Diagnostická presnosť detekcie cirkulujúcich nádorových buniek u karcinómu žalúdka: systematický prehľad a meta-analysis

diagnostickú presnosť detekcie cirkulujúcich nádorových buniek u karcinómu žalúdka: systematický prehľad a metaanalýzu
abstraktné
pozadia
cirkulujúcich nádorových buniek (CTC detekcia) bol už predtým použitý pre diagnostiku rakoviny žalúdka. Avšak, predchádzajúce štúdie sa nepodarilo dohodnúť, či detekcia CTC prispieva k diagnóze rakoviny žalúdka.
Metódy
systematická kontrola a meta-analýza bola vykonaná na vyhodnotenie celkovej presnosti detekcie CTC pre diagnostiku žalúdka rakovina. PubMed, EMBASE a databázy Wanfang boli vyhľadávané vo všetkých jazykoch publikovaných až október 2012. spojí citlivosť (SEN), špecificita (SPE), pozitívne a negatívne pravdepodobnosti pomery (PLR a NLR, v tomto poradí), diagnostické pomer šancí (DOR) a zhrnutie receiver operating charakteristika (ÚOOZ) krivky boli vypočítané na vyhodnotenie celkovej výkonnosti testu.
Výsledky
Dvadsať štúdie boli zahrnuté do tohto systematického prehľadu a metaanalýzy. Diagnostická hodnota detekcia CTC pre rakovinu žalúdka bola vypočítaná pre vyhodnotenie celkovej výkonnosti testu. Súhrnné odhady združených senzitivita, špecificita, pozitívne a negatívne koeficientov pravdepodobnosti, diagnostické pomer šancí bol 0,42 (95% interval spoľahlivosti (CI), 0.21-0.67), 0,99 (95% CI, 0,96 až 1,00), 58,2 (95% CI, 9,8 - 345,9), 0,58 (95% CI, 0,38 až 0,89) a 100 (95% CI, 15 až 663), resp. Prevádzkové súhrn prijímač charakteristika bol 0,97 (95% CI, 0,95 až 0,98). Deek je asymetria testovacie lievik plot nenašla žiadne dôkazy o štúdium publikačného skreslenie je v súčasnej štúdii (p = 0,49).
Záver
Tento systematický prehľad naznačuje, že detekcia CTC sám o sebe nemôže byť odporúčaný ako skríningový test pre rakovinu žalúdka. Avšak, to by mohlo byť použité ako neinvazívna metóda pre potvrdenie diagnózy rakoviny žalúdka.
Kľúčové
cirkulujúcich nádorových buniek (CTC), rakovina žalúdka Metaanalýza diagnostickú presnosť pozadí
žalúdočné rakovina je 4. najčastejšie diagnostikovaná rakovina a druhou najčastejšou príčinou úmrtí na nádorové ochorenia [1]. Odhaduje sa, že 989,000 nových prípadov a 738,000 úmrtí došlo na celom svete len v roku 2008, ktorý predstavoval 8 percent z celkového počtu nových prípadov a 10 percent z celkového počtu úmrtí [2]. Globálne, žalúdočné výskyt rakoviny boli asi dvakrát vyššie ako u mužov ako u žien. Najvyšší výskyt rakoviny žalúdka boli zaznamenané vo východnej Ázii, východnej Európe a Južnej Amerike a najnižšej ceny v Severnej Amerike a väčšina častí Afriky [3].
Všeobecne platí, že súčasná rutinné stanovenie diagnózy je založený na symptómy, funkcie, sérové ​​testy nádorových markerov, rádiológiu a patológiu. Bohužiaľ, väčšina pacientov pokročilého karcinómu žalúdka v čase diagnózy [4]. Čím pokročilejšie je nádor, tým horšia prognóza [5]. Miera prežitia päť rokov u pacientov s pokročilou rakovinou žalúdka je 3,1% (1,4 prežitie metastatického rakovinou žalúdka významného rozdielu veku, pohlavia), zatiaľ čo 5-ročné prežitie u pacientov s včasným karcinómom žalúdka je viac ako 90% (3 in prognostické faktory u pokročilého karcinómu žalúdka). Aj keď veľké zlepšenie bolo v nedávnej dobe v liečbe rakoviny žalúdka, vysoký výskyt metastáz a opakovania naďalej ovplyvňujú klinický riadenie [6]. Zlepšiť klinické výsledky u pacientov s karcinómom žalúdka, nové metódy a techniky boli vyvinuté s cieľom uľahčiť diagnostiku tohto ochorenia.
Cirkulujúcich nádorových buniek (CTC) boli prvýkrát nájdené v periférnej krvi pacientov s rakovinou v roku 1869 [7], a boli definované ako nádorové bunky pochádzajúce z primárnej alebo metastatické nádory a v obehu v periférnej krvi [8, 9]. Počas počiatočnej fázy micrometastasis, CTC odlupujú prerušovane zo solídnych nádorov do periférnej krvi [10]. Potom preto, že krvných mechanických strihových síl, imunitný dohľad, a tak ďalej, väčšina z CTC zomrie, zatiaľ čo niekoľko zostávajúcich CTC prežitie a potom úspešne cirkulujú v krvnom obehu, a neskôr sa vyvinúť do klinicky nedetegovateľnou mikrometastatické ohnísk, ktorá by mohla rásť do klinicky zjavné metastázy [11].
