2008
Japan
CK19
8/69
0/14
8
0
61
14
65.7
Yes
I-IV
No
Japanese Классификация желудочной Carcinoma
qRT-PCR
CK20
10/69
0/14
10
0
59
14
Majima
2000
Japan
CK19
5/52
0/14
5
0
47
14
NR
NR
I-IV
Yes
Creteria из UICC
RT-PCR
CK20
5/52
1/14
5
1
47
13
Noh
1999
Korea
CEA
16/35
0/9
16
0
19
9
54.5(26–71)
Yes
I/III/IV
No
AJCC
RT-PCR
Qiao
2007
China
CK20
9/40
0/20
9
0
31
20
62.2
Yes
No
NR
RT-PCR
Ren
2011
China
EpCAM
20/33
0/60
20
0
13
60
NR
Yes
I-IV
No
AJCC
Immunological
Uen
2006
China
c-Met
32/52
2/36
32
2
20
34
60.0(34–84)
Yes
I-IV
Yes
AJCC
RT-PCR
MUC1
37/52
3/36
37
3
15
33
Wang
2009
China
MAGE-1
19/40
0/20
19
0
21
20
55.7(27–77)
Yes
I-IV
No
AJCC
RT-PCR
MAGE-3
10/40
0/20
10
0
30
20
Wu
2006
China
hTERT
52/64
14/80
52
14
12
66
60.5(36–84)
Yes
I-IV
Yes
AJCC
RT-PCR
CK19
50/64
12/80
50
12
14
68
CEA
53/64
19/80
53
19
11
61
MUC1
54/64
13/80
54
13
10
67
Wu
2006
China
hTERT
26/42
0/30
26
0
16
30
60.2(34–84)
Yes
I-IV
Yes
AJCC
RT-PCR
CK19
29/42
1/30
29
1
13
29
CK20
26/42
1/30
26
1
16
29
CEA
33/42
0/30
33
0
9
30
Yang
2002
China
CEA
24/40
1/34
24
1
16
33
51.2(38–76)
Yes
I-IV
No
AJCC
RT-PCR
Yeh
1998
China
CK19
7/34
0/33
7
0
27
33
57(31–81)†
Yes
I-IV
Yes
UICC
RT-PCR
Zhang
2007
China
CEA
4/45
0/13
4
0
41
13
60.5(42–78)
Yes
I-IV
No
UICC
RT-PCR
Zhou
2010
China
miR-106a
43/90
3/27
43
3
47
24
male: 62,3; female:59.2
Yes
NR
No
UICC
RT-PCR
MiR-17
47/90
2/27
47
2
43
25
†:. Медиана (диапазон) возраст пациента (лет)
В общей сложности 1030 пациентов и 668 контрольных были включены в этот мета-анализ. Включенные исследования были в основном выполнены в Азии (Китай: 55%, Япония 35%, Корея: 5%), а оставшаяся была проведена в Италии [22]. Есть 5 статей на китайском языке (25%), а остальные 15 были на английском языке. Все, кроме двух исследований [38, 47] включали пациентов I-IV стадии, в то время как Нох и др.
[38] не включали пациентов II стадии, и Чжоу и др.
[47] не сообщали стадия опухоли.
были 15 из 20 (75%) исследований, имеющих образцы периферической крови, собранные до каких-либо обработок, в то время как 3 [20, 32, 47] из 20 (15%), собрали образцы крови после лечения в частных пациентов и 2 [40, 45] не сообщали о времени сбора проб. Для того, чтобы избежать загрязнения эпителиальными клетками, 8 исследований (40%) собрали два последовательных проб крови, и только вторая трубка была использована для анализа с первой трубкой отбрасывали. Средний объем образцов крови был 6,23 (диапазон: 2-14) миллилитр (мл) с 13 исследований (65%) сбор ≤7.5 мл пробы крови
Что касается ЦОК обогащения, 4 (20%) исследования использовали градиент плотности. разделение (3 для Ficoll-Hypaque метод центрифугирование), 5 (25%) исследованиях применяли кислоты guanidium-фенол-хлороформ или (кислота) метод guanidium тиоцианат-фенол-хлороформ, 6 (30%) исследования приняли Мини комплекты RNeasy или QIAamp РНК в крови экстракции Mini Kit, 2 (10%) исследования использовали иммуномагнитный изоляцию, и 2 (10%) исследования использовали разделение лимфоцитов среднего. Был 1 (5%), что исследование не сообщали метод обогащения клеток.
