Diagnostisk nøjagtighed af cirkulerende afsløring tumorceller i mavekræft: systematisk gennemgang og meta-analyse

Diagnostisk nøjagtighed af cirkulerende tumorceller opdagelse i mavekræft: systematisk gennemgang og meta-analyse
Abstract
Baggrund
Cirkulerende tumorceller (CTCs) afsløring har tidligere været anvendt til diagnosticering af mavekræft. Men de tidligere undersøgelser har undladt at lave en aftale om påvisning af CTCs bidrager til diagnosticering af mavekræft.
Metoder
En systematisk gennemgang og meta-analyse blev udført for at vurdere den samlede nøjagtighed CTCs afsløring til diagnosticering gastrisk kræft. PubMed, Embase og Wanfang databasen blev søgt på alle sprog offentliggjort op til okt 2012. Den samlede sensitivitet (SEN), specificitet (SPE), positive og negative sandsynligheden nøgletal (PLR og NLR henholdsvis), diagnostiske odds ratio (DOR) og resumé modtager opererer karakteristik (sROC) kurve blev beregnet til at vurdere den samlede test resultater.
Resultater
Tyve undersøgelser blev inkluderet i denne systematisk gennemgang og meta-analyse. Den diagnostiske værdi af CTCs detektion for mavekræft blev beregnet at vurdere den samlede test ydeevne. De sammenfattende skøn over Den poolede følsomhed, specificitet, positiv og negativ sandsynligheden nøgletal, diagnostiske odds ratio var 0,42 (95% konfidensinterval (CI), 0,21-0,67), 0,99 (95% CI, 0,96-1,00), 58,2 (95% CI, 9,8 til 345,9), 0,58 (95% CI, 0,38-0,89), og 100 (95% CI, 15-663), hhv. Resuméet modtager opererer kurve var 0,97 (95% CI, 0,95-0,98). Deek s tragt plot asymmetri test fandt ingen beviser for undersøgelse publikationsbias i den aktuelle undersøgelse (P = 0,49).
Konklusion
Denne systematiske gennemgang tyder på, at CTCs afsløring alene ikke kan anbefales som en screeningstest for mavekræft. Det kan imidlertid blive brugt som en noninvasiv metode til bekræftelse af mavekræft diagnose.
Nøgleord
Cirkulerende tumorceller (CTCs) Gastric Cancer Meta-analyse Diagnostisk nøjagtighed Baggrund
mavekræft er den 4. hyppigst diagnosticeret cancer og den næsthyppigste årsag til cancer-relaterede dødsfald [1]. Det blev anslået, at 989,000 nye tilfælde og 738.000 dødsfald havde fundet sted på verdensplan i 2008 alene, som tegnede sig for 8 procent af de samlede nye tilfælde og 10 procent af det samlede antal dødsfald [2]. Globalt, gastrisk kræft satser var omkring dobbelt så høje hos mænd som hos kvinder. De højeste gastrisk kræft incidensrater blev rapporteret i det østlige Asien, Østeuropa og Sydamerika og de laveste priser i Nordamerika og de fleste dele af Afrika [3].
Generelt er den aktuelle rutine i diagnose baseret på symptomer, skilte, serum test af tumormarkører, radiologi og patologi. Desværre har de fleste patienter fremskreden mavekræft på tidspunktet for diagnosen [4]. Jo mere avanceret tumoren er, jo værre er prognosen [5]. De fem-års overlevelse for avancerede mavecancerpatienter er 3,1% (1,4 i overlevelse af metastatisk gastrisk kræft betydningsfulde af alder, køn), mens den 5-års overlevelse for patienter med tidlig mavekræft er over 90% (3 i prognostiske faktorer i fremskreden ventrikelkræft). Selv om der er gjort store forbedringer for nylig i behandlingen af ​​mavekræft, den høje forekomst af metastaser og tilbagefald fortsætte med at påvirke den kliniske forvaltning [6]. At forbedre de kliniske resultater af patienter med gastrisk cancer, nye metoder og teknikker blev udviklet for at lette diagnose af sygdommen.