Počas posledných niekoľkých desaťročí, rôzne prístupy k detekcii CTC boli vyvinuté. Všeobecne platí, že všetky metódy sa skladá z dvoch fáz: obohatenie alebo izolácia /detekcia. Prvý z nich zahŕňa morfologické založené na izoláciu a imunologickú izoláciu, ako napríklad: izolácia podľa veľkosti epiteliálnych nádorových buniek (ISET) [12, 13], separáciou v hustotním gradientu (Ficoll-Hypaque [14]), CTC-chip [15], microvortex -generating rybie čip [16], a tak ďalej. Zatiaľ čo druhý zahŕňa metódy nukleových kyselín na báze (PCR) a metódy cytometrie na báze (prietoková cytometria) [17]. Okrem toho, že CellSearch systém, obohatenie a detekčný systém, je jediný prístup schválil americký Úrad pre potraviny a liečivá (FDA) [18].
CTC sú hlásené majú potenciál pomôcť pri stanovení diagnózy rakoviny žalúdka [19 , 20], vyhodnocovanie prognózu [21, 22], monitorovanie reakcie protinádorovej liečby a monitorovanie skoré microstasis [4]. Avšak súčasné štúdie sa nepodarilo dosiahnuť dohodu v tom, či detekcia CTC prispela k diagnóze rakoviny žalúdka. Takže diagnostická hodnota detekcie CTC u rakoviny žalúdka sa hodnotila na základe meta-analýzy a systematické kontrole.
Metódy
Rešerš
meta-analýza bola vykonaná v súlade s pokynmi pre diagnostické meta-analýzu [23, 24]. PubMed, EMBASE a databázy Wanfang boli vyhľadávané v októbri 2012 za použitia stratégiu (cirkulujúcej nádorové bunky alebo cirkulujúcich nádorových buniek alebo CTC alebo CTC alebo izolácii /cirkulujúci /šírené nádorové bunky alebo ITC) a (rakovina žalúdka alebo žalúdočné novotvarov alebo rakovina žalúdka) bez časového či jazykových obmedzení. . Odkazy na zahrnutých štúdií boli tiež vyhľadávané manuálne určiť iné oprávnené štúdie
inklúzie a exklúzie kritériá
kritériá na zaradenie do tejto meta-analýzy boli: 1) štúdie o diagnóze rakoviny žalúdka s detekciou CTC; 2) štúdie s surových dát, ktorá platí-pozitívne, falošne pozitívne, falošne negatívne a pravdivé negatívne možno nájsť alebo vypočítané; 3) štúdie s referenčnou štandard pre diagnostiku karcinómu žalúdka; 4) študuje viac ako 20 pacientov. Kritériá pre vylúčenie boli: 1) štúdie s duplicitných údajov vykázaných v iných štúdiách; 2) štúdie, ktoré boli listy, úvodníky, kazuistiky alebo séria prípadov. Extrakcia
dát a vyhodnocovanie kvality
dvoch vyšetrovateľov (Lanhua Tang, Susan Zhao) samostatne zhodnotil tituly a abstrakty všetkých záznamov hľadal vyššie, a vylúčené názory, úvodníky, listy, kazuistiky alebo séria prípadov, a štúdií bez priameho napojenia na hlavný objekt. Pre záznamy, ktoré nemohli byť hodnotené prostredníctvom titulov a súhrny, plné texty boli vyvolané pre detailné vyhodnotenie podľa kritérií pre zaradenie a vyradenie. Nezhody boli riešené diskusií s vedúcim výskumným pracovníkom (Meizuo Zhong). Dôvody, prečo neboli štúdie vylúčení boli uvedení
dvoma recenzentmi nezávisle extrahuje dáta zo všetkých oprávnených štúdií :. 1) základné charakteristiky štúdií, vrátane mena prvého autora, rok vydania, krajina pôvodu, markerov detekčných metód CTC , priemerný /stredný vek, diagnóza kritériá rakoviny žalúdka, nádoru fáze distribúcie pacientov, zdroj riadenia; 2) metódy štúdia, vrátane štúdií a spôsoby začlenenia pacientov a kontrol, metódy detekcie CTC krvného objemu, času a metódy odberu vzoriek; 3) výsledky vrátane počtu pacientov s pravými alebo falošne pozitívne a pravdivé alebo falošne negatívnym výsledkom, detekcia SVP. Ak neboli hlásené priamo údaje o výsledkoch, ktoré boli vypočítané na základe SVP a SPE alebo pozitívne a negatívne prediktívne hodnoty. Nezhody boli riešené diskusií a konzultácií s vedúcim výskumným pracovníkom (Meizuo Zhong).
