Diagnostische nauwkeurigheid van circulerende tumorcellen te detecteren bij maagkanker: systematische review en meta-analysis

diagnostische nauwkeurigheid van circulerende tumorcellen te detecteren bij maagkanker: systematische review en meta-analyse
Abstracte achtergrond
circulerende tumorcellen (CTC's ) detectie is eerder gebruikt voor het diagnosticeren maagkanker. Echter, de eerdere studies niet tot een akkoord of de opsporing van CTC's draagt ​​bij aan de diagnose van maagkanker te maken.
Methods
Een systematische review en meta-analyse werd uitgevoerd om de algehele nauwkeurigheid van CTC detectie te evalueren voor de diagnose van de maag kanker. PubMed, Embase en de Wanfang databank werden gezocht in alle talen gepubliceerd tot en met oktober 2012. De gepoolde gevoeligheid (SEN), specificiteit (SPE), positieve en negatieve likelihood ratio's (PLR en NLR, respectievelijk), diagnostische odds ratio (DOR) en samenvatting receiver operating characteristic (SROC) curve werden berekend aan de algehele prestaties van de test te evalueren.
Resultaten
Twintig studies werden opgenomen in deze systematische review en meta-analyse. De diagnostische waarde van CTCs voor de detectie maagkanker werd berekend op de totale proef te evalueren. De samenvatting ramingen van de gepoolde sensitiviteit, specificiteit, positieve en negatieve likelihood ratio's, diagnostische odds ratio was 0,42 (95% betrouwbaarheidsinterval (CI), 0,21-0,67), 0,99 (95% CI, 0,96-1,00), 58,2 (95% CI, 9,8-345,9), 0,58 (95% CI, 0,38-0,89), en 100 (95% CI, 15-663), respectievelijk. De samenvatting receiver operating characteristic curve was 0,97 (95% BI 0,95-0,98). Deek's funnel plot asymmetrie-test vond geen bewijs van de studie publicatie bias in de huidige studie (P = 0,49).
Conclusie Inloggen Deze systematische review blijkt dat CTC detectie alleen niet kan worden aanbevolen als een screening test voor maagkanker. Het kan echter worden gebruikt als een niet-invasieve methode voor de bevestiging van de diagnose maagkanker.
Sleutelwoorden
circulerende tumorcellen (CTC's) Gastric Cancer Meta-analyse van de diagnostische nauwkeurigheid Achtergrond
Maagkanker is de 4e meest de diagnose van kanker en de tweede belangrijkste oorzaak van kanker-gerelateerde dood [1]. Er werd geschat dat 989.000 nieuwe gevallen en 738.000 doden wereldwijd alleen al in 2008 had plaatsgevonden, die goed waren voor 8 procent van de totale nieuwe gevallen en 10 procent van het totale aantal sterfgevallen [2]. Globally, maagkanker tarieven waren ongeveer tweemaal zo hoog bij mannen als bij vrouwen. De hoogste maagkanker incidentie werden gemeld in Oost-Azië, Oost-Europa en Zuid-Amerika en de laagste prijzen in Noord-Amerika en de meeste delen van Afrika [3].
In het algemeen wordt de huidige routine van de diagnose op basis van symptomen, tekenen, serum tests van de tumormarkers, radiologie en pathologie. Helaas hebben de meeste patiënten geavanceerd maagkanker bij de diagnose [4]. Hoe hoger de tumor is, hoe slechter de prognose [5]. De vijf-jaar overlevingskans voor gevorderde maagkanker patiënten is 3,1% (1,4 in overleving van uitgezaaide maagkanker significant van leeftijd, geslacht), terwijl de 5-jaars overleving van patiënten met vroege maagkanker is meer dan 90% (3 in prognostische factoren in gevorderde maagkanker). Ofschoon grote verbeteringen zijn onlangs bij de behandeling van maagkanker gemaakt, de hoge incidentie van metastase en herhaling blijven de klinische behandeling beïnvloeden [6]. De klinische resultaten van patiënten met maagkanker, nieuwe methoden en technieken te verbeteren werden ontwikkeld om de diagnose van deze ziekte te vergemakkelijken.
Circulerende tumorcellen (CTCs) werd eerst gevonden in het perifere bloed van kankerpatiënten in 1869 [7], en ze zijn gedefinieerd tumorcellen afkomstig van primaire of metastatische tumoren en circuleren in het perifere bloed [8, 9]. In de beginfase van micrometastasen, worden CTCs intermitterend vergoten van de vaste tumoren in het perifere bloed [10]. Toe vanwege het bloed mechanische afschuifkrachten, immune surveillance, enzovoort meeste CTCs zullen sterven, terwijl een paar resterende CTCs overleven en vervolgens circuleren succes in de bloedbaan, en later ontwikkelen tot klinisch detecteerbare micrometastasen foci, die uitgroeien tot klinisch schijnbare uitzaaiingen [11].