Cirkulerende tumorceller (CTCs) blev først fundet i det perifere blod af cancerpatienter i 1869 [7], og de blev defineret som tumorceller, der stammer fra enten primære eller metastatiske tumorer og cirkulerer i det perifere blod [8, 9]. I den indledende fase af mikrometastase er CTCs kaste intermitterende fra faste tumorer i det perifere blod [10]. Derefter grund af blodet mekaniske forskydningskræfter, immunovervågning, og så videre, vil de fleste af CTCs dø, mens nogle få tilbageværende CTCs overleve og derefter cirkulere med succes i blodbanen, og senere udvikle sig til klinisk udetekterbar mikrometastatisk foci, som potentielt vokse ind klinisk tilsyneladende metastaser [11].
i løbet af de seneste årtier, har en række forskellige tilgange til afsløre CTCs blevet udviklet. Generelt alle de metoder består af to faser: berigelse eller isolation /påvisning. Førstnævnte omfatter morfologiske-baserede isolation og immunologisk isolation, såsom: isolering ved størrelsen af ​​epiteliale tumorceller (ISET) [12, 13], densitetsgradient separation (Ficoll-Hypaque [14]), CTC-chip [15], microvortex -generating sildeben-chip [16], og så videre. Mens sidstnævnte omfatter nucleinsyre-baserede metoder (PCR) og cytometriske-baserede metoder (flowcytometri) [17]. Desuden er CellSearch systemet, en berigelse og registreringssystem, er det eneste metode, der er godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) [18].
CTCs rapporteres at have potentiale i at hjælpe diagnosticering af mavekræft [19 , 20], evaluering prognose [21, 22], overvågning respons anticancer terapi og overvågning af tidlig microstasis [4]. Men de igangværende undersøgelser mislykkedes at nå til enighed i, om påvisning af CTCs har bidraget til diagnosticering af mavekræft. Så den diagnostiske værdi af CTCs opdagelse i gastrisk kræft blev evalueret af meta-analyse og systematisk gennemgang.
Metoder
Litteratursøgning
Denne meta-analyse blev udført i henhold til retningslinjerne for diagnostisk meta-analyse [23, 24]. PubMed, Embase og Wanfang databasen blev ransaget i oktober 2012 ved hjælp af strategi (cirkulerende tumorceller ELLER cirkulerende tumorceller eller CTC eller CTCs eller isolerede /cirkulerende /formidles tumorceller eller ITC) OG (Gastric kræft eller Gastric Neoplasmer eller mavekræft) uden tid eller sprog restriktioner. . Henvisninger til de inkluderede studier blev også søgt manuelt at identificere yderligere støtteberettigede undersøgelser
Inklusionskriterier og eksklusionskriterier
Inklusionskriterierne for denne meta-analyse var: 1) undersøgelser om diagnosticering af mavekræft med CTCs påvisning 2) studier med rå data, sandt-positive, falsk-positive, falsk-negative og sand-negative kunne findes eller beregnede; 3) Undersøgelser med henvisning standard til diagnosticering af mavekræft; 4) Undersøgelser med mere end 20 patienter. Eksklusionskriterier var: 1) studier med dublerede data rapporteret i andre undersøgelser; 2) undersøgelser, der var breve, ledere, case rapporter eller case-serier.
Dataudtræk og kvalitetsvurdering
De to efterforskere (Lanhua Tang, Shushan Zhao) uafhængigt anmeldt titler og resumeer af alle de poster søgte ovenfor, og udelukket de anmeldelser, ledere, breve, case rapporter eller case-serier, og undersøgelser uden direkte link til hovedmotivet. For poster, som ikke kunne evalueres gennem titler og abstracts blev fulde ordlyd hentes til detaljeret evaluering i henhold til inklusionskriterierne og eksklusionskriterier. Uoverensstemmelser blev løst ved drøftelse med ledende investigator (Meizuo Zhong). Årsagerne undersøgelser blev udelukket var opført
To korrekturlæsere uafhængigt udtrukne data fra alle de støtteberettigede undersøgelser:. 1) grundlæggende egenskaber ved undersøgelser, herunder navnet på den første forfatter, år efter offentliggørelsen, oprindelsesland, markører for CTCs påvisningsmetoder , betyder /median alder, diagnose kriterierne for mavekræft, tumor stadie fordeling af patienter, kilde af kontrol; 2) metoder til undersøgelser, herunder studiedesign, metoder inddragelse af patienter og kontroller, metoder af CTCs afsløring, blodvolumen, tid og metoder til prøvetagning; 3) resultater, herunder antallet af patienter med ægte eller falsk positive og sande eller falske negative resultater, afsløring SEN. Hvis ikke var direkte indberettet data for resultaterne, blev de beregnes på grundlag af SEN og SPE eller positiv og negativ prædiktiv værdi. Uoverensstemmelser blev løst ved diskussion og samråd med ledende investigator (Meizuo Zhong).
Efterfølgende de to uafhængige forfattere evalueret kvaliteten af ​​de undersøgelser, som kvalitetsvurdering af diagnostisk nøjagtighed Studies-2 (QUADAS-2) [25] og standarder for Indberetning af diagnostiske nøjagtighed (stard) [26].