Následne sú dva nezávislé Hodnotili kvalitu štúdií o hodnotení kvality diagnostická presnosť štúdií 2 (QUADAS-2) [25] a štandardy hlásenie o diagnostická presnosť (stard) [26].
analýza dát
systematického prehľadu a metaanalýzy o diagnostickej presnosti detekcie CTC s karcinómom žalúdka bolo vykonané pomocou softvéru Stata (verzia 12.0, College Station, TX ) s modulmi MIDAS a METANDI a RevMan (verzia 5.1).
s ohľadom na softvér Stata, oprava súvislosti bolo vykonané pridaním 1, aby sa zabránilo problémy s tým, že bunky, ktoré obsahujú nulové hodnoty priviedol k procesu analýzy. A keď štúdie prijal niekoľko markerov pre detekciu CTC značka s najlepšou SPE alebo najlepší SEN bol použitý pre analýzu zhromaždených diagnostickej presnosti.
Používaním bivariate regresnej prístup, súhrn receiver operating characteristic (ÚOOZ ) krivka bola postavená. Plocha pod krivkou ÚOOZ bol alternatívny globálny meradlo výkonnosti testu. Zhromaždené odhady SVP a SPE boli vypočítané ako hlavný meranie výsledkov. Medzitým, súhrnné pozitívne a negatívne pomer pravdepodobnosti (PLR zlúči a spojí NLR, v uvedenom poradí, definovaný ako pomer pravdepodobnosti, že detekčné CTC bude pozitívny /negatívny v prípadoch s rakovinou žalúdka v porovnaní s tými, bez karcinómu žalúdka) boli vypočítané. Hodnota zmesné PLR vyššie ako 10, ukazujú, že pozitívny výsledok daného testu je užitočné pre potvrdenie prítomnosti karcinómu žalúdka, zatiaľ čo hodnota zhromaždených NLR nižšia ako 0,1 ukazujú, že negatívny výsledok je užitočný pre vylúčenie choroby [27]. Ako jediné opatrenie indikátora diagnostického testu presnosti, ktorá obsahuje kombináciu SVP a SPE [28], diagnostiky pomer šancí (DOR) opisuje pravdepodobnosť pozitívne výsledky testov u pacientov s rakovinou žalúdka v porovnaní s kurzom pozitívne výsledky u pacientov, ktorí bez ochorenia. Je to vypočíta ako :. DOR = PLR /NLR
Rôznorodosť medzi priebehu štúdie sa hodnotila testom Q a I-kvadrát štatistiky. Bývalý označuje, či je heterogenita je významné. Index nekonzistencie vo výške 0% a hodnota P
0,05 a viac, neukazujú žiadne pozorované heterogenity, keď som 2 stáva vyššia, heterogenita stáva väčší. A ja 2 hodnoty ≥50% naznačuje značný heterogenita, v tejto situácii bola použitá metóda DerSimonian Laird na súhrnných analýz [29, 30].
Okrem toho, aby preskúmala zdroje medzi priebehu štúdie heterogenity, meta -regression bol použitý v súlade s charakteristikami zahrnutých štúdií. Analýzy podskupín boli tiež vykonané.
Publikácia zaujatosť bola študovaná tiež o regresii diagnostického pomere protokolu šancí proti 1 /sqn't. Koeficientom nenulový svahu svedčiace pre významnú malé štúdie vychýlenie (p hodnota < 0,10). [31]
Výsledky
literatúry vyhľadávania | Výsledky výskumu literatúry boli prezentované na obrázku 1. Počiatočná vyhľadávania poskytlo celkom 1496 možných relevantných štúdií. Po preskúmaní titulov a súhrny, boli vylúčené 1449 článkov: 1202 články nemal žiadnu priamu súvislosť s hlavným predmetom; 218 z nich boli recenzie, úvodníky alebo písmená; a 29 boli kazuistiky alebo série prípadov. Potom 47 úplné rukopisy boli vyvolané na podrobné vyhodnotenie. A konečne, 20 štúdií [19-22, 32-47] vrátane konferenčného abstraktu [35] boli zaradení podľa kritérií pre zaradenie a vyradenie. Zvyšných 29 štúdie boli vylúčené z dôvodu nedostatočných údajov (n = 14), duplikovaných publikácií (n = 1), bez kontrolnej skupine (n = 12), a štúdie menej ako 20 pacientov (n = 2). Obrázok 1 Vývojový diagram výberového štúdie procesu.