In de afgelopen decennia zijn diverse benaderingen voor het detecteren van CTC's ontwikkeld. In het algemeen, alle werkwijzen uit twee fasen: verrijking of isolatie /detectie. De eerste omvat-morfologische gebaseerde isolatie en immunologische isolatie voorzien: isolatie omvang van epitheliale tumorcellen (ISET) [12, 13], dichtheidsgradiënt scheiding (Ficoll-Hypaque [14]), CTC-chip [15], microvortex -generating visgraat-chip [16], enzovoort. Terwijl de laatste op nucleïnezuur gebaseerde werkwijzen (PCR) en cytometrische gebaseerde werkwijzen omvat (stromingscytometrie) [17]. Trouwens, de CellSearch-systeem, een verrijking en detectie systeem, is de enige aanpak door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) [18] goedgekeurd.
CTC's worden gerapporteerd aan de potentieel in het bijstaan ​​van de diagnose van maagkanker [19 , 20], evalueren prognose [21, 22], bewaken van de respons van antikanker behandeling en controle van de vroege microstasis [4]. Echter, de huidige studies niet in geslaagd tot een akkoord in de vraag of het opsporen van CTC's heeft bijgedragen aan de diagnose van maagkanker te bereiken. Dus de diagnostische waarde van CTC detectie in maagkanker werd geëvalueerd door de meta-analyse en systematische review.
Methods
Literatuuronderzoek Inloggen Deze meta-analyse werd uitgevoerd volgens de richtlijnen voor diagnostische meta-analyse [23, 24]. PubMed, Embase en de Wanfang-database werden doorzocht in oktober 2012 met de strategie van (circulerende tumorcellen of circulerende tumorcellen OR CTC of CTC's of geïsoleerde /circulerende /verspreid tumorcellen OR ITC) AND (Maagkanker of Gastric Tumor of Maagkanker) zonder tijd of taal beperkingen. . De referenties van de opgenomen studies werden ook handmatig doorzocht om in aanmerking komende extra studies identificeren
In- en uitsluiting criteria Ondernemingen De inclusie criteria voor deze meta-analyse waren: 1) studies over de diagnose van maagkanker met CTC detectie; 2) studies met ruwe gegevens die true-positief, vals-positief, vals-negatieve en true-negatieve kon worden gevonden of berekend; 3) op studies met referentiestandaard voor de diagnose van maagkanker; 4) bestudeert met meer dan 20 patiënten. Uitsluitingscriteria waren: 1) studies met dubbele gegevens gerapporteerd in andere studies; 2) studies die letters, editorials, case reports of case series waren.
Data-extractie en kwaliteitsbeoordeling
De twee onderzoekers (Lanhua Tang, Susan Zhao) onafhankelijk beoordeeld de titels en samenvattingen van alle records doorzocht hierboven, en uitgesloten van de beoordelingen, editorials, brieven, case reports of case series, en studies zonder directe link naar het hoofdonderwerp. Voor de registers die niet via de titels en abstracts kunnen worden geëvalueerd, werden volledige teksten opgevraagd voor gedetailleerde evaluatie op basis van de criteria voor opname en uitsluiting. Meningsverschillen werden opgelost door discussie met de senior onderzoeker (Meizuo Zhong). De redenen waarom studies werden uitgesloten werden genoteerd
twee reviewers onafhankelijk geëxtraheerd gegevens van alle in aanmerking komende studies:. 1) basiskenmerken van studies, waaronder naam van de eerste auteur, jaar van de publicatie, land van herkomst, markers van CTC's detectiemethoden , gemiddelde /mediane leeftijd, diagnose criteria van maagkanker, tumor stadium de distributie van de patiënten, de bron van de controle; 2) methoden van onderzoek, waaronder studie ontwerp, de wijze van de opname van patiënten en controles, de wijze van CTC's detectie, het bloedvolume, de tijd en de methoden van monstername; 3) uitkomsten met inbegrip van het aantal patiënten met waar of vals-positieve en waar of vals-negatieve resultaten, opsporing SEN. Als de gegevens van de resultaten niet direct gemeld, werden zij berekend op basis van SEN en SPE of positieve en negatieve voorspellende waarde. Meningsverschillen werden opgelost door discussie en overleg met de senior onderzoeker (Meizuo Zhong).