Dataanalyse
Denne systematisk gennemgang og meta-analyse om den diagnostiske nøjagtighed CTCs opdagelse i mavekræft blev udført ved hjælp af Stata software (version 12.0, College Station, TX ) med MIDAS og METANDI moduler og RevMan (version 5.1).
med hensyn til Stata software blev kontinuitet korrektion gennemført ved en tilsætning af 1 for at undgå besværet, at de celler, der indeholder nul værdier kan bringe til analyseprocessen. Og når en undersøgelse vedtaget flere markører til påvisning CTCs, markøren med den bedste SPE eller den bedste SEN blev anvendt til analyse af den poolede diagnostiske nøjagtighed.
Ved at bruge en bivariate regression tilgang, resuméet modtageren opererer karakteristik (sROC ) kurve blev konstrueret. Arealet under sROC kurven var en alternativ global målestok for test ydeevne. De samlede skøn over SEN og SPE blev beregnet som den vigtigste resultatmål. Imens de sammenfattende positive og negative sandsynlighedsforhold (poolet PLR og puljet NLR henholdsvis defineres som forholdet mellem de sandsynligheder, at detektion CTCs vil være positiv /negativ i tilfælde med gastrisk cancer versus dem uden mavekræft) blev også beregnet. Værdien af ​​poolede PLR ​​højere end 10 indikerer, at det positive resultat af den givne test er nyttig til bekræftelse af tilstedeværelsen af ​​gastrisk cancer, mens værdien af ​​puljet NLR lavere end 0,1 indikerer, at det negative resultat er nyttig til udelukkelse af sygdommen [27]. Som en enkelt indikator mål for den diagnostiske test nøjagtighed, der omfatter en kombination af Sen og SPE [28], den diagnostiske odds ratio (DOR) beskriver odds for positive testresultater hos patienter med gastrisk cancer sammenlignet med odds positive resultater i de uden sygdommen. Det er beregnet som:. DOR = PLR /NLR
mellem-studiet heterogenitet blev evalueret ved Q-test og jeg-firkantede statistik. Førstnævnte angiver, om heterogeniteten er betydelig. En uoverensstemmelse indeks på 0% og P Drømmeholdet værdi på 0,05 og mere indikerer ingen observerede heterogenitet, når jeg 2 bliver højere, bliver heterogenitet større. Og jeg 2 værdier ≥50% indikerer betydelig heterogenitet, i dette tilfælde, den DerSimonian Laird metode blev anvendt for puljede analyser [29, 30].
Endvidere at undersøge kilderne til mellem-studie heterogenitet, en meta -regression blev anvendt ifølge egenskaberne ved de inkluderede studier. Undergruppe-analyser blev også udført.
Offentliggørelse skævhed blev undersøgt for ved en regression af diagnostisk log odds ratio mod 1 /sqn't. En ikke-nul hældning koefficient tyder på betydelig lille undersøgelse bias (p-værdi < 0,10). [31]
Resultater
Litteratursøgning
Resultaterne af forskningslitteraturen blev præsenteret i figur 1. Den indledende søgning gav i alt 1496 mulige relevante undersøgelser. Efter gennemgangen af ​​titler og abstracts, blev 1449 artikler udelukket: 1202 artikler havde nogen direkte forbindelse med de vigtigste emne; 218 af dem var anmeldelser, ledere eller bogstaver; og 29 var case rapporter eller case-serier. Så 47 fulde manuskripter blev hentet til detaljeret evaluering. Endelig blev 20 undersøgelser [19-22, 32-47], herunder en konference abstrakt [35] medtaget efter inklusionskriterierne og eksklusionskriterier. De resterende 29 studier blev udelukket på grund af manglen på tilstrækkelige data (n = 14), duplikerede publikationer (n = 1), uden kontrolgruppe (n = 12), og undersøgelser mindre end 20 patienter (n = 2). Figur 1 Blokdiagram over selektionsundersøgelse proces.