Základné charakteristiky
hlavných charakteristík štúdií zahrnutých do meta-analýzy boli uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.Table 1 Hlavné charakteristiky štúdií zahrnutých do meta-analýzu diagnostickej presnosti detekcie CTC u rakoviny žalúdka
Prvý autor
Rok vydania
krajiny pôvodu
Maker používa
CTC /pacientov
CTC /kontroly

tp
FP
fn
tn
vek pacienta (roky) Priemerný (rozsah)
Tumor histológia
etapa
Tumor
Údaje o prognóza
kritériá pre zaradenie
metóda detekcie
Aihara
1997
Japonska
Keratin 19
0/49
0/50
0
0
49
50
NR
NR
I-IV
No
UICC
RT-PCR
Bertazza
2009
Italy
Survivin
69/70
0/20
69
0
1
20
68(28–90)†
Yes
I-IV
Yes
UICC
qRT-PCR
CK19
68/70
0/20
68
0
2
20
CEA
30/70
0/20
30
0
40
20
VEGF
27/70
0/20
27
0
43
20
Cui
2011
China
piR-651
66/93
6/32
66
6
27
26
preoperative:60 ± 17; pooperačné: 63 ± 14
Áno
I-IV
NP
National Comprehensive Cancer Network klinickú prax pokynu oncology
qRT-PCR
piR-823
75/93
6/32
75
6
18
26
Hiraiwa
2008
Japan
EpCAM
17/41
0/41
17
0
24
41
NR
Yes
I-IV
Yes
AJCC
Immunological
Ikeguchi
2005
Japan
CEA
0/59
0/15
0
0
59
15
66.3(26–86)
Yes
I-IV
Yes
Japanese Klasifikácia žalúdočné Carcinoma
RT-PCR
Ikeguchi
2003
Japan
CEA
1/55
0/40
1
0
54
40
65.4
Yes
I-IV
No
Japanese Klasifikácia žalúdočné Carcinoma
RT-PCR
CK19
0/55
0/40
0
0
55
40
CK20
15/55
2/40
15
2
40
38
Ito
2010
Japan
GFP
27/27
0/80
27
0
0
80
56.1(39–76)
Yes
I-IV
No
AJCC
Immunological
Koga
2008
Japan
CK19
8/69
0/14
8
0
61
14
65.7
Yes
I-IV
No
Japanese Klasifikácia žalúdočné Carcinoma
qRT-PCR
CK20
10/69
0/14
10
0
59
14
Majima
2000
Japan
CK19
5/52
0/14
5
0
47
14
NR
NR
I-IV
Yes
Creteria z UICC
RT-PCR
CK20
5/52
1/14
5
1
47
13
Noh
1999
Korea
CEA
16/35
0/9
16
0
19
9
54.5(26–71)
Yes
I/III/IV
No
AJCC
RT-PCR
Qiao
2007
China
CK20
9/40
0/20
9
0
31
20
62.2
Yes
No
NR
RT-PCR
Ren
2011
China
EpCAM
20/33
0/60
20
0
13
60
NR
Yes
I-IV
No
AJCC
Immunological
Uen
2006
China
c-Met
32/52
2/36
32
2
20
34
60.0(34–84)
Yes
I-IV
Yes
AJCC
RT-PCR
MUC1
37/52
3/36
37
3
15
33
Wang
2009
China
MAGE-1
19/40
0/20
19
0
21
20
55.7(27–77)
Yes
I-IV
No
AJCC
RT-PCR
MAGE-3
10/40
0/20
10
0
30
20
Wu
2006
China
hTERT
52/64
14/80
52
14
12
66
60.5(36–84)
Yes
I-IV
Yes
AJCC
RT-PCR
CK19
50/64
12/80
50
12
14
68
CEA
53/64
19/80
53
19
11
61
MUC1
54/64
13/80
54
13
10
67
Wu
2006
China
hTERT
26/42
0/30
26
0
16
30
60.2(34–84)
Yes
I-IV
Yes
AJCC
RT-PCR
CK19
29/42
1/30
29
1
13
29
CK20
26/42
1/30
26
1
16
29
CEA
33/42
0/30
33
0
9
30
Yang
2002
China
CEA
24/40
1/34
24
1
16
33
51.2(38–76)
Yes
I-IV
No
AJCC
RT-PCR
Yeh
1998
China
CK19
7/34
0/33
7
0
27
33
57(31–81)†
Yes
I-IV
Yes
UICC
RT-PCR
Zhang
2007
China
CEA
4/45
0/13
4
0
41
13
60.5(42–78)
Yes
I-IV
No
UICC
RT-PCR
Zhou
2010
China
miR-106a
43/90
3/27
43
3
47
24
male: 62,3; female:59.2
Yes
NR
No
UICC
RT-PCR
MiR-17
47/90
2/27
47
2
43
25
† :. Medián (rozsah) na vek pacienta (roky)
celkovo 1030 pacientov a 668 kontrol boli zahrnuté do tejto meta-analýzy. Obsiahnuté štúdie boli vykonané predovšetkým v Ázii (Čína: 55%, Japonsko: 35%, Kórea: 5%) a zostávajúca jedna bola vykonaná v Taliansku [22]. K dispozícii je 5 článkov do nemčiny (25%), a ďalších 15 boli v anglickom jazyku. Všetci ale dve štúdie [38, 47] zahŕňala pacientov stupňa I-IV, zatiaľ čo Noh et al.
[38] nemal boli zaradení pacienti z etapu II a Zhou et al.
[47] nehlásil štádium nádoru.