Vervolgens zijn de twee onafhankelijke auteurs beoordeelde de kwaliteit van de onderzoeken door Quality Assessment van diagnostische nauwkeurigheid Studies-2 (QUADAS-2) [25] en normen voor de rapportage van diagnostische nauwkeurigheid (STARD) [26].
data-analyse Inloggen Deze systematische review en meta-analyse over de diagnostische nauwkeurigheid van de CTC detectie in maagkanker werd uitgevoerd met behulp van Stata software (versie 12.0, College Station, TX ) met de MIDAS en METANDI modules en RevMan (versie 5.1).
met betrekking tot Stata software, werd continuïteitscorrectie uitgevoerd door een toevoeging van 1 tot en met het probleem dat de cellen met nul-waarden zou kunnen brengen aan de analyse te vermijden. En wanneer een studie verschillende merkers voor de detectie CTCs aangenomen, de markering met de beste SPE of beste SEN werd gebruikt voor de analyse van de samengevoegde diagnostische nauwkeurigheid.
Via een bivariate regressie benadering, de samenvatting receiver operating characteristic (SROC ) curve werd geconstrueerd. Het gebied onder de SROC curve was een alternatieve wereldwijde maatstaf voor de testprestaties. De gepoolde schattingen van de SEN en SPE werden berekend als de belangrijkste uitkomstmaten. Ondertussen, de samenvatting positieve en negatieve likelihood ratio (PLR samengevoegd en samengevoegd NLR respectievelijk gedefinieerd als de verhouding van de waarschijnlijkheid dat de detectie CTCs positief zal zijn /negatief gevallen maagkanker versus die zonder maagkanker) werden ook berekend. De waarde van gepoolde OUR groter dan 10 geven aan dat het positieve resultaat van de gegeven test is bruikbaar voor de bevestiging van aanwezigheid van maagkanker, terwijl de waarde van gepoolde NLR lager dan 0,1 geven aan dat het negatief is nuttig voor het uitsluiten van de ziekte [27]. Als een indicator maat voor de diagnostische test nauwkeurigheid een combinatie van SEN en SPE bevat [28], de diagnostische odds ratio (DOR) beschrijft de kansen van positieve testresultaten bij patiënten met maagkanker tov de kansen van positieve resultaten in die zonder de ziekte. Het wordt als volgt berekend:. DOR = PLR /NLR Ondernemingen De tussen-studie heterogeniteit werd geëvalueerd door Q-test en I-square statistieken. Eerstgenoemde geeft aan of de heterogeniteit significant. Een inconsistentie index van 0% en P
waarde van 0,05 en meer te geven zonder waargenomen heterogeniteit, toen I 2 hoger wordt, de heterogeniteit groter wordt. En I 2 waarden ≥50% geeft aanzienlijke heterogeniteit, in dit geval, de DerSimonian Laird methode werd toegepast voor het samengevoegde analyses [29, 30].
Verder naar de bronnen van de tussen-studie heterogeniteit verkennen, een meta -regression werd gebruikt volgens de kenmerken van de opgenomen studies. Subgroep analyses werden ook uitgevoerd.
Publicatie vooroordeel werd ook onderzocht door een regressie van diagnostische log odds ratio tegen 1 /sqn't. Een niet-nul helling coëfficiënt die wijzen op belangrijke kleine studie vertekening (p-waarde < 0,10). [31]
Resultaten
Literatuuronderzoek
De resultaten van het literatuuronderzoek werden gepresenteerd in figuur 1. De initiële zoekopdracht leverde een totaal van 1.496 mogelijke relevante studies. Na de herziening van de titels en samenvattingen, werden 1.449 artikelen uitgesloten: 1.202 artikelen had geen rechtstreeks verband houden met het hoofdonderwerp; 218 van hen waren beoordelingen, editorials of letters; en 29 waren case reports of case series. Daarna werden 47 volledige manuscripten opgehaald voor gedetailleerde evaluatie. Tot slot, 20 studies [19-22, 32-47] waaronder een conferentie abstract [35] werden opgenomen op basis van de criteria voor opname en uitsluiting. De overige 29 studies werden uitgesloten vanwege het ontbreken van voldoende gegevens (n ​​= 14), dubbele publicaties (n = 1), zonder controlegroep (n = 12), en studies minder dan 20 patiënten (n = 2). Figuur 1 Stroomdiagram van een studie selectieproces.