Baseline karakteristika
De vigtigste karakteristika ved de undersøgelser, der indgår i metaanalysen blev vist i tabel 1.Table 1 Vigtigste karakteristika for undersøgelser indgår i meta-analyse af den diagnostiske nøjagtighed CTCs opdagelse i gastrisk kræft
Første forfatter
Årstal
oprindelsesland
Maker bruges
CTC /patienternes
CTC /kontrol

tp
fp
fn
tn
Patientens alder (år) middelværdi (interval)
Tumor histologi

Tumor fase
data om prognosen
Inklusionskriterier
Detektionsmetoder
Aihara
1997
Japan
Keratin 19
0/49
0/50
0
0
49
50
NR
NR
I-IV
No
UICC
RT-PCR
Bertazza
2009
Italy
Survivin
69/70
0/20
69
0
1
20
68(28–90)†
Yes
I-IV
Yes
UICC
qRT-PCR
CK19
68/70
0/20
68
0
2
20
CEA
30/70
0/20
30
0
40
20
VEGF
27/70
0/20
27
0
43
20
Cui
2011
China
piR-651
66/93
6/32
66
6
27
26
preoperative:60 ± 17; postoperative: 63 ± 14
Ja
I-IV
Np
National Comprehensive Cancer Network klinisk praksis retningslinje af oncology
qRT-PCR
piR-823
75/93
6/32
75
6
18
26
Hiraiwa
2008
Japan
EpCAM
17/41
0/41
17
0
24
41
NR
Yes
I-IV
Yes
AJCC
Immunological
Ikeguchi
2005
Japan
CEA
0/59
0/15
0
0
59
15
66.3(26–86)
Yes
I-IV
Yes
Japanese Klassificering af Gastric Carcinoma
RT-PCR
Ikeguchi
2003
Japan
CEA
1/55
0/40
1
0
54
40
65.4
Yes
I-IV
No
Japanese Klassificering af Gastric Carcinoma
RT-PCR
CK19
0/55
0/40
0
0
55
40
CK20
15/55
2/40
15
2
40
38
Ito
2010
Japan
GFP
27/27
0/80
27
0
0
80
56.1(39–76)
Yes
I-IV
No
AJCC
Immunological
Koga
2008
Japan
CK19
8/69
0/14
8
0
61
14
65.7
Yes
I-IV
No
Japanese Klassificering af Gastric Carcinoma
qRT-PCR
CK20
10/69
0/14
10
0
59
14
Majima
2000
Japan
CK19
5/52
0/14
5
0
47
14
NR
NR
I-IV
Yes
Creteria af UICC
RT-PCR
CK20
5/52
1/14
5
1
47
13
Noh
1999
Korea
CEA
16/35
0/9
16
0
19
9
54.5(26–71)
Yes
I/III/IV
No
AJCC
RT-PCR
Qiao
2007
China
CK20
9/40
0/20
9
0
31
20
62.2
Yes
No
NR
RT-PCR
Ren
2011
China
EpCAM
20/33
0/60
20
0
13
60
NR
Yes
I-IV
No
AJCC
Immunological
Uen
2006
China
c-Met
32/52
2/36
32
2
20
34
60.0(34–84)
Yes
I-IV
Yes
AJCC
RT-PCR
MUC1
37/52
3/36
37
3
15
33
Wang
2009
China
MAGE-1
19/40
0/20
19
0
21
20
55.7(27–77)
Yes
I-IV
No
AJCC
RT-PCR
MAGE-3
10/40
0/20
10
0
30
20
Wu
2006
China
hTERT
52/64
14/80
52
14
12
66
60.5(36–84)
Yes
I-IV
Yes
AJCC
RT-PCR
CK19
50/64
12/80
50
12
14
68
CEA
53/64
19/80
53
19
11
61
MUC1
54/64
13/80
54
13
10
67
Wu
2006
China
hTERT
26/42
0/30
26
0
16
30
60.2(34–84)
Yes
I-IV
Yes
AJCC
RT-PCR
CK19
29/42
1/30
29
1
13
29
CK20
26/42
1/30
26
1
16
29
CEA
33/42
0/30
33
0
9
30
Yang
2002
China
CEA
24/40
1/34
24
1
16
33
51.2(38–76)
Yes
I-IV
No
AJCC
RT-PCR
Yeh
1998
China
CK19
7/34
0/33
7
0
27
33
57(31–81)†
Yes
I-IV
Yes
UICC
RT-PCR
Zhang
2007
China
CEA
4/45
0/13
4
0
41
13
60.5(42–78)
Yes
I-IV
No
UICC
RT-PCR
Zhou
2010
China
miR-106a
43/90
3/27
43
3
47
24
male: 62,3; female:59.2
Yes
NR
No
UICC
RT-PCR
MiR-17
47/90
2/27
47
2
43
25
†:. Median (interval) af patientens alder (år)
alt 1030 patienter og 668 kontrolpersoner blev inkluderet i denne meta-analyse. De inkluderede studier blev primært udført i Asien (Kina: 55%, Japan: 35%, Korea: 5%), og den resterende blev gennemført i Italien [22]. Der er 5 artikler i Kinesisk (25%), og den anden 15 var på engelsk. Alle men to undersøgelser [38, 47] omfattede patienter af I-IV etape, mens Noh et al.
[38] ikke omfattede patienter i fase II, og Zhou et al.
[47] rapporterede ikke tumor scenen.