Tam bolo 15 z 20 (75%) štúdií, ktoré majú periférne krvných vzorkách odobratých pred úpravách, zatiaľ čo 3 [20, 32, 47], 20 (15%), ktoré zbiera vzorky krvi po ošetrení v čiastkových pacientov a 2 [40, 45] neohlásil čas odberu vzoriek. Aby sa zabránilo kontaminácii epitelovými bunkami, 8 štúdie (40%) oddelí dve po sebe idúce vzorky krvi, a iba druhá rúrka bola použitá pre analýzu s prvou rúrkou odloží. Priemerný objem krvných vzoriek bol 6,23 (rozsah: 2-14) mililiter (ml) s 13 štúdií (65%) zberných ≤7.5 ml vzoriek krvi
Čo sa týka CTCs obohatenie, 4 (20%) štúdie používa gradientu hustoty. separácie (3 na Ficoll-Hypaque metóda odstreďovanie), 5 (25%) štúdií použije kyseliny guanidium-fenol-chloroform alebo (kyselina) metódou guanidium Tiokyanatan-fenol-chloroform, 6 (30%) štúdií prijal RNeasy Mini Kit alebo QIAamp RNA v krvi extrakcie Mini Kit, 2 (10%) štúdie použitej imunomagnetické izoláciu, a 2 (10%) štúdie použitej separačnej lymfocytov médium. Bol 1 (5%), štúdie, ktorá sa nehlási spôsob obohacovania buniek.
Polymerázová reťazová reakcia (PCR), metódy založené boli aplikované v 17 (85%) z 20 štúdií pre detekciu CTC, medzi ktorými reverzné transkripcii alebo v reálnom čase PCR (RT-PCR), bol najbežnejší spôsob (11 z 20), 3 používa kvantitatívne RT-PCR (QRT-PCR), 2 používa multiplexové RT-PCR a nested PCR 1 prijatý. Okrem toho bolo 2 (10%) štúdie prijatej imunologické metódy, a 1 (5%) používal CellSearch systému. Medzi najčastejšie používané markery metód založených na PCR boli karcinoembryonální antigén (CEA, ktoré boli vyčíslené na 8 z 20 štúdií, 40%) a cytokeratin-19 (CK-19, hodnotená u 8 z 20 štúdií, 40%) nasledovaný cytokeratin-20 (CK-20, hodnotila u 5 z 20 štúdií, 25%), ostatné markery boli EpCAM (10%), hTERT (10%), MUC1 (10%), c-Met (5%), MAGE-1 (5 %), od survivinu (5%), VEGF (5%), MAGE-3 (5%), GFP (5%).
posúdenie kvalitné štúdie
posúdenie kvality bol zobrazený s stĺpcový graf, v závislosti na QUADAS-2 nástroj na obrázku 2. 11 20 štúdií v tejto meta-analýzy splnené 18 alebo viac z 25 položiek v stard (ďalší súbor 1: Tabuľka S1). Obrázok 2 Celkové hodnotenie kvality zahrnutých štúdií (QUADAS-2 nástroje): Podiel štúdií s nízkou, vysokú alebo nejasné riziko skreslenia (vľavo), podiel štúdií s nízkymi, vysokými alebo nejasné obavy týkajúce použiteľnosti (vpravo).
Diagnostická presnosť detekcie CTC
združených SVP a SPE CTC pre diagnostiku rakoviny žalúdka bolo 0,42 (95% interval spoľahlivosti (CI), 0,21 až 0,67) a 0,99 (95% CI, 0,96 až 1,00) v tomto poradí (obrázok 3, tabuľka 2), s výraznou heterogénnosť (P Hotel < 0,01, i 2 = 95,54% a P Hotel < 0,01, i 2 = 83,67%). Ďalej, zlúčené PLR bola 58,2 (95% CI, 9,8 - 345,9) a NLR bol 0,58 (95% CI, 0,38 až 0,89) (tabuľka 2). DOR bolo 100 (95% CI, 15 až 663). Obrázok 4 predstavila ÚOOZ krivku pre zahrnutých štúdií. Plocha pod krivkou (AUC) bol 0,97 (95% CI 0,95 - 0,98). Obrázok 3 Forest graf ukazujúci študijné použitie (pravá os) a na mysli citlivosti a špecifickosti s príslušnými štatistikami heterogenity.