Baseline kenmerken
De belangrijkste kenmerken van de studies opgenomen in de meta-analyse zijn weergegeven in tabel 1.Table 1 Belangrijkste kenmerken van studies opgenomen in de meta-analyse van de diagnostische nauwkeurigheid van de CTC detectie in maagkanker
eerste auteur
Verschijningsjaar
Land van herkomst
Maker gebruikt
CTC /patiënten
CTC /controles

tp
fp
fn
tn
Patient leeftijd (jaar) gemiddelde (bereik)
Tumor histologie

Tumor stadium
gegevens over de prognose
inclusie criteria
Detectiemethode
Aihara
1997
Japan
Keratine 19
0/49
0/50
0
0
49
50
NR
NR
I-IV
No
UICC
RT-PCR
Bertazza
2009
Italy
Survivin
69/70
0/20
69
0
1
20
68(28–90)†
Yes
I-IV
Yes
UICC
qRT-PCR
CK19
68/70
0/20
68
0
2
20
CEA
30/70
0/20
30
0
40
20
VEGF
27/70
0/20
27
0
43
20
Cui
2011
China
piR-651
66/93
6/32
66
6
27
26
preoperative:60 ± 17; postoperatieve: 63 ± 14
Ja
I-IV
Np
National Comprehensive Cancer Network praktijkrichtlijn van oncology
qRT-PCR
piR-823
75/93
6/32
75
6
18
26
Hiraiwa
2008
Japan
EpCAM
17/41
0/41
17
0
24
41
NR
Yes
I-IV
Yes
AJCC
Immunological
Ikeguchi
2005
Japan
CEA
0/59
0/15
0
0
59
15
66.3(26–86)
Yes
I-IV
Yes
Japanese Classificatie van Gastric Carcinoma
RT-PCR
Ikeguchi
2003
Japan
CEA
1/55
0/40
1
0
54
40
65.4
Yes
I-IV
No
Japanese Classificatie van Gastric Carcinoma
RT-PCR
CK19
0/55
0/40
0
0
55
40
CK20
15/55
2/40
15
2
40
38
Ito
2010
Japan
GFP
27/27
0/80
27
0
0
80
56.1(39–76)
Yes
I-IV
No
AJCC
Immunological
Koga
2008
Japan
CK19
8/69
0/14
8
0
61
14
65.7
Yes
I-IV
No
Japanese Classificatie van Gastric Carcinoma
qRT-PCR
CK20
10/69
0/14
10
0
59
14
Majima
2000
Japan
CK19
5/52
0/14
5
0
47
14
NR
NR
I-IV
Yes
Creteria van de UICC
RT-PCR
CK20
5/52
1/14
5
1
47
13
Noh
1999
Korea
CEA
16/35
0/9
16
0
19
9
54.5(26–71)
Yes
I/III/IV
No
AJCC
RT-PCR
Qiao
2007
China
CK20
9/40
0/20
9
0
31
20
62.2
Yes
No
NR
RT-PCR
Ren
2011
China
EpCAM
20/33
0/60
20
0
13
60
NR
Yes
I-IV
No
AJCC
Immunological
Uen
2006
China
c-Met
32/52
2/36
32
2
20
34
60.0(34–84)
Yes
I-IV
Yes
AJCC
RT-PCR
MUC1
37/52
3/36
37
3
15
33
Wang
2009
China
MAGE-1
19/40
0/20
19
0
21
20
55.7(27–77)
Yes
I-IV
No
AJCC
RT-PCR
MAGE-3
10/40
0/20
10
0
30
20
Wu
2006
China
hTERT
52/64
14/80
52
14
12
66
60.5(36–84)
Yes
I-IV
Yes
AJCC
RT-PCR
CK19
50/64
12/80
50
12
14
68
CEA
53/64
19/80
53
19
11
61
MUC1
54/64
13/80
54
13
10
67
Wu
2006
China
hTERT
26/42
0/30
26
0
16
30
60.2(34–84)
Yes
I-IV
Yes
AJCC
RT-PCR
CK19
29/42
1/30
29
1
13
29
CK20
26/42
1/30
26
1
16
29
CEA
33/42
0/30
33
0
9
30
Yang
2002
China
CEA
24/40
1/34
24
1
16
33
51.2(38–76)
Yes
I-IV
No
AJCC
RT-PCR
Yeh

• Een retrospectieve cohort studie bij patiënten met maag en lever kanker: de impact van comorbiditeit en etniciteit over kanker zorg en de resultaten
• Frequentie van CDH1 kiembaanmutaties in maagcarcinoom uit hoog- en laag-risico-gebieden: metanalysis en systematische review van de literatuur