Der var 15 af 20 (75%) undersøgelser har blodprøver perifere indsamlet før enhver form for behandling, mens 3 [20, 32, 47] af 20 (15%) indsamlet blodprøver efter behandlingerne i partielle patienter og 2 [40, 45] rapporterede ikke tidspunktet for prøvetagningen. For at undgå forurening med epitelceller, 8 studier (40%) opsamlet to på hinanden følgende blodprøver, og kun det andet rør blev anvendt til analyse med det første rør kasseret. Mean volumen af ​​blodprøverne var 6,23 (interval: 2-14) milliliter (ml) med 13 studier (65%) indsamling ≤7.5 ml blodprøver
Som for CTCs berigelse, 4 (20%) undersøgelser anvendt densitetsgradient. separation (3 for Ficoll-Hypaque centrifugering metode) 5 (25%) undersøgelser anvendt syren guanidium-phenol-chloroform eller (syre) guanidiumthiocyanat-phenol-chloroform-metoden, 6 (30%) undersøgelser vedtaget af RNeasy Mini Kits eller QIAamp RNA blod Mini Kit udvinding, 2 (10%) undersøgelser brugte immunomagnetisk isolation, og 2 (10%) undersøgelser brugte lymfocyt adskillelse medium. Der var 1 (5%) undersøgelse, rapporterede ikke cellen berigelse metode.
Polymerasekædereaktion (PCR) baserede metoder blev anvendt i 17 (85%) af 20 undersøgelser til påvisning CTCs, blandt hvilke revers transkription eller realtid polymerasekædereaktion (RT-PCR) var den mest almindelige metode (11 ud af 20), 3 anvendt kvantitativ RT-PCR (QRT-PCR), 2 anvendes multipleks RT-PCR, og 1 vedtaget Nested PCR. Desuden var der 2 (10%) undersøgelser vedtagne immunologiske fremgangsmåder, og 1 (5%), der anvendes den CellSearch system. De hyppigst anvendte markører for PCR-baserede metoder var carcinoembryonisk antigen (CEA, evalueret i 8 af 20 undersøgelser, 40%) og cytokeratin-19 (CK-19, evalueret i 8 af 20 undersøgelser, 40%) efterfulgt af cytokeratin-20 (CK-20, evalueret i 5 af 20 undersøgelser, 25%), andre markører var EpCAM (10%), hTERT (10%), MUC1 (10%), c-Met (5%), MAGE-1 (5 %), survivin (5%), VEGF (5%), MAGE-3 (5%), GFP (5%).
vurdering af studiet kvalitet
kvalitet vurdering blev vist med et søjlediagram ifølge QUADAS-2 værktøj i figur 2. 11 af 20 undersøgelser på dette meta-analyse opfyldte 18 eller flere af de 25 punkter i stard (Yderligere fil 1: tabel S1). Figur 2 Samlet kvalitetsvurdering af inkluderede studier (QUADAS-2 tool): andelen af ​​studier med lav, høj eller uklare risiko for bias (til venstre), andelen af ​​studier med lav, høj eller uklare bekymringer vedrørende anvendelighed (til højre).
Diagnostisk nøjagtighed CTCs afsløring
poolede SEN og SPE af CTC til diagnosticering af mavekræft var 0,42 (95% konfidensinterval (CI), 0,21-0,67) og 0,99 (95% CI, 0,96-1,00) henholdsvis (Figur 3, tabel 2), med betydelig heterogenitet (P
< 0,01, jeg 2 = 95,54% og P
< 0,01, jeg 2 = 83,67%). Derudover poolede offentligt udlån var 58,2 (95% CI, 9,8 til 345,9) og NLR var 0,58 (95% CI, 0,38 til 0,89) (Tabel 2). Den DOR var 100 (95% CI, 15-663). Figur 4 præsenterede sROC kurven for de inkluderede studier. Arealet under kurven (AUC) var 0,97 (95% CI 0,95-0,98). Figur 3 Forest plot viser undersøgelsen-specifik (højre akse) og gennemsnitlig sensitivitet og specificitet med tilsvarende heterogenitet statistik.