Tabuľka 2 Súhrnné výsledky meta-analýzy diagnostickej presnosti detekcie CTC u rakoviny žalúdka
scenári Analysis
Citlivosť
Špecifickosť
Pozitívne LR
Negatívne LR
DOR
Rôznorodosť *
Všetky štúdie
0,42 (0,21, 0,67)
0,99 (0,96, 1,00)
58,2 (9,8, 345,9)
0,58 (0,38, 0,89)
100 (15, 663)
98 (98, 99)
všetkých štúdiách bez odľahlej
0,37 (0,16, 0,65)
0,99 (0,96, 1,00)
65,4 (8,4, 511,4)
0,63 (0,42, 0,96)
104 (11, 956)
94 (89, 99)
podskupinu: CEA
0,31 (0,10, 0,64)
0,94 (0,87, 0,98)
5.4 (2.1, 14.0)
0,73 (0,49, 1,09)
7 (2, 26)
98 (96, 99)
podskupinu: CK-19
0,27 (0,06, 0,67)
0,95 (0,90, 0,98)
5,4 (1,7, 16,4)
0,77 (0,50, 1,19)
7 (2, 31)
97 (96, 99)
podskupinu: CK-20
0,25 (0,13, 0,43)
0,95 (0,89, 0,98)
4.9 (1.6, 14.9)
0,79 (0,64, 0,98)
6 (2, 23)
0 (0, 100)
Podskupina: stupeň 1
0,22 (0,06, 0,56)
0.95 ( 0,89, 0,98)
4,3 (1,1, 17,7)
0,82 (0,59, 1,15)
5 (1, 29)
91 (83, 100)
podskupina Krok 2:
0,40 (0,14, 0,73)
0,96 (0,90, 0,98)
9,7 (4,5, 20,9)
0,62 (0,37, 1,07)
15 (5, 48)
93 (86, 99 )
Podskupina: stupeň 3
0,46 (0,16, 0,80)
0,95 (0,90, 0,98)
9,4 (3,4, 25,9)
0,56 (0,28, 1,15)
17 (3 83)
94 (89, 99)
podskupinu: fáza 4
0,63 (0,43, 0,79)
0,97 (0,95, 0,98)
20.6 (11.2, 38.0)
0,38 (0,23, 0,64)
54 (21, 138)
71 (35,100)
podskupinu: Fáza 1-3
0,30 (0,09, 0,64)
0,96 (0,91, 0,98)
6.9 (2.2,21.3)
0,73 (0,48, 1,12)
9 (2, 42)
97 (95, 99)
Podskupina: PCR-based test
0,39 (0,20, 0.60)
0,94 (0,90, 0,96)
6,1 (3,6, 10,4)
0,94 (0,90, 0,96)
9 (4, 21)
96 (95, 97)
podskupina: imunologická skúška
0,82 (0,43, 1,00)
1,00 (0,98, 1,00)
74,5 (15.0,368.9)
0,335 (0,12 do 0,97)
340,9 (23.26,4996.7)
93 (88, 97)
čísla v zátvorkách sú 95% CI. Dor
diagnostické pomer šancí LR
pravdepodobnosť pomer.
* Nekonzistencia indexy sú uvedené v percentách.
Obrázok 4 Súhrn ROC krivku s dôverou a predikcie regiónoch okolo prednej prevádzkové citlivosť a špecifickosť bod (Korešpondencia medzi číslami a tieto štúdie možno nájsť v ďalšej súbor 1: Tabuľka S2).
Podiel heterogenity pravdepodobne kvôli prahového efektu bola 19%, čo znamenalo mierny vplyv diagnostického prahového efektu. Ak chcete preskúmať ďalšie potenciálne heterogenity, meta-regresii a podskupina meta-analýzy boli vykonané (Obrázok 5). Celkovo možno povedať, že testovacie výkony meniť populáciu pacientov, štúdie dizajn a kvalitu štúdia. Zdieľaná SPE bola nižšia, s niekoľkými premenných, ako je veľkosť štúdie vyššia ako 30 (P Hotel &0,001), zodpovedajúce popisu študovaných subjektov (P Hotel &0,001), uspokojivé uvádzanie výsledkov (P
< 0,001) a široké spektrum ochorení (P
< 0,01). Obrázok 5 lesný pozemok o viacnásobnej univariable meta-regresná a analýz podskupín pre SVP a SPE.
Ako je uvedené v Fagan pozemku (obrázok 6), s pre-testu pravdepodobnosti rakovinou žalúdka o 61%, v tejto meta-analýzy posttestu pravdepodobnosť rakoviny žalúdka, vzhľadom k negatívny výsledok detekcia CTC, bola 48%, zatiaľ čo 99% s pozitívnym výsledkom. Obrázok 6 analýza Fagan sprisahania s cieľom zhodnotiť klinickú využiteľnosť detekcie CTC.
v závislosti na deek teste lievik pozemku asymetria sa P
hodnota predstavovala 0,49 za koeficientu svahu, ktorý ukázal, že nebol významný publikácia bias (Obrázok 7). Je koeficient pravdepodobnosti scattergram (obrázok 8), ktorá ukazuje súhrn bod pomerov pravdepodobnosti získaná ako funkcia strednej SVP a špecifickosti v pravom hornom kvadrante navrhol, že detekčné CTC bola užitočná pre potvrdenie prítomnosti karcinómu žalúdka (ak je kladný), ale nie pre jeho vylúčenie (ak je záporný) [23]. Prediktívneho vkladania hodnoty a pravdepodobnosť modifikujúce sprisahania bolo ukázané v doplnkovej súboru 1: Obrázok S2. Obrázok 7 Lievik pozemok s superponovanými regresnej priamky.
Obrázok 8 Pomer Pravdepodobnosť scattergram.
zlúčené SEN, SPE, PLR, NLR, DOR a AUC vyššie zmienený boli zhrnuté v tabuľke 2.
Diagnostická presnosť detekcie CTC v rôznych markerov (analýza podskupina)
8 štúdie uvádzali údaje o CK- 19 [19, 21, 22, 33, 36, 37, 43, 45], 5 o CK-20 [19, 33, 36, 37, 39], a 8 o CEA [19, 22, 33, 34, 38 , 43, 44, 46]. Neboli zistené žiadne významné rozdiely medzi troma biomarkery (obrázok 9, ďalší súbor 1: Obrázok S3). Obrázok 9 Súhrn ROC graf SVP a SPE CK 19, Ck 20 a CEA založené CTCs detekciou. (Bodkovaný elipsy okolo škvrny predstavujú 95% interval spoľahlivosti okolo súhrnných odhadov. Diamanty, obdĺžniky a kruhy predstavujú jednotlivé štúdie a veľkosť diamantov /obdĺžnikov /kruhov je priamo úmerná počtu zaradených pacientov).