Полимеразной цепной реакции (ПЦР) методы, основанные были применены в 17 (85%) из 20 исследований с целью выявления CTCs, среди которых обратной транскрипции или в режиме реального времени полимеразной цепной реакции (оТ-ПЦР) был наиболее распространенным методом (11 из 20), 3 использовали количественный оТ-ПЦР (QRT-ПЦР), 2 использовали мультиплексной оТ-ПЦР, и 1 принят гнездовую ПЦР. Кроме того, было 2 (10%) исследования, принятые иммунологические методы, и 1 (5%) использовали CellSearch систему. Наиболее часто используемые маркеры методов на основе ПЦР были раково антигена (СЕА, оцененная в 8 из 20 исследований, 40%) и цитокератин-19 (СК-19, оценивается в 8 из 20 исследований, 40%) с последующим цитокератином-20 (СК-20, оценивают в 5 из 20 исследований, 25%), другие маркеры были ЕрСАМ (10%), hTERT (10%), MUC1 (10%), с-Met (5%), MAGE-1 (5 %), сурвивин (5%), СЭФР (5%), MAGE-3 (5%), GFP (5%).
Оценка Качество исследования
оценки качества было показано с гистограммы в соответствии с QUADAS-2 инструмента показан на рисунке 2. 11 из 20 исследований в мета-анализ выполнили 18 или более 25 элементов в STARD (дополнительный файл 1: Таблица S1). Рисунок 2 Общая оценка качества включенных исследований (QUADAS-2 инструмента): доля исследований с низкой, высокой или неясного риском смещения (слева), доля исследований с низкими, высокими или неясными озабоченность по поводу применимости (справа).
Диагностическая точность обнаружения ЦОК
Отстоявшийся SEN и SPE ТХМ для диагностики рака желудка были 0,42 (95% доверительный интервал (ДИ), 0.21-0.67) и 0,99 (95% ДИ 0.96-1.00) соответственно (рис 3, таблица 2), со значительной неоднородностью (Р
&л; 0,01, I 2 = 95,54% и Р
&л; 0,01, I 2 = 83,67%). Кроме того, объединяли PLR был 58,2 (95% ДИ, 9.8-345.9) и NLR составил 0,58 (95% ДИ 0.38-0.89) (таблица 2). ДОР было 100 (95% ДИ 15-663). На рисунке 4 представлена ​​СДОК кривая для включенных исследований. Площадь под кривой (AUC) была 0,97 (95% ДИ 0.95-0.98). Рисунок 3 Лесной график, показывающий учебно-специфические (правая ось) и средняя чувствительность и специфичность с соответствующей статистики гетерогенности.
Таблица 2 Обобщённые результаты мета-анализа диагностической точности обнаружения ЦОК при раке желудка
Анализ сценария

Чувствительность

Специфичность

Позитивный LR

Негативный LR

ДОР

Неоднородность *

Все исследования
0,42 (0,21, 0,67)
0,99 (0,96, 1,00) <бр> 58,2 (9,8, 345.9)
0,58 (0,38, 0,89)
100 (15, 663) 98
(98, 99)
Все исследования без выпадающие
0,37 (0,16, 0,65)
0,99 (0,96, 1,00)
65,4 (8,4, 511.4)
0.63 (0.42, 0.96)
104 (11, 956)
94 (89, 99)
Подгруппа: CEA
0,31 (0,10, 0,64)
0,94 (0,87, 0,98)
5.4 (2.1, 14.0)
0,73 (0,49, 1,09)
7 (2, 26)
98 (96, 99)
Подгруппа: CK-19
0,27 (0,06, 0,67)
0,95 (0,90, 0,98)
5.4 (1.7, 16.4)
0,77 (0,50, 1,19)
7 (2, 31)
97 (96, 99)
Подгруппа: CK-20
0,25 (0,13, 0,43)
0,95 (0,89, 0,98)
4.9 (1.6, 14,9)
0,79 (0,64, 0,98)
6 (2, 23)
0 (0, 100)
Подгруппа: 1 этап
0,22 (0,06, 0,56)
0.95 ( 0.89, 0.98)
4.3 (1.1, 17.7)
0,82 (0,59, 1,15)
5 (1, 29)
91 (83, 100)
Подгруппа: этап 2
0,40 (0,14, 0,73)
0.96 (0.90, 0.98)
9.7 (4.5, 20.9)
0,62 (0,37, 1,07)
15 (5, 48)
93 (86, 99 )
Подгруппа: этап 3
0,46 (0,16, 0,80)
0,95 (0,90, 0,98)
9.4 (3.4, 25.9)
0,56 (0,28, 1,15)
17 (3 , 83)
94 (89, 99)
Подгруппа: 4-й стадии
0.63 (0.43, 0.79)
0.97 (0.95, 0.98)
20.6 (11.2, 38.0)
0,38 (0,23, 0,64)
54 (21, 138)
71 (35,100)
Подгруппа: этап 1-3