Tabel 2 samlede resultater af den meta-analyse af den diagnostiske nøjagtighed CTCs opdagelse i mavekræft
Analyse scenario
Følsomhed
Specificitet
Positiv LR

Negativ LR
DOR
Heterogenitet *
Alle undersøgelser
0,42 (0,21, 0,67)
0,99 (0,96, 1,00)
58,2 (9,8, 345,9)
0,58 (0,38, 0,89)
100 (15, 663)
98 (98, 99)
Alle undersøgelser uden outliers
0,37 (0,16, 0,65)
0,99 (0,96, 1,00)
65,4 (8,4, 511,4)
0,63 (0,42, 0,96)
104 (11, 956)
94 (89, 99)
undergruppe: CEA
0,31 (0,10, 0,64)
0,94 (0,87, 0,98)
5,4 (2,1, 14,0)
0,73 (0,49, 1,09)
7 (2, 26)
98 (96, 99)
undergruppe: CK-19
0,27 (0,06, 0,67)
0,95 (0,90, 0,98)
5,4 (1,7, 16,4)
0,77 (0,50, 1,19)
7 (2, 31)
97 (96, 99)
undergruppe: CK-20
0,25 (0,13, 0,43)
0,95 (0,89, 0,98)
4,9 (1,6, 14.9)
0,79 (0,64, 0,98)
6 (2, 23)
0 (0, 100)
undergruppe: fase 1
0,22 (0,06, 0,56)
0,95 ( 0,89, 0,98)
4,3 (1,1, 17,7)
0,82 (0,59, 1,15)
5 (1, 29)
91 (83, 100)
undergruppe: fase 2
0,40 (0,14, 0,73)
0,96 (0,90, 0,98)
9,7 (4,5, 20,9)
0,62 (0,37, 1,07)
15 (5, 48)
93 (86, 99 )
undergruppe: fase 3
0,46 (0,16, 0,80)
0,95 (0,90, 0,98)
9,4 (3,4, 25,9)
0,56 (0,28, 1,15)
17 (3 , 83)
94 (89, 99)
undergruppe: fase 4
0,63 (0,43, 0,79)
0,97 (0,95, 0,98)
20,6 (11,2, 38,0)
0,38 (0,23, 0,64)
54 (21, 138)
71 (35.100)
undergruppe: fase 1-3
0,30 (0,09, 0,64)
0,96 (0,91, 0,98)
6,9 (2.2,21.3)
0,73 (0,48, 1,12)
9 (2, 42)
97 (95, 99)
undergruppe: PCR-baseret assay
0,39 (0,20, 0.60)
0,94 (0,90, 0,96)
6,1 (3,6, 10,4)
0,94 (0,90, 0,96)
9 (4, 21)
96 (95, 97)
undergruppe: immunologisk assay
0,82 (0,43, 1,00)
1,00 (0,98, 1,00)
74,5 (15.0,368.9)
0,335 (0,12 til 0,97)
340,9 (23.26,4996.7)
93 (88, 97)
Tal i parentes er 95% kreditinstitutter. DOR
diagnostiske odds ratio, LR
sandsynlighed ratio.
* Uoverensstemmelse indekser er procenter.
Figur 4 Oversigt ROC kurve med tillid og forudsigelse regioner rundt betyde drift sensitivitet og specificitet punkt (Korrespondancen mellem tal og undersøgelserne kan findes i supplerende fil 1: tabel S2).
Andelen af ​​heterogenitet skyldes sandsynligvis tærskeleffekt var 19%, hvilket betød en lille indflydelse af et diagnostisk tærskeleffekt. At udforske andre potentielle heterogene, meta-regression og undergruppe metaanalyse blev udført (figur 5). Samlet set test forestillinger varieres ved patientpopulation, studiedesign og studie kvalitet. Den poolede SPE var lavere med nogle kovariater, såsom undersøgelse størrelse større end 30 (P
< 0,001), fyldestgørende beskrivelse af forsøgspersoner (P
< 0,001), tilfredsstillende rapportering af resultater (P
< 0,001) og bredt spektrum af sygdom (P
< 0,01). Figur 5 Forest plot af multipel univariable meta-regression og undergruppeanalyse af SEN og SPE.
Som vist i Fagan plot (figur 6), med en pre-test sandsynlighed for mavekræft på 61% i denne meta-analyse, den posttest sandsynlighed for gastrisk cancer, givet et negativt CTCs detektering resultat, var 48%, mens 99% med et positivt resultat. Figur 6 Fagan plot analyse for at vurdere den kliniske anvendelighed af CTCs detektion.
Ifølge Deek s tragt plot asymmetri test, P Drømmeholdet værdi var 0,49 for hældningen koefficient, som viste, at der ikke var en betydelig publikationsbias (figur 7). Sandsynligheden Forholdet punktdiagram (figur 8), der viser oversigt punkt sandsynligheden nøgletal opnået som funktioner af gennemsnitlig SEN og specificitet i højre øvre kvadrant foreslog, at afsløring CTCs var nyttigt for bekræftelse af tilstedeværelsen af ​​gastrisk kræft (når positiv), men ikke for sin udstødelse (når negativ) [23]. Den prædiktive værdier og sandsynligheden modificerende plot blev vist i supplerende fil 1: Figur S2. Figur 7 Tragt plot med indlagte regressionslinje.
Figur 8 Sandsynlighed forholdet punktdiagram.
poolede SEN, SPE, PLR, NLR, DOR og AUC nævnt ovenfor blev opsummeret i tabel 2.