Diagnostická presnosť detekcie CTC v rôznych fázach (analýza podskupiny)
10 štúdií [19-21, 34, 35, 37, 38, 41, 43, 44] uvádzajú údaje o pacientoch s štádiu I až III rakoviny žalúdka a javisko IV. Obrázok 10 a ďalší súbor 1: Obr S4 ukázali, že Sen detekcia CTC v stupni bol IV pacientov vyšší ako v stupni I až III, viac špecificky, SEN bola vyššia v pokročilejšom štádiu, než skoršej fáze (Ďalšie súbor 1: Obrázok S5 a S6), zatiaľ čo SPE bola takmer na rovnakej úrovni. Obrázok 10 Súhrn ROC graf SVP a SPE detekcia CTC v štádiu I až III a pacientov s rakovinou žalúdka IV. (Bodkovaný elipsy okolo škvrny predstavujú 95% interval spoľahlivosti okolo súhrnných odhadov. Diamanty a obdĺžniky a kruhy predstavujú jednotlivé štúdie a veľkosť diamantov /obdĺžnikov je priamo úmerná počtu zaradených pacientov).
Diagnostickú presnosť detekcia CTC v rôznych detekčných metód (analýza podskupín)
Existujú dva hlavné spôsoby pre detekciu CTC, ktoré sú testy založené na PCR ako využívanie tkaniva a /alebo antigény špecifické pre nádory a imunologické testy s použitím monoklonálnej protilátky [48]. V tejto meta-analýzy, zahrnutých štúdií môžu byť rozdelené do dvoch hlavných skupín. Jedným z nich je na báze PCR test skupina [19, 21, 22, 32 až 34, 36 až 39, 41 až 47], zatiaľ čo druhá je imunologický test [20, 35, 40]. Súhrnná citlivosť dve skupiny bolo 0,35 (95% CI, 0,11-0,59) a 0,82 (95% CI, 0,43 až 1,00), v danom poradí. A heterogenita bolo P < 0,01, I 2 = 95,9% a P < 0,01, I 2 = 80,0%.
Analýza citlivosti
Obrázok 11d ukázala dva outlier štúdie [32, 43]. Po vylúčení týchto dvoch štúdií, I 2 heterogenity sa znížil z 99% na 94%, SEN sa znížila z 0,42 na 0,37, PLR zvýšil z 58,2 na 65,4, NLR sa zvýšila z 0,58 na 0,63 a DOR zvýšil z 100 až 104, zatiaľ čo SPE mal minimálnu zmenu (tabuľka 2). Obrázok 11 Grafické znázornenie zvyškového založené na dobro-of-fit (A), bivariate normalita (B), vplyv a odľahlej detekcie analýzy (C a D, v tomto poradí).
Diskusia
V poslednej dobe sa pre detekciu cirkulujúcich nádorových buniek v periférnej krvi získala rastúce vôľu v diagnóze rôznych druhov rakoviny. Avšak, diagnostická presnosť meniť v rôznych štúdiách. Tam bolo niekoľko meta-analýzy o detekciu CTC v rakoviny. V Tsao je meta-analýze [49], tyrosinase messenger RNA bola pozitívna u 18% pacientov s štádiu I kožné ochorenie melanóm, 28% s ochorením v štádiu II, 30% v štádiu III ochorenia, a 45% u štádiu choroby IV. Špecifiká bolo 1,00 vo všetkých ale 1 štúdie. Metaanalýza vykonaná Zhang et al.
[50] ukázal, Sen a SPE detekcia CTC u pacientov s rakovinou pľúc boli 0,80 a 0,77, v danom poradí. Msaouel a Koutsilieris et al.
[11] uvádzajú, že celková SEN a SPE detekcia CTC u pacientov s rakovinou močového mechúra a močového boli 0,351 a 0,894, v danom poradí. Tento prúd štúdie je prvý, meta-analýzy so zameraním na diagnostické hodnote detekcie CTC v periférnej krvi pacientov s karcinómom žalúdka.