0,30 (0,09, 0,64)
0,96 (0,91, 0,98) <бр> 6.9 (2.2,21.3)
0.73 (0.48, 1.12)
9 (2, 42) 97
(95, 99)
Подгруппа: ПЦР на основе анализа
0,39 (0,20, 0,60)
0.94 (0.90, 0.96)
6.1 (3.6, 10.4)
0.94 (0.90, 0.96)
9 (4, 21) 96
(95, 97)
Подгруппа: иммунологический анализ
0,82 (0,43, 1,00)
1,00 (0,98, 1,00)
74,5 (15.0,368.9)
0,335 (0.12-0.97)
340,9 (23.26,4996.7)
93 (88, 97)
Числа в скобках представляют собой 95% ДИ. ДОР
диагностическое отношение шансов, LR
отношение правдоподобия.
* Несоответствие индексы проценты. Рисунок 4
Резюме ROC кривой с уверенностью и прогнозирования областей вокруг виду операционной чувствительности и специфичности точки (соответствие между номерами и исследования можно найти в дополнительный файл 1: Таблица S2).
Доля гетерогенности, вероятно, из-за порогового эффекта составила 19%, что означало небольшое влияние диагностического порогового эффекта. Для того, чтобы исследовать другие потенциальные гетерогенность, мета-регрессию и подгруппы мета-анализ были выполнены (рисунок 5). В целом, тестовые характеристики варьировать популяции пациентов, дизайн исследования и качество исследования. Объединенную SPE была ниже с некоторыми ковариатами, таких как исследование размера больше, чем 30 (P &
л; 0,001), адекватное описание учебных предметов (P &
л; 0,001), удовлетворительное представление результатов (P
&л; 0,001) и широкий спектр заболеваний (P &
л; 0,01). Рисунок 5 Лесной участок множественного univariable мета-регрессии и анализа подгрупп для SEN и SPE.
Как показано на Фаганом участке (рисунок 6), с предтестовой вероятность возникновения рака желудка на 61% в этом мета-анализе, посттестовых вероятность развития рака желудка, дали отрицательный результат обнаружения ЦОК, составила 48%, в то время как 99% с положительным результатом. Рисунок 6 Фаган анализ участка, чтобы оценить клиническую эффективность обнаружения ЦОК.
Согласно тесту асимметрии воронкообразных графиков в Deek, в Р-
значение составило 0,49 для коэффициента наклона, который показал, что не было значительного смещения публикации (рисунок 7). Отношение правдоподобия Скатерограмма (рисунок 8) показывает краткое изложение точки отношения правдоподобия, полученных как функции среднего SEN и специфичности в правом верхнем квадранте предположил, что обнаружение ЦОК был полезен для подтверждения наличия рака желудка (если положительный), но не для его исключение (при отрицательном) [23]. Прогнозные значения и вероятность того, модифицирование участок был показан в дополнительном файле 1: Рисунок S2. Рисунок 7 Воронка участок с наложенной линией регрессии. Рисунок 8
Отношение правдоподобия Скатерограмма.
Объединенную SEN, SPE, ГНР, NLR, ДОР и АУК упомянутые выше, были приведены в таблице 2.
Диагностическая точность обнаружения ЦОК в различных маркеров (анализ подгруппы)
8 исследования представили данные о СК- 19 [19, 21, 22, 33, 36, 37, 43, 45], 5 о CK-20 [19, 33, 36, 37, 39], и 8 об СЕА [19, 22, 33, 34, 38 , 43, 44, 46]. Там не было никаких существенных различий между тремя биомаркеров (рисунок 9, дополнительный файл 1: Рисунок S3). Рисунок 9 Резюме ROC участок SEN и SPE КФК 19, Ск 20, и на основе СЕА обнаружений ЦОК. (Пунктирные эллипсы вокруг пятна представляют 95% ДИ вокруг суммарных оценок. Бубны, прямоугольники и круги представляют отдельные исследования и размер бриллиантов /прямоугольников /кругов пропорциональна число пациентов, включенных в исследование).