Diagnostisk nøjagtighed CTCs detektion i forskellige markører (undergruppe analyse)
8 studier rapporteret data om CK- 19 [19, 21, 22, 33, 36, 37, 43, 45], 5 om CK-20 [19, 33, 36, 37, 39], og 8 om CEA [19, 22, 33, 34, 38 , 43, 44, 46]. Der var ingen signifikante forskelle mellem de tre biomarkører (figur 9, Ekstra fil 1: Figur S3). Figur 9 Opsummering ROC plot af SEN og SPE af CK 19, Ck 20, og CEA baserede CTCs opdagelser. (Stiplede ellipser omkring pletterne repræsenterer 95% CI omkring de summariske skøn. De diamanter, rektangler og cirkler repræsenterer individuelle studier og størrelsen af ​​diamanter /rektangler /cirkler er proportional med antallet af patienter inkluderet i undersøgelsen).
diagnostisk nøjagtighed CTCs detektion i forskellige faser (undergruppe analyse)
10 undersøgelser [19-21, 34, 35, 37, 38, 41, 43, 44] rapporterede data om patienter med stadium i-III mavekræft, og scene IV. Figur 10 og Ekstra fil 1: Figur S4 viste, at SEN af CTCs opdagelse i fase IV patienter var højere end i fase I-III, mere specifikt SEN var højere i mere fremskredent stadie end tidligere tidspunkt (Yderligere fil 1: Figur S5 og S6), mens SPE var næsten på samme niveau. Figur 10 Oversigt ROC plot af SEN og SPE af CTCs detektion i jeg fase-III, og IV gastrisk kræftpatienter. (Stiplede ellipser omkring pletterne repræsenterer 95% CI omkring de summariske skøn. Diamanterne og rektangler og cirkler repræsenterer individuelle studier og størrelsen af ​​diamanter /rektangler er proportional med antallet af patienter inkluderet i undersøgelsen).
Diagnostisk nøjagtighed af CTCs detektion i forskellige påvisningsmetoder (undergruppe analyse)
der er to primære fremgangsmåder til CTCs detektion som er PCR-baserede assays både udnytte væv og /eller tumorspecifikke antigener og immunologiske assays under anvendelse af monoklonale antistoffer [48]. I denne meta-analyse, kan de inkluderede studier også opdeles i to store grupper. Den ene er det PCR-baserede assay-gruppe [19, 21, 22, 32-34, 36-39, 41-47], mens den anden er immunologisk assay [20, 35, 40]. Den samlede følsomhed to gruppe var 0,35 (95% CI, 0,11 til 0,59), og 0,82 (95% CI, 0,43-1,00) hhv. Og heterogenitet var P < 0.01, jeg 2 = 95,9% og P < 0.01, jeg 2 = 80,0%.
Følsomhedsanalyse
Figur 11d viste to outlier studier [32, 43]. Efter udelukkelsen af ​​disse to undersøgelser, I 2 for heterogenitet faldt fra 99% til 94%, den SEN faldt fra 0,42 til 0,37, PLR steget fra 58,2 til 65,4, NLR steget fra 0,58 til 0,63, og DOR steget fra 100 til 104, men samtidig SPE havde minimal ændring (tabel 2). Figur 11 grafisk afbildning af residual-baserede goodness-of-fit (A), bivariate normalitet (B), indflydelse og outlier bestemmelse analyser (C og D).
Diskussion
nylig, påvisning af cirkulerende cancerceller i perifert blod har fået stigende interesse i diagnosen af ​​forskellige kræftformer. Men den diagnostiske nøjagtighed varierede i forskellige undersøgelser. Der var flere metaanalyser om CTCs opdagelse i kræft. I Tsao s meta-analyse [49], tyrosinase messenger RNA var positiv i 18% af patienter med stadium I kutan melanom sygdom, 28% med stadie II-sygdom, 30% med stadium III sygdom, og 45% med stadie IV sygdom. Særlige var 1,00 i alle, men en undersøgelse. En metaanalyse foretaget af Zhang et al.
[50] viste SEN og SPE af CTCs opdagelse i patienter med lungekræft var 0,80 og 0,77, henholdsvis. Msaouel og Koutsilieris et al.
[11] rapporterede, at den samlede SEN og SPE af CTCs opdagelse hos patienter med blære og urotelial kræft var 0,351 og 0,894 henholdsvis. Denne aktuelle undersøgelse er den første meta-analyse fokuserer på den diagnostiske værdi af CTCs detektion i perifert blod fra mavecancerpatienter.