V tejto meta-analýzy, detekcia CTC v periférnej krvi pacientov s karcinómom žalúdka obmedzila diagnostickú hodnotu, pretože sa nepodarilo identifikovať viac ako polovice pacientov (SEN, je len 0,42). V porovnaní s meta-analýzy vyššie [11, 50] je uvedené, SEN v karcinómu žalúdka bola vyššia ako v mechúra a močového Caner, zatiaľ čo nižšie ako rakovina pľúc. Avšak, SPE bola vysoká (0,99). Tie ukázali, že detekcia CTC nemusí byť kvalifikovaný ako skríningový test, ale užitočný v potvrdení rakoviny žalúdka. SPE u karcinómu žalúdka bola takmer rovnaká ako u karcinómu pľúc, zatiaľ čo vyššie ako v močového mechúra a rakovina močového. Možno teda urobiť záver, že Opakovaná hodnota detekcie CTC u karcinómu žalúdka bola nižšia ako u karcinómu pľúc, ale vyššie ako v močového mechúra a rakovina močového. Spojená PLR bol 58,2, čo ukazuje, že detekcia CTC môže potvrdiť túto chorobu, pretože len málo pacientov by byť falošne diagnostikovaný ako rakovinou žalúdka s pozitívnym nálezu CTC, zatiaľ čo pacienti môžu ešte mať žalúdočné rakovinu, hoci jeho výsledky sú negatívne, pretože NLR bol len 0,58, čo znamenalo detekciu CTCs nemohla vylúčiť choroba negatívnymi výsledkami. Je potrebné poznamenať, že vysoké DOR (100), ako aj vysoké hodnoty AUC (0,97), ktorý odráža celkovú vysokú diagnostickú presnosť detekcie CTC. V závislosti na pomere pravdepodobnosť scattergram, dej ukázal, že detekcia CTC by mohli byť užitočné pre potvrdenie prítomnosti karcinómu žalúdka (ak je kladný), ale nie pre jeho vylúčenie (ak je negatívny).
Existujú rôzne druhy markerov na báze PCR použitej v detekcii CTC, a možno ich rozdeliť do dvoch kategórií. Jedným z nich je vyjadrená takmer všetky nádorové bunky pochádza tvorí epitelových buniek, ako sú epitelové markerov (cytokeratiny (CK), epiteliálne bunkové adhézie molekúl (EpCAM), ľudský epiteliálne antigénu (HEA)). Na druhej strane je nádorové bunka špecifické markery, ktoré sú exprimované pomocou určitého typu rakoviny, ako je napríklad CEA, a-Foetoprotein, HER2-neu, CA-IX a prostatického špecifického antigénu (PSA) [17, 51]. Avšak, iba 3 markery boli skúmané vo viac ako troch štúdiách v tejto meta-analýzy, takže podskupina analýzy boli vykonané zacielenie týchto 3 markerov. Výsledky ukázali, že tieto tri markery mali podobnú Sen a SPE, a vykazujú menej významnú výhodu, než združené SVP a SPE. Na druhej strane sme zistili, že diagnostická SEN detekcie CTC bola vyššia v pokročilejšom štádiu nádoru. CTC bol prepustený z primárneho nádoru alebo metastázy, takže bolo rozumné je odhaliť v štádiu IV u pacientov ľahšie. Bolo oznámené, že detekčné CTC v malígneho melanómu bola v korelácii s klinickým štádiom a bol nezávislý prognostický faktor pre recidívu ochorenia [52, 53]. Identifikácia malé množstvo nádorových buniek detekciou CTC by sa mohlo ukázať prítomnosť micrometastasis v periférnej krvi, ale ťažko inými technológiami, ako patológiu a rádiológii. Preto u pacientov, ktorí mali pozitívnu CTC výsledkov detekcie, odporúčalo pooperačné adjuvantnej chemoterapie alebo rádioterapie. Toto združenie uviedlo, že detekcia CTC by mohli byť užitočné pri liečbe rakoviny žalúdka, a to najmä pre tých, ktorí boli s väčšou pravdepodobnosťou mať pokročilú rakovinu.
Dôležitým faktorom v tejto meta-analýzy bolo jeho obmedzenie. Po prvé, rovnako ako v iných diagnostických hodnotení testu presnosti, základné charakteristiky zahrnutých štúdií neboli v súlade. Doba odberu vzorky nebol konzistentný. Ak boli vzorky odobraté po operácii, môže byť cirkulujúce nádorové bunky uvoľňujú do periférnej krvi v dôsledku operácií, čo by zvýšilo SVP, vzhľadom k tomu, ak boli vzorky odobraté po chemoterapii, je CTC v periférnej krvi môže byť usmrtená. Okrem toho 12 štúdií nevybrali dve po sebe idúce vzorky krvi, aby sa zabránilo kontaminácii epitelové bunky. A CTC detekcie diagnostickú presnosť môže byť vyššia v štúdiách, v ktorých boli získané väčšie objemy krvi. Konferencia abstraktné [35] bola tiež zahrnutá, v ktorom je základnou charakteristikou je nejasný a skóre QUADAS a stard nemožno získať bez plnom znení. A čo viac, podľa meta-regresii, veľkosť menšiu ako 30 vzorka vložený významnú heterogénnosť (P Hotel <0,001). Obrázok S2. Obrázok S3. Tabuľka S1. Tabuľka S2. Všetci autori čítať a schválená konečná rukopis.

• Retrospektívnej kohortnej štúdie u pacientov s žalúdka a pečene rakoviny: dopad komorbidity a etnicity na onkologickej starostlivosti a výsledky
• Frekvencia CDH1 zárodočnej mutácie v karcinómu žalúdka prichádza z vysokého a nízkeho rizikových oblastí: metanalysis a systematického prehľadu literatúry