Диагностическая точность обнаружения ЦОК в различных фазах (анализ подгруппы)
10 исследований [19-21, 34, 35, 37, 38, 41, 43, 44] представили данные о пациентах со стадией I до III рака желудка и стадии внутривенно Рисунок 10 и Дополнительный файл 1: Рисунок S4 показал, что SEN обнаружения ЦОК в стадии IV больных была выше, чем на стадии I до III, более конкретно, SEN был выше в более продвинутой стадии, чем более ранней стадии (Дополнительный файл 1: Рисунок S5 и S6) в то время как SPE была почти на том же уровне. Рисунок 10 Резюме ROC участок SEN и SPE обнаружения ЦОК в стадии I до III, и IV больных раком желудка. (Пунктирные эллипсы вокруг пятна представляют 95% ДИ вокруг суммарных оценок. Алмазы и прямоугольники и круги представляют отдельные исследования и размер бриллиантов /прямоугольников пропорционален числу пациентов, включенных в исследование).
Диагностическая точность обнаружения ЦОК в различных методов обнаружения (анализ подгруппы)
Существуют два основных метода для обнаружения ЦОК, которые являются анализы, основанные на ПЦР и эксплуатируют ткани и /или опухоли специфические антигены и иммунологические анализы с использованием моноклональных антител [48]. В этом мета-анализе, включенные в обзор исследования также можно разделить на две основные группы. Одним из них является на основе ПЦР анализ группа [19, 21, 22, 32-34, 36-39, 41-47], а другой является иммунологический анализ [20, 35, 40]. Объединенную чувствительность двух групп составила 0,35 (95% ДИ 0.11-0.59), и 0,82 (95% ДИ 0.43-1.00) соответственно. И гетерогенность были P &л; 0.01, I 2 = 95,9% и P &л; 0.01, I
2 = 80,0%. Анализ чувствительности Рисунок 11d
показали два исследования Outlier [32, 43]. После исключения этих двух исследований, I 2 для разнородности уменьшилась с 99% до 94%, то SEN снизилась с 0,42 до 0,37, PLR увеличилась с 58,2 до 65,4, NLR увеличилась с 0,58 до 0,63, и ДОР увеличилась с 100 до 104, в то время как SPE имели минимальные изменения (таблица 2). Рисунок 11 Графическое изображение на основе остаточного доброкачественность-оф-запрессовки (А), бивариантный нормальность (В), влияние и останец обнаружения анализов (C и D, соответственно).
Обсуждение
В последнее время выявление циркулирующих раковых клеток в периферической крови получила растущий энтузиазм в диагностике различных видов рака. Тем не менее, диагностическая точность варьируется в различных исследованиях. Были несколько мета-анализов о выявлении ЦОК при раке. В мета-анализе Тсао в [49], тирозиназы матричная РНК была положительной у 18% пациентов со стадией I кожное заболевание меланому, 28% с болезнью II стадии, 30% со стадией III заболевания, а 45% с IV стадией заболевания. Специфичность были во всех, кроме 1 исследовании 1,00. Мета-анализ, проведенный Zhang и др.
[50] показали, SEN и SPE обнаружения ЦОК у больных раком легкого были 0,80 и 0,77, соответственно. Msaouel и Koutsilieris и др.
[11] сообщили, что общая SEN и SPE обнаружения ЦОК у больных с мочевого пузыря и мочевых путей рака были 0,351 и 0,894, соответственно. Это текущее исследование является первым мета-анализ сосредоточившись на диагностическое значение обнаружения ЦОК в периферической крови больных раком желудка.