I denne meta-analyse, havde CTCs detektion i perifert blod af patienter med gastrisk cancer begrænset diagnostisk værdi, fordi det mislykkedes at identificere mere end halvdelen af ​​patienterne (SEN er kun 0,42). Sammenlignet med den meta-analyser nævnt ovenfor [11, 50], den SEN i mavekræft var højere end i blære og urotelial Caner, mens lavere end lungekræft. Imidlertid SPE var høj (0,99). Disse viste, at CTCs afsløring måske ikke betegnes som screeningstest, men nyttig i bekræftelsen af ​​mavekræft. SPE i mavekræft var næsten det samme som i lungekræft, mens højere end i blæren og urotelial kræft. Således kan det konkluderes, at genfremsat værdi CTCs detektion i gastrisk cancer var lavere end den, lungecancer, men højere end i blæren og urotelial cancer. Den samlede offentligt udlån var 58,2, hvilket indikerede, at CTCs afsløring kan bekræfte denne sygdom, fordi nogle patienter ville blive falsk diagnosticeret som mavekræft med positiv CTCs afsløring, mens måske patienterne stadig har mavekræft, selvom resultaterne er negative, fordi NLR kun var 0,58, hvilket betød CTCs afsløring kunne ikke udelukke sygdommen ved de negative resultater. Det skal bemærkes, at den høje DOR (100) såvel som den høje AUC (0,97), hvilket afspejler en generel høj diagnostisk nøjagtighed ved CTCs detektion. Ifølge sandsynligheden forholdet punktdiagram, viste plottet at CTCs afsløring kunne være nyttig til bekræftelse af tilstedeværelsen af ​​gastrisk kræft (når positiv), men ikke for sin udelukkelse (når negativ).
Der er forskellige former for PCR markører, der anvendes i afsløring af CTCs, og de kan opdeles i to kategorier. One udtrykkes ved næsten alle tumorcellerne stammer danner epitelceller, såsom epiteliale markører (cytokeratiner (CK), epitelial celleadhæsionsmolekyle (EpCAM), human epithelial antigen (HEA)). Den anden er tumor cellespecifikke markører, som udtrykkes af en bestemt type cancer, såsom CEA, a-føtoprotein, Her2-neu, CA-IX og prostataspecifikt antigen (PSA) [17, 51]. Imidlertid blev kun 3 markører undersøgt i mere end tre undersøgelser i denne metaanalyse, så undergruppe analyser blev udført rettet mod disse 3 markører. Resultaterne viste, at disse tre markører havde lignende SEN og SPE, og viste mindre signifikant fordel end puljet SEN og SPE. På den anden side, fandt vi, at den diagnostiske SEN af CTCs detektion var højere i mere avanceret tumor stadium. CTCs blev frigivet fra den primære tumor eller metastase, så det var rimeligt at registrere dem i stadie IV patienter lettere. Det blev rapporteret, at CTCs detektion i malignt melanom havde korreleret med klinisk udvikling og havde været en uafhængig prognostisk faktor for recidiv [52, 53]. Identificering små mængder af tumorceller ved CTCs detektion kunne bevise tilstedeværelsen af ​​mikrometastase i perifert blod, men næppe af andre teknologier såsom patologi og radiologi. Således for patienter, som havde positive CTCs afsløring resultater, postoperativ adjuverende kemoterapi eller strålebehandling var stærkt anbefales. Denne forening viste, at CTCs afsløring kan være nyttige i terapi af gastrisk kræft, især for dem, der var mere tilbøjelige til at have fremskreden kræft.
En vigtig overvejelse i denne metaanalyse var sine begrænsninger. Først og fremmest, som i andre diagnostiske test nøjagtighed anmeldelser, de grundlæggende karakteristika af inkluderede studier var ikke sammenhængende. Tidspunktet for prøvetagningen var ikke konsekvent. Hvis prøverne blev indsamlet efter operationer, kan de cirkulerende kræftceller frigives i det perifere blod på grund af operationer, hvilket vil øge SEN, hvorimod hvis prøverne blev indsamlet efter kemoterapi, de CTCs i det perifere blod kunne blive dræbt. Endvidere havde 12 studier ikke indsamle to på hinanden følgende blodprøver for at undgå forurening med epitelceller. Og CTCs afsløring diagnostisk nøjagtighed kan være højere i studier, hvor større blod mængder blev indsamlet. En konference abstrakt [35] var også medtaget, hvor grundlæggende egenskab var uklare, og de snesevis af QUADAS og stard kunne ikke opnås uden fuld tekst. Hvad mere er, i henhold til den meta-regression, prøvens størrelse mindre end 30 indført signifikant heterogenitet (P
< 0,001). Figur S2. Figur S3. Figur S4. Figur S5. Figur S6. Tabel S1. Alle forfatterne læst og godkendt den endelige manuskript.

• En retrospektiv kohorteundersøgelse af patienter med mave og leverkræft: virkningen af ​​komorbiditet og etnicitet på kræftbehandling og resultater
• Hyppigheden af ​​CDH1 germline mutationer i gastrisk karcinom kommer fra høj- og lavrisiko-områder: metanalysis og systematisk gennemgang af literature