В этом мета-анализ, обнаружение ЦОК в периферической крови больных раком желудка ограничили диагностическое значение, так как она не смогла идентифицировать более половины пациентов (SEN только 0,42). По сравнению с мета-анализов, упомянутые выше [11, 50], то SEN при раке желудка была выше, чем в мочевом пузыре и уротелиальной Джанер, а ниже, чем рак легких. Тем не менее, КСН была высокой (0,99). Они показали, что обнаружение ЦОК не могут быть квалифицированы как скрининг-тест, но полезно в подтверждении рака желудка. SPE при раке желудка была почти такой же, как и при раке легкого, в то время как выше, чем в мочевом пузыре и уротелиальным рака. Таким образом, можно сделать вывод о том, что подтверждающихся значение обнаружения ЦОК при раке желудка была ниже, чем при раке легкого, но выше, чем в мочевом пузыре и уротелиальным рака. Объединенную PLR был 58,2, что указывает, что обнаружение ЦОК может подтвердить эту болезнь, потому что немногие пациенты будут ошибочно поставлен диагноз рак желудка с положительным выявления ЦОК, в то время как у пациентов все еще может иметь рак желудка, даже если результаты отрицательные, потому что NLR только 0,58, что означает обнаружение ЦОК не может исключить заболевание отрицательным результатом. Следует отметить, что высокий ДОР (100), а также высокая ППК (0,97), что отражает общую высокую точность диагностики путем выявления ЦОК. Согласно скаттерграмма отношения правдоподобия, сюжет показал, что обнаружение ЦОК может быть полезным для подтверждения наличия рака желудка (если положительный), но не для его исключения (при отрицательном).
Существуют различные виды маркеров на основе ПЦР, используемые в выявлении ЦОК, и они могут быть разделены на две категории. Один выражается почти во всех опухолевых клеток возникла образуют эпителиальные клетки, такие как эпителиальные маркеры (цитокератины (CK), эпителиальной молекулы клеточной адгезии (EpCAM), эпителиального антигена человека (УВО)). Другой маркеры опухолевых клеток специфические, которые выражаются определенным типом рака, такие как СЕА, а-Foetoprotein, HER2-Neu, CA-IX и простат-специфического антигена (ПСА) [17, 51]. Тем не менее, только 3 маркеры были исследованы в более чем трех исследований в этом мета-анализе, поэтому анализ подгрупп были проведены ориентации эти 3 маркеров. Результаты показали, что эти три маркера имели аналогичные SEN и SPE, и показали менее значительное преимущество, чем объединенном SEN и SPE. С другой стороны, мы обнаружили, что диагностическая СЕН обнаружения ЦОК была выше в более продвинутой стадии опухоли. ЦОК были освобождены от первичной опухоли или метастазов, поэтому было бы разумно, чтобы обнаружить их в стадии IV пациентов более легко. Было сообщено, что обнаружение ЦОК в злокачественной меланомы были соотнесены с клинической стадией и был независимым прогностическим фактором рецидива заболевания [52, 53]. Определение малых количеств опухолевых клеток путем выявления ЦОК может доказать наличие микрометастазов в периферической крови, но вряд ли другими технологиями, такими как патологии и радиологии. Таким образом, для пациентов, которые имели результаты обнаружения положительных ЦОК, была очень рекомендуется послеоперационная адъювантная химиотерапия или лучевая терапия. Эта ассоциация указала, что обнаружение ЦОК может быть полезным при лечении рака желудка, особенно для тех, кто, скорее всего, имеют прогрессирующий рак.
Важным фактором в этом мета-анализе было его ограничения. Прежде всего, как и в других диагностических обзоров точность испытаний, основные характеристики включенных исследований не были последовательны. Время сбора проб не была последовательной. Если образцы были собраны после хирургических операций, циркулирующие раковые клетки могут быть выпущены в периферическую кровь из-за операций, что позволит увеличить SEN, в то время как если образцы были собраны после химиотерапии, то ЦОК в периферической крови могут быть убиты. Кроме того, 12 исследований не проводился сбор двух последовательных проб крови, чтобы избежать загрязнения эпителиальными клетками. И диагностическая точность обнаружения ЦОК может быть выше, в исследованиях, в которых были собраны большие объемы крови. Конференция аннотация [35] был также включен, в котором основная характеристика была неясна, и десятки QUADAS и Stard не может быть получен без полного текста. Более того, в соответствии с мета-регрессии, размер менее 30 образца, введенную значительную гетерогенность (Р
&л; 0,001). Рисунок S2. Рисунок S3. Рисунок S4. Рисунок S5. Рисунок S6. Таблица S1.

• Ретроспективный исследование когорты пациентов с желудка и печени рака: влияние сопутствующей патологии и э…
• Частота CDH1 зародышевые мутации в раке желудка исходя из высокого и низкого риска областях: metanalysis и системати…